E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Different pediatric cancers such as malignant glioma and also relapsed or refractory neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, and Ewing sarcoma, for which treatment with the cytotoxic temozolomide is recommended as per treatment guidelines. |
Diverse vormen van kanker bij kinderen, zoals maligne glioom, recidiverend of refractair neuroblastoom, rabdomyosarcoom, medulloblastoom en Ewing-sarcoom, waarvoor behandeling met het cytoxische geneesmiddel temozolomide wordt aanbevolen in hun therapeutische behandelingstrategie |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Different pediatric cancers for which treatment with the anticancer temozolomide is recommended as per treatment guidelines |
Diverse vormen van pediatrische kanker, waarvoor behandeling met het cytotoxische geneesmiddel temozolomide wordt aanbevolen. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10029104 |
E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018337 |
E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029260 |
E.1.2 | Term | Neuroblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039022 |
E.1.2 | Term | Rhabdomyosarcoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10027107 |
E.1.2 | Term | Medulloblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate PK parameters of the oral suspension of temozolomide (Kimozo) in the paediatric population aged 1 year and over. |
Evaluatie van de PK-parameters van de orale suspensie van temozolomide (Kimozo) bij de pediatrische populatie van 1 jaar en ouder. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the safety of Kimozo, the oral suspension of temozolomide, • Evaluate the acceptability of Kimozo, the oral suspension of temozolomide. • Describe the activity of Kimozo, the oral suspension of temozolomide, over the course of a 6-month-treatment period (complete or partial response, disease progression, stable disease) according to the standard follow up exams and tests recommended for each indication
|
• Evaluatie van de veiligheid van Kimozo, de suspensie van temozolomide voor oraal gebruik; • Evaluatie van de aanvaardbaarheid van Kimozo, de suspensie van temozolomide voor oraal gebruik; • Beschrijving van de activiteit van Kimozo, de suspensie van temozolomide voor oraal gebruik (complete of partiële respons, ziekteprogressie), gedurende een behandelperiode van 6 maanden op basis van de standaard follow-uponderzoeken en -testen die voor elke indicatie worden aanbevolen.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
•Paediatric patients already receiving commercially available temozolomide-based treatment or naïve paediatric patients requiring temozolomide-based treatment as per investigator’s decision (all indications with 5-day treatment per 21- or 28-day cycle). Indications include those described in the Temodal SmPC (i.e. malignant glioma such as glioblastoma and anaplastic astrocytoma). For patients having no therapeutic alternatives, the IMP may be used in off-label indications in accordance with current treatment protocols recommended by European and International Medical Associations (e.g. SIOPEN, EPSSG, COG, European ITCC, SIOP,…). Such indications include but are not limited to primarily neuroblastoma, medulloblastoma and also rhabdomyosarcoma, or Ewing sarcoma • Male and female patients aged 1 to less than 18 years • Patients who have signed the informed consent or for which one, both parents or legal guardian (depending on local legislation) have signed the informed consent. • Patients having records of coverage by a health insurance • Life expectancy ≥ 3 months • Adequate haematological function: o haemoglobin ≥ 80 g/L (transfusion support authorized) o neutrophil count ≥ 1.0 x 109 cells/L o platelet count ≥ 100 x 109 cells/L (without transfusion support) o in case of bone marrow involvement: neutrophils ≥ 0.5 x 109 cells/L and platelets ≥75 x 109 cells/L • Adequate renal function: o Creatine clearance ≥ 60 mL/min.1.73m² according to the Schwartz formula [1] or its modified form [2] • Adequate hepatic function: o bilirubin ≤1.5 x ULN o AST and ALT ≤ 2.5 x ULN (AST, ALT 5xULN in case of liver metastases) • Lansky Score ≥ 70%
|
• Pediatrische patiënten die reeds een commercieel beschikbare behandeling met temozolomide ondergaan of naïeve pediatrische patiënten die een behandeling met temozolomide nodig hebben volgens de beslissing van de onderzoeker (alle indicaties met een 5 dagen durende behandeling per cyclus van 21 of 28 dagen). De indicaties omvatten de indicaties die beschreven staan in de Temodal SmPC (d.w.z. maligne glioom zoals glioblastoom en anaplastisch astrocytoom). Voor patiënten zonder therapeutische alternatieven mag het IMP worden gebruikt in off-label indicaties overeenkomstig de huidige behandelprotocollen die worden aanbevolen door Europese en internationale medische verenigingen (zoals SIOPEN, EPSSG, COG, Europese ITCC, SIOP, ...). Dergelijke indicaties omvatten, maar zijn niet beperkt tot, primair neuroblastoom, medulloblastoom en ook rhabdomyosarcoom of Ewing-sarcoom. • Mannelijke en vrouwelijke patiënten met een leeftijd van 1 jaar en ouder en jonger dan 18 jaar • Patiënten die de geïnformeerde toestemming hebben ondertekend of voor wie beide ouders of de wettelijk voogd (afhankelijk van de lokale wetgeving), de geïnformeerde toestemming hebben ondertekend. • Patiënten die over een ziektekostenverzekering beschikken • Levensverwachting ≥ 3 maanden • Adequate hematologische functie: o Hemoglobine ≥ 80 g/L (transfusie-ondersteuning toegestaan) o Aantal neutrofielen ≥ 1.0 x 109 cellen/L o Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109 cellen/L (zonder transfusie-ondersteuning) o Ingeval van betrokkenheid van beenmerg: neutrofielen ≥ 0,5 x 109 cellen/L en bloedplaatjes ≥ 75 x 109 cellen/L • Adequate nierfunctie: o Creatinineklaring ≥ 60 mL/min. 1,73m² volgens de Schwartz-formule of in zijn gewijzigde vorm • Adequate leverfunctie: o Bilirubine ≤1,5 x ULN o AST en ALT ≤ 2,5 x ULN (AST, ALT 5xULN ingeval van levermetastasen) • Lansky-score ≥ 70%
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
•Patient treated with sodium valproate within two weeks prior to receiving Kimozo or patients who are co-administrated on day one of Kimozo administration with sodium valproate as it decreases the clearance of temozolomide. • Patients with (naso)gastric tube administration of Kimozo . • Patients already enrolled in studies investigating temozolomide or other investigational new drugs. • A post-menarche female with a positive blood/urine pregnancy test at inclusion. • Known contraindication or hypersensitivity to temozolomide or any chemically close substance. • Persons who are living in a facility by order of a court or an administrative order. • Patients infected by a SARS-CoV-2 variant.
|
• Patiënten die binnen twee weken voorafgaand aan de toediening van Kimozo met natriumvalproaat worden behandeld of patiënten die op de eerste dag van Kimozo-toediening worden toegediend met natriumvalproaat omdat dit de klaring van temozolomide vertraagt. • Patiënten bij wie Kimozo via een (neus)maagsonde zou moeten worden toegediend gedurende de eerste behandelcyclus. • Patiënten die reeds deelnemen aan onderzoeken naar temozolomide of andere nieuwe geneesmiddelen voor onderzoek. • Een postmenarche vrouwelijke patiënt met een positieve zwangerschapstest via bloed of urine op moment van inclusie • Bekende contra-indicatie of overgevoeligheid voor temozolomide of een andere chemisch gerelateerde substantie. • Personen die wonen in een instelling op bevel van een rechtbank of een administratieve beschikking. • Patiënten geïnfecteerd met een SARS-CoV-2-variant
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint: Investigated PK parameters will be TMZ apparent clearance (CL/F), distribution volume (V/F) and absorption rate constant (Ka). These PK parameters will be used to derive key estimates of exposure such as TMZ area under the curve between 2 intakes (AUC0-t) and, if feasible, maximum concentration (Cmax) for each included subject and elimination half-life (t1/2), and the total AUC0-∞. Population PK parameters will be estimated by a population analysis performed with NONMEM (7.4). Individual Bayesian estimates of the PK parameters will be used to calculate individual AUC24, Cmax, and t1/2.
|
Primaire uitkomstmaten: De PK-parameters die worden onderzocht, zijn de schijnbare klaring (CL/F), het schijnbare verdelingsvolume (V/F) en de schijnbare absorptiesnelheidsconstante (Ka) van TMZ. Deze PK-parameters worden gebruikt om er belangrijke schattingen van de blootstelling uit af te leiden, zoals het oppervlak onder de TMZ-plasmaconcentratie-tijdcurve tussen 2 toedieningen (AUC0-t), zo mogelijk de maximale TMZ-plasmaconcentratie (Cmax) voor elke in het onderzoek opgenomen patiënt en de TMZ-eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) en de totale AUC0-∞. Populatiefarmacokinetische parameters worden geschat op grond van een populatiefarmacokinetische analyse die wordt uitgevoerd met het NONMEM-programma (7.4). Met betrekking tot de PK-parameters wordt er gebruik gemaakt van individuele Bayesiaanse schattingen om de individuele AUC24, Cmax en t1/2 te berekenen.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A total of 6 blood samples of 1 ml* will be drawn per patient in a single daytime hospitalisation. Blood samples will be collected in prechilled K2-EDTA tubes prior to Kimozo administration and at 0.10-0.20 (6-12 min), 0.33-0.66 (20-40 min), 0.75-1.5 (45-90 min), 2.0-3.0 and 6.0-8.0 hours post-dose. The administered dose and exact time for each sample will be recorded. Should a patient be naïve to any prior treatment with TMZ, the pre-treatment sample is not necessary. *a minimum of 750 µL for blood sampling is required to collect 100 µL of plasma in duplicate |
Op dag 1, worden er in totaal 6 bloedmonsters van 1 ml* afgenomen per patiënt. Deze monsters worden voor toediening, en 0,10-0,20 uur (6-12 min), 0,33-0,66 uur (20-40 min), 0,75-1,5 uur (45-90 min), 2,0-3,0 uur en 6,0-8,0 uur na toediening van de dosis in vooraf gekoelde, K2-EDTA buisjes afgenomen. De toegediende dosis en het exacte afnametijdstip van elk monster worden vastgelegd. Mocht een patiënt nooit met TMZ behandeld wordt, dan is het voorbehandelingsmonster niet nodig. *voor 2 x 100 µl plasma moet er een monster van minimaal 750 µl bloed worden afgenomen |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Please enter information in English and add any other language that is applicableSecondary endpoints: • Acceptability The acceptability of Kimozo will be scored with a standardized assessment tool: CAST - ClinSearch Acceptability Score Test. This tool measures 9 observational drivers of medicine acceptability. • Safety All Safety events will be collected throughout the study, including buccal tolerance • Activity The clinical activity of Kimozo during the optional treatment extension phase will be described according to the standard follow-up exams and tests (i.e. complete or partial response, disease progression, stable disease) |
Secundair eindpunt Aanvaardbaarheid De aanvaardbaarheid van Kimozo wordt met een gestandaardiseerd beoordelingsinstrument gemeten: CAST - ClinSearch Acceptability Score Test®. Met dit instrument worden 9 observeerbare bepalende factoren van de aanvaardbaarheid van een geneesmiddel gemeten.
Veiligheid Alle bijwerkingen, inclusief orale tolerantie, worden tijdens het onderzoek verzameld
Activiteit De klinische activiteit van de suspensie van Kimozo tijdens de optionele behandelingsverlengingsfase zal worden beschreven op basis van de standaardfollow-uponderzoeken en -testen (d.w.z. complete of partiële respons, ziekteprogressie, stabiele ziekte) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Acceptability A paper diary will be filled-in to assess palatability/acceptability of Kimozo on the day of the first administration (day one first cycle) and on the day 5 of the first cycle • Safety Safety events will be recorded from the signature of the conscent form until the end of the study. When at hom, safety events will be recorded in the the patient diary and medically controlled on a monthly basis by the principal investigator. • Activity The clinical activity will be assessed on monthly basis at the end of each cycles.
|
- Aanvaardbaarheid Een papieren dagboek zal worden ingevuld om de aanvaardbaarheid van Kimozo te beoordelen op de dag van de eerste toediening (dag één van de eerste cyclus) en op dag 5 van de eerste cyclus - Veiligheid Veiligheidsvoorvallen zullen worden geregistreerd vanaf de ondertekening van het conscentieformulier tot het einde van de studie. Bij thuisgebruik zullen Veiligheidsvoorvallen worden geregistreerd in het patiëntendagboek. Het zal maandelijks medisch worden gecontroleerd door de hoofdonderzoeker. - Activiteit De klinische activiteit zal maandelijks worden beoordeeld aan het einde van elke cyclus.
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
population pharmacokinetic study |
|
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |