| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To assess the safety and tolerability of investigational treatment combinations based on the proportion of participants with adverse events (AEs)
2. To evaluate the objective response rate (ORR) as assessed by blinded independent central review (BICR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) |
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni di trattamento sperimentale in base alla percentuale di partecipanti con eventi avversi (EA)
2. Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (RECIST 1.1) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the duration of response (DOR) as assessed by BICR per RECIST 1.1
2. To evaluate brain metastasis response rate (BMRR) as assessed by BICR per Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM)
3. To evaluate the brain metastasis duration of response (BM-DOR) as assessed by BICR per RANO-BM
4. To evaluate progression-free survival (PFS) as assessed by BICR per RECIST 1.1 |
1. Valutare la durata della risposta (DOR) mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1
2. Valutare il tasso di risposta delle metastasi cerebrali (BMRR) mediante BICR in base ai criteri RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases)
3. Valutare la durata della risposta delle metastasi cerebrali (BM-DOR) mediante BICR in base ai criteri RANO-BM
4. Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. AJCC Stage IV (any T, any N, M1D) melanoma
2. Has at least 1 and no more than 5 measurable brain metastasis disease lesions as defined by RECIST 1.1, confirmed by BICR:
-The measurable lesion(s) must be >=10 mm and <=30 mm in greatest diameter
- Prior SRT in <=3 MBM, if there has been complete recovery and there are no neurologic sequelae. Growth or change in any lesion previously irradiated will not be considered measurable for study eligibility but is allowable
- History of excision of <=2 melanoma brain metastases if there has been complete recovery and there are no neurologic sequelae. Regrowth in cavity of any previously excised lesion will not be considered measurable for study eligibility but is allowable
- The CIV will confirm this eligibility criterion prior to treatment randomization/allocation
3. Has provided a tumor biopsy of an extracranial and/or intracranial lesion to confirm histologic or cytologic diagnosis and for biomarker analysis
a) It is strongly preferred that if extracranial disease is present, a tumor sample should be freshly obtained. In cases where newly obtained tissue is not possible to provide or if only intracranial disease is present; an archival sample may be acceptable after discussion with the Sponsor. For participants who have been treated with PD-1/L1 therapy, archival samples that have been obtained after treatment on a PD-1/L1 agent are preferred but not required
b) If a fresh tissue sample is submitted, it is preferred that the tumor biopsy is not obtained from a lone extracranial or intracranial target lesion. If the biopsy specimen was obtained from a lone target lesion, a repeat screening MRI (intracranial lesion) or CT (extracranial lesion) must be obtained postbiopsy and measurable disease confirmed by BICR
4. Neurologically asymptomatic from brain metastases and must not have required or received systemic corticosteroid therapy in the 10 days prior to beginning study intervention
5. Able to undergo MRI with Gadolinium contrast agent
6. Has not received more than 3 lines of therapy for their metastatic melanoma, inclusive of an adjuvant therapy regimen
7. Allowable prior systemic therapy: Previous treatment for unresectable or metastatic disease may include approved adjuvant regimens, IFN-a, anti-PD-1/PD-L1, anti- CTLA-4, and approved molecularly targeted agents. Steroids for physiological replacement are allowed
- Participants who have received anti-PD-1/PD-L1 therapy must have received at least 2 prior doses of an anti-PD-1/L1 mAb
8. Is male or female, from 18 to 120 years of age inclusive, at the time of providing documented informed consent
9. Has an ECOG performance status 0 to 1
10. Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
Male participants are eligible to participate if they agree to the following during treatment with the investigational agents
- Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
- Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause)
Refer to protocol for the rest of inclusion criteria |
1. Melanoma di stadio IV (qualsiasi T, qualsiasi N, M1D) secondo AJCC
2. Ha almeno 1 ma non più di 5 lesioni misurabili da metastasi cerebrali secondo la definizione dei criteri RECIST 1.1 e confermate mediante BICR:
- La/e lesione/i misurabile/i deve/devono avere un diametro massimo >=10 mm e <=30 mm
- Pregressa SRT in <=3 MBM, se c’è stato un recupero completo senza sequele neurologiche. La crescita o il cambiamento di qualsiasi lesione precedentemente irradiata non saranno considerati misurabili ai fini dell’eleggibilità allo studio, ma sono consentiti
- Pregressa escissione di <=2 metastasi cerebrali da melanoma, se c’è stato un recupero completo senza sequele neurologiche. La ricrescita nella cavità di qualsiasi lesione precedentemente escissa non sarà considerata misurabile ai fini dell’eleggibilità allo studio, ma è consentita
- Il CIV confermerà questo criterio di eleggibilità prima della randomizzazione/assegnazione al trattamento
3. Ha fornito una biopsia tumorale di una lesione extracranica e/o intracranica per confermare la diagnosi istologica o citologica e per l’analisi dei biomarcatori
a) È decisamente preferibile, in presenza di malattia extracranica, che il campione sia di nuova acquisizione. Nel caso in cui non sia possibile fornire un tessuto di nuova acquisizione o in presenza esclusivamente di malattia intracranica, potrà essere accettabile un campione in archivio, previa discussione con lo Sponsor. Per i partecipanti che hanno ricevuto una terapia anti-PD-1/L1, sono preferibili ma non strettamente necessari i campioni in archivio prelevati dopo il trattamento con un agente anti-PD-1/L1
b) In caso di tessuto nuovo, è preferibile che la biopsia tumorale non sia ottenuta da una singola lesione target extracranica o intracranica. Se il campione bioptico è stato ottenuto da una singola lesione target, è necessario effettuare una nuova RM (lesione intracranica) o TC (lesione extracranica) di screening postbiopsia e la malattia misurabile deve essere confermata mediante BICR
4. Deve essere asintomatico dal punto di vista neurologico per quanto riguarda le metastasi cerebrali e non deve avere avuto bisogno o ricevuto una terapia sistemica con corticosteroidi nei 10 giorni precedenti l’inizio del trattamento sperimentale.
5. Deve potersi sottoporre a RM con gadolinio come mezzo di contrasto.
6. Non ha ricevuto più di 3 linee terapeutiche per il melanoma metastatico, compreso un regime adiuvante
7. Pregressa terapia sistemica consentita: il precedente trattamento per malattia non resecabile o metastatica può includere i regimi adiuvanti approvati, IFN-a, anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 e gli agenti a bersaglio molecolare approvati. Gli steroidi per la terapia di sostituzione fisiologica sono consentiti
- I partecipanti che hanno ricevuto una terapia anti-PD-1/PD-L1 devono avere ricevuto in precedenza almeno 2 dosi di un anticorpo monoclonale anti-PD-1/L1
8. È un soggetto di sesso maschile o femminile e ha un’età compresa tra 18 e 120 anni inclusi al momento della consegna del consenso informato documentato
9. Ha un performance status ECOG pari a 0 o 1
10. L’uso dei contraccettivi da parte dei pazienti di sesso maschile deve essere coerente con i regolamenti locali riguardanti i metodi contraccettivi per chi partecipa a studi clinici
I pazienti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue durante il trattamento con agenti sperimentali
- Non avere rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di astenersi da tali rapporti
O
- Acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo, a meno che non sia confermata l’azoospermia (in seguito a vasectomia o secondaria a cause mediche)
Per i restanti criteri di inclusione fare riferimento al Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 10 days before the first dose of study intervention (based upon 5 times the expected half-life of dexamethasone). Participants with asthma that require intermittent use of bronchodilators, inhaled steroids, or local steroid injections would not be excluded from the study
2. Current or history of known leptomeningeal involvement. Participants with suspected LMD by clinical symptoms only (without imaging findings) should undergo CSF analysis to substantiate the diagnosis of LMD unless CSF analysis is contraindicated
3. Previous stereotactic or highly conformal radiotherapy within 2 weeks before the start of dosing for this study
4. Has clinically significant hemoptysis or tumor bleeding within 2 weeks prior to the first dose of study drug
5. Untreated or unresolved intracranial hemorrhage from CNS metastasis of more than punctate size on MRI assessment obtained within 28 days prior to study enrollment
6. Has any active infection requiring systemic therapy
7. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within the past 2 years. Exceptions to the secondary malignancy exclusion include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, new nonulcerated primary melanoma <1 mm in depth with no nodal involvement, Grade 1 follicular lymphoma or carcinoma in situ (eg, breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy
8. Has ocular melanoma
9. Has known hypersensitivity to active substances or any of their excipients including previous clinically significant hypersensitivity reaction to treatment with another mAb
10. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
11. Has known history of human immunodeficiency virus (HIV; HIV 1/2 antibodies). No testing of HIV is required unless mandated by local health authority
12. Has known history of hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
13. Has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis
14. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization/allocation
15. Has resolution of toxic effect(s) of the most recent prior therapy to Grade 1 or less (except alopecia). If the participant received major surgery or radiation therapy of >30 Gy, they must have recovered from the toxicity (resolved to <=Grade 1) and/or complications from the intervention prior to starting study intervention
16. History of whole brain irradiation
17. Prior treatment with anti-PD-L2, anti-CD137, any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways (except for study interventions noted in inclusion criteria)
18. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of first dose of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis
19. Has had major surgery (<3 weeks prior to first dose of study intervention)
20. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria |
1. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento cronico con steroidi sistemici (in dosi superiori a 10 mg/die di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 10 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale (in base a 5 volte l’emivita prevista del desametasone). I partecipanti con asma che richiedono l’uso intermittente di broncodilatatori, steroidi inalatori o iniezioni locali di steroidi non saranno esclusi dallo studio
2. Anamnesi o attuale presenza di interessamento leptomeningeo noto. I partecipanti con sospetto di LMD solo per i sintomi clinici (senza reperti di imaging) devono sottoporsi ad analisi del liquido cerebrospinale per confermare la diagnosi di LMD, a meno che tale analisi non sia controindicata
3. Pregressa radioterapia stereotassica o conformazionale nelle 2 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento previsto nello studio
4. Ha avuto emottisi o emorragia tumorale clinicamente significative nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
5. Emorragia intracranica non trattata o non risolta da metastasi a carico del SNC di dimensioni superiori a quelle puntiformi alla valutazione della RM eseguita nei 28 giorni precedenti l’arruolamento nello studio
6. Infezione attiva con necessità di terapia sistemica
7. Ulteriore tumore maligno noto in progressione o che richiede un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Eccezioni all’esclusione per neoplasia maligna secondaria sono rappresentate da: carcinoma basocellulare della cute, carcinoma squamocellulare della cute, nuovo melanoma primitivo non ulcerato <1 mm di profondità senza interessamento linfonodale, linfoma follicolare o carcinoma in situ di grado 1 (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa
8. Melanoma oculare
9. Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti, inclusa precedente reazione di ipersensibilità clinicamente significativa al trattamento con un altro mAb
10. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto il trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o pituitaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
11. Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV; anticorpi anti-HIV 1/2). Non è necessario alcun test per il virus dell’immunodeficienza umana, salvo nei casi in cui sia richiesto dalle autorità sanitarie locali
12. Anamnesi nota di epatite B (HBsAg reattivo) o epatite C nota in atto (determinazione [qualitativa] dell’RNA del virus dell’epatite C [HCV RNA])
13. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto il trattamento con steroidi o polmonite in corso
14. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica tra cui gli agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione/assegnazione
15. Qualsiasi effetto tossico della più recente terapia precedente è passato al grado 1 o inferiore (a eccezione dell’alopecia). Se il partecipante si è sottoposto a un intervento chirurgico importante o a radioterapia con >30 Gy, deve essersi ripreso dalle tossicità (regredite a grado <=1) e/o dalle complicanze correlate all’intervento prima di iniziare il trattamento sperimentale
16. Anamnesi di irradiazione dell’intero cervello
17. Trattamento pregresso con anti-PD-L2, anti-CD137, qualsiasi altro anticorpo o farmaco che ha come obiettivo specifico i checkpoint o la co-stimolazione dei linfociti T (ad eccezione degli interventi indicati nei criteri di inclusione)
Per i restanti criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percentage of participants who experience an adverse event (AE)
2. Percentage of participants who discontinue study treatment due to an AE
3. Objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) |
1. Percentuale di partecipanti che sperimentano un evento avverso (AE)
2. Percentuale di partecipanti che interrompono il trattamento di studio a causa di un EA
3. Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri di valutazione della risposta
nei tumori solidi 1.1 (RECIST 1.1) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~28 months
2. Up to ~24 months
3. Up to ~30 months |
1. Fino a ~28 mesi
2. Fino a ~24 mesi
3. Fino a ~30 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of response (DOR) per RECIST 1.1
2. Brain metastasis response rate (BMRR) per Response Assessment in Neuro- Oncology Brain Metastases (RANO-BM)
3. Brain metastasis duration of response (BM-DOR) per RANO-BM
4. Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 |
1. Durata della risposta (DOR) per RECIST 1.1
2. Tasso di risposta delle metastasi cerebrali (BMRR) in base ai criteri RANO-BM
(Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases)
3. Durata della risposta delle metastasi cerebrali (BM-DOR) in base ai criteri RANO-BM
4. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~30 months
2. Up to ~30 months
3. Up to ~30 months
4. Up to ~30 months |
1. Fino a ~30 mesi
2 .Fino a ~30 mesi
3. Fino a ~30 mesi
4. Fino a ~30 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| first administration of the investigational agents COMBINATION in the specified melanoma population |
| prima somministrazione della COMBINAZIONE dei trattamenti sperimentali nella popolazione specificata |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| in aperto; "rolling arm", disegno adattativo |
| Rolling arm, adaptive design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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