| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| complement 3 glomerulopathy (C3G)/immune complex membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) |
| glomerulopatia C3 (C3G) / glomerulonefrite membranoproliferativa da immunocomplessi (IC-MPGN) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rare kidney disease which can reoccur after a kidney transplant. |
| Rara malattia renale che può ripresentarsi dopo un trapianto di rene. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10038359 |
| E.1.2 | Term | Renal and urinary disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077827 |
| E.1.2 | Term | C3 glomerulopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027168 |
| E.1.2 | Term | Membranoproliferative glomerulonephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the efficacy of twice-week SC doses of pegcetacoplan compared with that of placebo in patients with primary C3G or IC-MPGN on the basis of a reduction in proteinuria. |
| Valutare l'efficacia di dosi di pegcetacoplan somministrate per via sottocutanea (SC) due volte alla settimana rispetto a quella del placebo in pazienti affetti da glomerulopatia primaria C3 (C3G) o glomerulonefrite membranoproliferativa da immunocomplessi (IC-MPGN) sulla base di una riduzione della proteinuria. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the effect of pegcetacoplan on eGFR
• To assess the effect of pegcetacoplan on additional C3G/IC-MPGN disease–related parameters
• To evaluate the safety of pegcetacoplan over 52 weeks of treatment |
• Valutare l'effetto di pegcetacoplan sull’eGFR
• Valutare l'effetto di pegcetacoplan su ulteriori parametri correlati alla malattia C3G/IC-MPGN
• Valutare la sicurezza di pegcetacoplan nell'arco di 52 settimane di trattamento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged at least 18 years; where approved, adolescents (aged 12-17 years) weighing at least 30 kg may also be enrolled.
2. A diagnosis of primary C3G or IC-MPGN (with or without previous renal transplant).
3. Evidence of active renal disease, based on one or more of the following:
a. In adults or adolescents with a baseline renal biopsy, at least 2+ C3c staining on the baseline renal biopsy
b. In adolescents not providing a baseline renal biopsy, at least one of the following:
- Serum C5b-9 level above the upper limit of normal during screening
- Serum C3 below the lower limit of normal (LLN) during screening
- Presence of an active urine sediment during screening, as evidenced by hematuria with at least 5 red blood cells per high-power field and/or red blood cell casts on routine local or central
microscopic analysis of urine
- Presence of C3 nephritic factor within 6 months of screening, based on central laboratory results or medical history
4. No more than 50% global glomerulosclerosis or interstitial fibrosis on the baseline biopsy for adult subjects or adolescent subjects providing a
baseline biopsy.
5. At least 1 g/d of proteinuria on a screening 24-hour urine collection and a uPCR of at least 1000 mg/g on at least 2 FMU samples collected during screening.
6. eGFR =30 mL/min/1.73 m2 calculated by the CKD-EPI creatinine equation for adults or the Bedside Schwartz equation for adolescents.
7. Stable regimen for C3G/IC-MPGN treatment, as described below:
a. Angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker therapy that is stable and optimized, in the opinion of the investigator,
for at least 12 weeks prior to randomization
b. Stable doses of other medications that can affect proteinuria (eg, steroids, mycophenolate mofetil, and/or other allowed immunosuppressants that the patient is receiving for treatment of
C3G) for at least 8 weeks prior to the baseline renal biopsy and at least 12 weeks prior to randomization.
c. If a subject is on prednisone (or other systemic corticosteroid) for C3G/IC-MPGN treatment, the dosage is stable and no higher than 20 mg/d (or equivalent dosage of a corticosteroid other
than prednisone) for at least 8 weeks prior to the baseline renal biopsy and at least 12 weeks prior to randomization.
8. Have received vaccinations against S pneumoniae, N meningitidis (types A, C, W, Y, and B), and H influenzae (type B) within 5 years prior to randomization or agree to receive vaccinations
during screening. Vaccination series should be initiated at least 14 days prior to randomization. Vaccination is mandatory unless documented evidence exists that subjects are nonresponders
to vaccination.
9. Female subjects of childbearing potential, defined as any women who have experienced menarche and who are not permanently sterile or postmenopausal, must have negative blood
pregnancy tests at screening (and negative urine pregnancy tests on Day 1) and must agree to use protocol-defined methods of contraception from screening through at least 90 days after
receiving the last dose of pegcetacoplan.
10. Male subjects must agree to use protocol-defined methods of contraception and agree to refrain from donating semen from screening through at least 90 days after receiving the last dose of
pegcetacoplan. |
1. Età minima 18 anni; laddove sia approvato, potranno essere arruolati anche gli adolescenti (età 12-17 anni) di almeno 30 kg di peso.
2. Diagnosi di C3G primaria o IC-MPGN (con o senza precedente trapianto renale).
3. Evidenza di malattia renale attiva, basata su uno o più dei seguenti elementi:
a. Negli adulti o negli adolescenti con una biopsia renale alla baseline, colorazione di almeno 2+ C3c sulla biopsia renale basale eseguita durante lo screening
b. Negli adolescenti che non forniscono una biopsia renale alla baseline, almeno uno dei seguenti elementi:
• Livello sierico di C5b-9 superiore al limite superiore della norma durante lo screening
• C3 sierico al di sotto del LLN durante lo screening
• Presenza di un sedimento urinario attivo durante lo screening, come evidenziato da ematuria con almeno 5 globuli rossi per campo ad alta potenza e/o cilindri di globuli rossi all'analisi
microscopica locale o centrale di routine delle urine
• Presenza del fattore nefritico C3 entro 6 mesi dallo screening sulla base dei risultati del laboratorio centrale o dell’anamnesi medica.
4. Non più del 50% di glomerulosclerosi globale o fibrosi interstiziale sulla biopsia basale per i soggetti adulti o adolescenti che forniscono una biopsia basale.
5. Almeno 1 g/die di proteinuria in una raccolta di urine nelle 24 ore di screening e un livello di uPCR di almeno 1000 mg/g in almeno 2 campioni di urine raccolti dalla prima minzione del mattino durante lo screening.
6. eGFR =30 ml/min/1,73 m2 calcolato mediante l'equazione della creatinina del Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration per gli adulti o l'equazione di Bedside Schwartz per gli adolescenti.
7. Regime stabile del trattamento per C3G/IC-MPGN, come descritto di seguito:
a. Terapia con inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina/bloccante del recettore dell'angiotensina che sia stabile e ottimizzata, a giudizio dello sperimentatore, per almeno 12
settimane prima della randomizzazione
b. Dosi stabili di altri farmaci che possono influenzare la proteinuria (per es., steroidi, micofenolato mofetile, e/o altri immunosoppressori consentiti che il paziente sta ricevendo per il
trattamento della C3G) per almeno 8 settimane prima della biopsia renale basale e almeno 12 settimane.
8. I soggetti hanno ricevuto le vaccinazioni contro S pneumoniae, N meningitidis (tipi A, C, W, Y e B) e H influenzae (tipo B) nei 5 anni precedenti alla randomizzazione o accettano di ricevere le vaccinazioni durante lo screening. Le serie di vaccinazioni devono iniziare almeno 14 giorni prima della randomizzazione. La vaccinazione è obbligatoria, salvo che esista evidenza documentata che i soggetti non rispondono alla vaccinazione.
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile, definiti come tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono definitivamente sterili o in post-menopausa, devono presentare test di gravidanza sul sangue negativi allo screening (e test di gravidanza sulle urine negativi il Giorno 1) e devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi definiti dal protocollo dallo screening fino ad almeno 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di pegcetacoplan.
10. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi definiti dal protocollo e accettare di astenersi dal donare sperma dallo screening fino ad almeno 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di pegcetacoplan. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous exposure to pegcetacoplan.
2. Evidence of improving renal disease in the 8 weeks prior to screening or during the screening period according to available data; improving renal disease is defined as >30% increase in eGFR or >50% decrease in proteinuria.
3. From a renal transplant subject, evidence of rejection that requires treatment in the baseline renal biopsy collected during screening.
4. C3G/IC-MPGN secondary to another condition (eg, infection, malignancy, monoclonal gammopathy, a systemic autoimmune disease such as systemic lupus erythematosus, chronic antibody-mediated rejection, or a medication), in the opinion of the investigator.
5. Current or prior diagnosis of HIV, hepatitis B, or hepatitis C infection or positive serology during screening that is indicative of infection with any of these viruses.
6. Weight more than 100 kg at screening.
7. Hypersensitivity to pegcetacoplan or to any of the excipients.
8. History of meningococcal disease.
9. Malignancy, except for the following:
a. Cured basal or squamous cell skin cancer
b. Curatively treated in situ diseasec.
c. Malignancy-free and off treatment for =5 years
10. An absolute neutrophil count less than 1000 cells/mm3 at screening.
11. Significant other renal disease that would, in the opinion of the investigator, confound interpretation of study results.
12. Participation in any other investigational drug trial or exposure to other investigational agent, device, or procedure within 30 days or 5 half-lives from the last dose of investigational agent (whichever is longer) prior to screening period.
13. Use of rituximab, belimumab, or any approved or investigational anticomplement therapy other than pegcetacoplan within 5 half-lives of that product prior to the screening period.
14. Female subjects who are pregnant or who are currently breastfeeding and are unwilling to discontinue for the duration of the study and for at least 90 days after the final dose of study drug.
15. Inability to cooperate or any condition that, in the opinion of the investigator, creates an undue risk for the subject by participating in the study or is likely to confound interpretation of the study results.
16. Evidence of ongoing drug or alcohol abuse or dependence, in the opinion of the investigator.
17. Presence or suspicion of severe recurrent or chronic infections that, in the opinion of the investigator, may place the subject at unacceptable risk by study participation.
18. Known or suspected hereditary fructose intolerance. |
1. Precedente esposizione a pegcetacoplan.
2. Evidenza di miglioramento della malattia renale nelle 8 settimane precedenti lo screening o durante il periodo di screening secondo i dati disponibili; il miglioramento della malattia renale è definito come un aumento >30% dell'eGFR o una diminuzione >50% della proteinuria.
3. Da un soggetto con trapianto renale, evidenza di rigetto che richiede trattamento nella biopsia renale basale eseguita durante lo screening.
4. C3G/IC-MPGN secondaria a un'altra condizione (ad es. infezione, tumore maligno, gammopatia monoclonale, malattia autoimmune sistemica come il lupus eritematoso sistemico, rigetto cronico mediato da anticorpi o farmaco), secondo il giudizio dello sperimentatore.
5. Diagnosi attuale o precedente di HIV, epatite B o epatite C oppure test sierologici positivi durante lo screening indicativi di infezione da uno di questi virus..
6. Peso superiore a 100 kg al momento dello screening.
7. Ipersensibilità a pegcetacoplan o a uno dei suoi eccipienti.
8. Storia di malattia da meningococco.
9. Tumore maligno, con l'eccezione di:
a. Cancro della pelle a cellule basali o squamose curato
b. Malattia in situ trattata in modo curativo
c. Libertà da tumore maligno e trattamento interrotto da = 5 anni
10. Conta assoluta dei neutrofili <1000 cellule/mm3 allo screening
11. Altre malattie renali significative che, secondo il giudizio dello sperimentatore, confonderebbero l'interpretazione dei risultati dello studio.
12. Partecipazione a qualsiasi altro studio di farmaco sperimentale o esposizione ad altri agenti, dispositivi o procedure sperimentali entro 30 giorni o 5 emivite dall'ultima dose di agente sperimentale (a seconda del periodo più lungo) prima del periodo di screening.
13. Uso di rituximab, belimumab, o qualsiasi terapia anti-complemento approvata o sperimentale diversa da pegcetacoplan entro 5 emivite di tale prodotto prima del periodo di screening.
14. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o che attualmente sono in allattamento e non sono disposti a interromperlo per la durata dello studio e per almeno 90 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio.
15. Incapacità di cooperare o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, crei un rischio indebito per il soggetto in caso di partecipazione allo studio o che possa confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
16. Evidenza di attuale abuso o dipendenza da droghe o alcol, secondo il giudizio dello sperimentatore.
17. Presenza o sospetto di gravi infezioni ricorrenti o croniche che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbero porre il soggetto a un livello di rischio inaccettabile in caso di partecipazione allo studio.
18. Intolleranza ereditaria al fruttosio nota o sospetta. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the proportion of subjects with a reduction from baseline in uPCR of at least 50%. The primary and secondary endpoints will be evaluated at Week 26. The primary and secondary endpoints will also be evaluated at Week 52 as exploratory endpoints. |
| L'endopoint primario di efficacia è la percentuale di soggetti che presentano una riduzione dalla baseline nel rapporto proteine/creatinina urinarie (uPCR) di almeno il 50%. Gli endpoint primario e secondario saranno valutati alla settimana 26. Gli endpoint primario e secondario saranno valutati anche alla settimana 52 come endpont esplorativi. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 26 and 52 |
| Settimana 26 e settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The proportion of subjects with eGFR values that are stable or improved from baseline
For subjects with evaluable renal biopsies, the change from baseline in the C3G histologic activity index score (Bomback et al. 2018)
The proportion of subjects with evaluable renal biopsies showing decreases in C3c staining on renal biopsy from baseline
The proportion of subjects achieving proteinuria <1 g/d
Change from baseline in uPCR
Change from baseline in eGFR
For subjects with serum albumin levels below the LLN at baseline, the proportion of subjects with normalization of serum albumin levels
For subjects with serum C3 levels below the LLN at baseline, the proportion of subjects with serum C3 levels above the LLN
The change from baseline in the FACIT-Fatigue Scale score
The change from baseline in the KDQOL score
The primary and secondary endpoints will be evaluated at Week 26. The primary and secondary endpoints will also be evaluated at Week 52 as exploratory endpoints. |
• Percentuale di soggetti con valori di eGFR stabili o migliorati dalla baseline
• Per i soggetti con biopsie renali valutabili, variazione del punteggio di attività dell'indice istologico C3G dalla baseline (Bomback et al. 2018)
• Percentuale di soggetti con biopsie renali valutabili che mostrano riduzioni della colorazione di C3c sulla biopsia renale dalla baseline
• Percentuale di soggetti che raggiungono proteinuria <1 g/d
• La Variazione dalla baseline nell’uPCR
• Variazione dalla baseline nell'eGFR
• Per i soggetti con livelli di albumina nel siero al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) alla baseline, percentuale di soggetti con normalizzazione dei livelli di albumina nel siero
• Per i soggetti con livelli di C3 nel siero al di sotto dell’LLN alla baseline, percentuale di soggetti con livelli di C3 nel siero al di sopra dell’LLN
• Variazione dalla baseline nel punteggio di Valutazione funzionale della terapia per patologie croniche (FACIT) – Scala per l'affaticamento
• Variazione dalla baseline nel punteggio della qualità della vita nella malattia renale
Gli endpoint primario e secondario saranno valutati alla settimana 26. Gli endpoint primario e secondario saranno valutati anche alla settimana 52 come endpont esplorativi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 26 and 52 |
| Settimana 26 e settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Peru |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czechia |
| Finland |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will be the last subject’s last visit or the last subject’s last scheduled visit/assessment as indicated in the schedule of activities or as requested by the sponsor. |
| La fine dello studio sarà l'ultima visita del soggetto o l'ultima visita/valutazione programmata del soggetto come indicato nel programma delle attività o come richiesto dallo sponsor. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 22 |
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