| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Multiple Myeloma and Other Hematologic Malignancies |
| Mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento y otras neoplasias hematológicas malignas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Multiple Myeloma and Other Hematologic Malignancies |
| Mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento y otras neoplasias hematológicas malignas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066481 |
| E.1.2 | Term | Hematological malignancy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Determine the RP2D and if reached, the MTD of GEN3014
- Evaluate the safety and tolerability of GEN3014 |
- Determinar la DRFII y, si se alcanza, la DMT de GEN3014
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de GEN3014 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Characterize the PK properties of GEN3014
- Characterize the pharmacodynamic properties of GEN3014
- Evaluate immunogenicity
- Assess the preliminary anti-tumor activity of GEN3014
- Assess the clinical efficacy of GEN3014 |
- Caracterizar las propiedades FC de GEN3014
- Caracterizar las propiedades farmacodinámicas de GEN3014
- Evaluar la inmunogenia
- Evaluar la actividad antineoplásica preliminar de GEN3014
- Evaluar la eficacia clínica de GEN3014 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be at least 18 years of age.
2. Must sign an informed consent form (ICF) prior to any Screening procedures. Where required by local or country specific regulations, each subject must sign a separate ICF if he or she agrees to provide samples for genomic biomarker analysis (deoxyribonucleic acid [DNA] and ribonucleic acid [RNA]).
3. Must have fresh bone marrow samples collected at Screening.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) score 0, 1, or 2.
5. Has acceptable laboratory test results during the Screening period
6. A woman of reproductive potential must agree to use adequate contraception during the trial and for 12 months after the last GEN3014 administration. Adequate contraception is defined as highly effective methods of contraception (refer to Appendix 10.4 for more information). In countries where 2 highly effective methods of contraception are required, both methods will be required for inclusion.
7. A woman of childbearing potential must have a negative serum beta-human chorionic gonadotropin (β-hCG) at Screening.
8. A woman must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction during the trial and for 12 months after receiving the last dose of GEN3014.
9. A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control, eg, either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository, and all men must also not donate sperm during the trial and for 12 months after receiving the last dose of GEN3014.
Specific Inclusion Criteria for RRMM:
10. Must have documented multiple myeloma as defined by the criteria below and have evidence of disease progression on the most recent prior treatment regimen based on IMWG criteria:
• Prior documentation of monoclonal plasma cells in the bone marrow ≥10% or presence of a biopsy-proven plasmacytoma and
• Measurable disease at baseline as defined by any of the following:
- IgG, IgA, IgD, or IgM myeloma: Serum M-protein level ≥0.5 g/dL (≥5 g/L) or urine M-protein level ≥200 mg/24 hours;
or
- Light chain myeloma: Serum Ig free light chain (FLC) ≥10 mg/dL and abnormal serum Ig kappa lambda FLC ratio
11. For anti-CD38 mAb-naive RRMM Cohort: Subject received at least 3 prior lines of therapy including a PI and an IMiD in any order, or is double refractory to a PI and an IMiD; or subject received ≥ 2 prior lines of therapy if 1 of those lines included a combination of PI and IMiD. Note: Subjects should not have received any anti-CD38 antibody.
12. For anti-CD38 mAb-treated RRMM Cohort: Subject has received at least 2 prior lines of therapy and must have discontinued daratumumab or isatuximab for at least 4 weeks prior to the first dose of GEN3014. Note: Subjects should not have received any other anti-CD38 antibody except daratumumab or isatuximab.
13. Potassium level ≥3.0 mEq/L (≥3.0 mmol/L); or corrected serum calcium ≤14.0 mg/dL (≤3.5 mmol/L).
Specific Inclusion Criteria for R/R AML:
14. Relapsed or refractory AML, both de novo or secondary except for acute promyelocytic leukemia (APL); or previously untreated subjects who are considered inappropriate candidates for the standard induction therapy. Note: Relapse is defined by BM blasts ≥5% in patients who have been in complete remission (CR) previously, or reappearance of blasts in the blood, or development of extramedullary AML. Refractory is defined as not being able to achieve a CR
after the initial therapy.
15. Subject with relapsed AML who received at least 2 prior therapies for AML with the exception of hydroxyurea.
16. Subject with refractory AML who received at least 1 prior line of therapy for AML with the exception of hydroxyurea.
17. Subject's life expectancy at Screening is judged to be at least 3 months.
Please see Protocol §5.1.2 for Inclusion Criteria Expansion |
1. Tener al menos 18 años
2. Firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) antes de cualquier procedimiento de selección. Cuando así lo exija la normativa local o nacional específica, cada sujeto debe firmar un FCI separado si acepta proporcionar muestras para el análisis de biomarcadores genómicos (ácido desoxirribonucleico [ADN] y ácido ribonucleico [ARN]).
3. Disponer de muestras de médula ósea recientes recogidas en la selección.
4. Puntuación del estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
5. Disponer de resultados aceptables en las pruebas analíticas durante el periodo de selección
6. Las mujeres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el ensayo y hasta 12 meses después de la última administración de GEN3014. Los anticonceptivos adecuados se definen como métodos anticonceptivos altamente eficaces. En los países en que se requieren dos métodos anticonceptivos altamente eficaces, se exigirán ambos métodos para la inclusión.
7. Las mujeres fértiles deben dar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero de coriogonadotropina humana β (β-HCG) en la selección.
8. Las mujeres deben comprometerse a no donar óvulos ni ovocitos para reproducción asistida durante el ensayo y durante 12 meses después de recibir la última dosis de GEN3014.
9. Los hombres sexualmente activos con una pareja femenina fértil que no hayan sido vasectomizados deberán comprometerse a usar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, el preservativo con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o procurar que su pareja use un capuchón oclusivo (como un diafragma o capuchón cervical) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida. Los hombres también deben abstenerse de donar esperma durante el ensayo y hasta 12 meses después de recibir la última dosis de GEN3014.
Criterios de inclusión específicos para el MMRR:
10. Mieloma múltiple documentado según se define en los criterios que figuran a continuación y prueba de progresión de la enfermedad en la pauta terapéutica previa más reciente con base en los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG):
•Documentación previa de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10 % o presencia de un plasmacitoma demostrado mediante biopsia y
• Enfermedad mensurable en el momento basal definido por cualquiera de los siguientes:
- Mieloma IgG, IgA, IgD o IgM: nivel de proteína M en suero ≥0,5 g/dl (≥5 g/l) o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas;
or
- Mieloma de cadenas ligeras: cadenas ligeras libres (CLL) de Ig en suero ≥10 mg/dl y relación anormal de CLL de Ig kappa/lambda en suero
11. Para la cohorte de MMRR no tratado previamente con AcM anti-CD38: el sujeto recibió por lo menos 3 líneas previas de tratamiento, entre las cuales, un inhibidor de proteasoma (IP) y un fármaco inmunomodulador (IMiD) en cualquier orden, o es doblemente resistente a un IP y a un IMiD; o el sujeto recibió ≥2 líneas previas de tratamiento si una de dichas líneas incluía una combinación de IP e IMiD. Nota: Los sujetos no deberían haber recibido ningún anticuerpo anti-CD38.
12. Para la cohorte de MMRR tratado con AcM anti-CD38: el sujeto ha recibido al menos 2 líneas de tratamiento previas y debe haber suspendido la administración de daratumumab o isatuximab al menos durante 4 semanas antes de la administración de la primera dosis de GEN3014. Nota: Los sujetos no deben haber recibido ningún otro anticuerpo anti-CD38, salvo daratumumab o isatuximab.
13. Nivel de potasio ≥3,0 mEq/l (≥3,0 mmol/l); o calcio sérico corregido ≤14,0 mg/dl (≤3,5 mmol/l).
Criterios de inclusión específicos para la LMA R/R:
14. LMA recidivante o resistente al tratamiento, tanto de novo como secundaria, salvo en el caso de la leucemia promielocítica aguda (LPA); o sujetos no tratados previamente que se consideren candidatos inadecuados para el tratamiento de inducción ordinario. Nota: La recidiva se define por blastocitos en médula ósea ≥5 % en pacientes con una RC previa, la reaparición de blastocitos en la sangre o el desarrollo de LMA extramedular. Resistente al tratamiento se define como incapaz de lograr una RC tras el tratamiento inicial.
15. Sujetos con LMA recidivante que hayan recibido al menos 2 tratamientos previos para la LMA, salvo hidroxiurea.
16. Sujetos con LMA resistente al tratamiento que hayan recibido al menos 1 línea de tratamiento previa para la LMA, salvo la hidroxiurea.
17. La esperanza de vida del sujeto en la selección se estima en al menos 3 meses.
Por favor ver Criterios de inclusion para Expansion en sección 5.1.2 del Protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with an anti-CD38 antibody except daratumumab or isatuximab. Note: Prior daratumumab or isatuximab exposure is allowed for anti-CD38 mAb-treated RRMM subjects in the Dose Escalation and anti-CD38 mAb-refractory RRMM Cohort in the Expansion.
2. Treatment with an anti-cancer agent (eg, small molecule, antibody, CAR-T cell therapy), chemotherapy, radiation therapy, or major surgery within 2 weeks prior to the first dose of GEN3014.
3. Treatment with an investigational drug within 4 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to the first dose of GEN3014.
4. Cumulative dose of corticosteroids more than the equivalent of ≥140 mg of prednisone within 2-week period before the first dose of GEN3014.
5. Has clinically significant cardiac disease, including:
• Myocardial infarction within 1 year prior to the first dose of GEN3014, or unstable or uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function (eg, unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III-IV [see Appendix 10.6]) cardiac arrhythmia (CTCAE v5.0 grade 2 or higher) or clinically significant electrocardiogram (ECG) abnormalities.
• Screening 12-lead ECG showing a baseline QT interval as corrected by Fridericia’s formula (QTcF) >480 msec.
6. Toxicities from previous anti-cancer therapies have not resolved to baseline levels or to Grade 1 or less except for alopecia and peripheral neuropathy.
7. Primary central nervous system (CNS) tumor or known CNS involvement at Screening.
8. Has known history/positive serology for hepatitis B (unless immune due to vaccination or resolved natural infection or unless passive immunization due to Ig therapy):
• Positive test for antibodies to the hepatitis B core antigen (anti-HBc) and
• Negative test for antibodies to the hepatitis B surface antigen (anti-HBs).
9. Known medical history or ongoing hepatitis C infection that has not been cured.
10. Known history of seropositivity of human immunodeficiency virus (HIV).
11. Currently receiving any other investigational agents.
12. A woman who is pregnant or breast-feeding, or who is planning to become pregnant while enrolled in this trial or within 12 months after the last dose of GEN3014.
13. A man who plans to father a child while enrolled in this trial or within 12 months after the last dose of GEN3014.
Specific Exclusion Criteria for RRMM:
14. Prior allogeneic HSCT.
15. Autologous HSCT within 3 months of the first dose of GEN3014.
Specific Exclusion Criteria for R/R AML:
16. <5% blasts in blood or bone marrow at Screening.
17. Prior autologous HSCT..
18. Allogenic HSCT within 3 months of the first dose of GEN3014.
19. Clinically significant graft-versus-host-disease requiring treatment and/or ≥ grade 2 non-hematological toxicity related to transplant. |
1. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-CD38, salvo daratumumab o isatuximab. Nota: Se permite la exposición previa a daratumumab o isatuximab para los sujetos de MMRR tratados con AcM anti-CD38 en el aumento escalonado de la dosis y la cohorte de MMRR resistente al tratamiento con AcM anti-CD38 en la ampliación.
2. Tratamiento con un fármaco antineoplásico (p. ej., de molécula pequeña, un anticuerpo, terapia con linfocitos T que expresan receptores de antígenos quiméricos [CAR-T]), quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor en un plazo de dos semanas antes de la administración de la primera dosis de GEN3014.
3. Tratamiento con un medicamento en investigación en un plazo de 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la administración de la primera dosis de GEN3014.
4. Dosis acumulada de corticoesteroides superior a la equivalente a ≥140 mg de prednisona en un plazo de 2 semanas antes de la administración de la primera dosis de GEN3014.
5. Cardiopatía significativa desde el punto de vista clínico, en particular:
•Infarto de miocardio en un plazo de 1 año antes de la administración de la primera dosis de GEN3014 o enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada o que afecte a la función cardíaca (por ejemplo, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association), arritmia cardíaca (CTCAE v 5.0 de grado 2 o superior) o anomalías en el ECG significativas desde el punto de vista clínico.
•Análisis de un ECG de 12 derivaciones que muestre un intervalo QT de referencia corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms.
6. Toxicidades por tratamientos antineoplásicos previos que no hayan recuperado los niveles basales o el grado 1 o inferior, salvo alopecia y neuropatía periférica.
7. Tumor primario del sistema nervioso central (SNC) o afectación conocida del SNC en la selección.
8. Antecedentes conocidos o un resultado positivo en la serología para el virus de la hepatitis B (a menos que el paciente sea inmune gracias a la vacuna, a una infección que se ha resuelto de forma natural, o a menos que esté inmunizado pasivamente por un tratamiento con inmunoglobulinas):
• Prueba positiva para anticuerpos frente al antígeno del núcleo del virus de la hepatitis B (anti-HBc) y
• Prueba negativa para anticuerpos frente al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (anti-HBs).
9. Antecedentes médicos conocidos de infección por hepatitis C o infección en curso que no se haya curado.
10. Antecedentes conocidos de seropositividad del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Recibir actualmente cualquier otro producto en investigación
12. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o que tengan previsto quedarse embarazadas durante su inclusión en este ensayo o en un plazo de 12 meses tras la administración de la última dosis de GEN3014.
13. Hombres que tengan previsto engendrar un hijo durante su inclusión en este ensayo o en un plazo de 12 meses tras la administración de la última dosis de GEN3014.
Criterios de exclusión específicos para el MMRR:
14. Alotrasplante de células madre hematopoyéticas previo.
15. Autotrasplante de células madre hematopoyéticas en un plazo de 3 meses antes de la administración de la primera dosis de GEN3014.
Criterios de exclusión específicos para la LMA R/R:
16. <5 % de blastocitos en sangre o médula ósea en la selección.
17. Autotrasplante de células madre hematopoyéticas previo.
18. Alotrasplante de células madre hematopoyéticas en un plazo de 3 meses antes de la administración de la primera dosis de GEN3014.
19. Enfermedad de injerto contra huésped significativa desde el punto de vista clínico que requiera tratamiento o presente un grado de toxicidad no hematológica relacionada con el trasplante ≥2. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Incidence of DLTs
- Safety: Incidence and severity of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), including changes in laboratory values, vital signs, electrocardiograms (ECGs)
- Tolerability: Dose interruptions, delay, and dose intensity. |
- Incidencia de TLD
- Seguridad: Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) y de los acontecimientos adversos graves (AAG), lo que incluye cambios en los valores analíticos, las constantes vitales y los electrocardiogramas (ECG)
- Tolerabilidad: Interrupciones, retrasos e intensidad de las dosis. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to Protocol |
| Según protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Noncompartmental PK parameters (if feasible):
o Maximum concentration (Cmax)
o Time to Cmax (Tmax)
o Predose concentration (Ctrough)
o Area under the concentration-time curve from time zero to last quantifiable sample (AUC0-last) and from time zero to 168 h (AUC0-168h)
o Accumulation ratios in Cmax (RA,Cmax) and AUC (RA,AUC]
• In addition, a population PK modeling approach may be employed
• Pharmacodynamic markers in blood and tumor samples, including frequencies of NK cells and other leukocyte subsets and complement analyses
• Anti-GEN3014 antibodies
• Objective response rate (ORR)
• Clinical benefit rate (CBR)
• Duration of response (DOR)
• Time-to-response (TTR)
• Progression-free survival (PFS)
• Overall survival (OS)
See Protocol for Endpoints of Expansion Page 10 |
• Parámetros de FC no compartimentales (si es factible):
o Concentración máxima (Cmáx)
o Tiempo hasta la Cmáx (Tmáx)
o Concentración antes de la administración (Cmín)
o Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde el momento cero hasta la última muestra cuantificable (ABC0-últ) y desde el momento cero hasta 168 h (ABC0-168h)
o Razones de acumulación en la Cmáx (RA,Cmáx) y ABC (RA,ABC]
• Además, se puede emplear un enfoque de modelización FC de la población
• Marcadores farmacodinámicos en muestras tumorales y de sangre, incluyendo frecuencias de células NK y otros subconjuntos de leucocitos y análisis de complementos
• Anticuerpos frente a GEN3014
• Tasa de respuesta objetiva (TRO)
• Tasa de beneficio clínico (TBC)
• Duración de la respuesta (DdR)
• Tiempo hasta la respuesta (TR)
• Supervivencia sin progresión (SSP)
• Supervivencia global (SG)
Ver página 10 Protocolo para Criterios de Valoracion de Ampliación |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to Protocol |
| Según Protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and Immunogenicity |
| Tolerancia e inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Denmark |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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