| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Warm autoimmune hemolytic anemia |
| anemia emolitica autoimmune calda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Blood and lymphatic diseases |
| Malattie linfatiche e del sangue |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047822 |
| E.1.2 | Term | Warm type haemolytic anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Part A: To evaluate the safety and tolerability of subcutaneous injections of isatuximab in adults with wAIHA
• Part B: To evaluate the efficacy of the selected dose in adults with wAIHA |
• Parte A: Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle iniezioni sottocutanee di isatuximab negli adulti con wAIHA
• Parte B: Valutare l’efficacia della dose selezionata negli adulti con wAIHA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A (Cohorts 2 and 3 only)
-To evaluate the efficacy of isatuximab in adults with wAIHA
-To evaluate the durability of response to isatuximab and time to response
-To evaluate the impact of isatuximab treatment on fatigue
• Part B
-To evaluate the safety and tolerability of isatuximab in adults with wAIHA
-To evaluate the durability of response to isatuximab and time to response
-To evaluate the impact of isatuximab treatment on fatigue
• Parts A (all Cohorts) and B
-To evaluate the effect of isatuximab on markers of hemolysis
-To characterize the pharmacokinetic profile of isatuximab in adults with wAIHA
-To evaluate the immunogenicity of isatuximab |
• Parte A (solo Coorti 2 e 3)
- Valutare l’efficacia di isatuximab negli adulti con wAIHA.
- Valutare la durata della risposta a isatuximab e il tempo alla risposta.
- Valutare l’impatto del trattamento con isatuximab sull’affaticamento.
• Parte B
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di isatuximab negli adulti con wAIHA.
- Valutare la durata della risposta a isatuximab e il tempo alla risposta.
- Valutare l’impatto del trattamento con isatuximab sull’affaticamento.
• Parti A (tutte le Coorti) e B
- Valutare l’effetto di isatuximab sui marcatori dell’emolisi.
- Caratterizzare il profilo farmacocinetico di isatuximab negli adulti con wAIHA.
- Valutare l’immunogenicità di isatuximab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Participant must be >/=18 to years of age, inclusive, at the time of signing the informed consent.
- Males and females with a confirmed diagnosis of primary w AIHA or systemic lupus erythematosus (SLE)-associated w AIHA (without other SLE-related manifestations apart from cutaneous and musculoskeletal manifestations) who meet the following criteria:
a) Hemoglobin level <10 g/dL at screening.
b) Hemolysis (haptoglobin </=4 mg/dL and total bilirubin above the upper limit of normal).
c) Positive direct antiglobulin test (DAT) (IgG or IgG + complement C3d pattern or IgM warm autoantibodies (positive dual DAT)).
- Participants who have previously failed to maintain a sustained response after treatment with corticosteroids (corticosteroid-refractory or corticosteroid-dependent primary wAIHA).
- Part A only: Participants who have previously failed to maintain a sustained response after treatment with rituximab (or other anti-CD20 monoclonal antibodies). The last dose of the anti-CD20 antibody must have been administered at least 12 weeks before enrollment.
- Part B: Participants who have had an insufficient response to at least 1 prior therapy in addition to corticosteroids (splenectomy is regarded as a prior therapy).
- Contraceptive use by men and women |
- Il/La partecipante deve avere un’età >/=18 anni, compiuti, al momento della firma del consenso informato.
- Soggetti di sesso maschile e femminile con diagnosi confermata di wAIHA primaria o di wAIHA associata a lupus eritematoso sistemico (LES) (senza altre manifestazioni correlate al LES, a parte le manifestazioni cutanee e muscoloscheletriche) che soddisfa i seguenti criteri:
a) Livello di emoglobina <10 g/dl allo screening.
b) Emolisi (aptoglobina </=4 mg/dl e bilirubina totale al di sopra del limite superiore della norma).
c) Positività al test dell’antiglobulina diretto (DAT) (IgG o IgG + complemento C3d o anticorpi anti-IgM caldi [duplice DAT positivo]).
- I/Le partecipanti che non hanno precedentemente mantenuto una risposta sostenuta dopo il trattamento con corticosteroidi (wAIHA primaria refrattaria a corticosteroidi o corticosteroide-dipendente).
- Solo Parte A: I/Le partecipanti che non hanno precedentemente mantenuto una risposta sostenuta dopo il trattamento con rituximab (o altri anticorpi monoclonali anti-CD20). L’ultima dose dell’anticorpo anti-CD20 deve essere stata somministrata almeno 12 settimane prima dell’arruolamento.
- Parte B: I/Le partecipanti che hanno avuto una risposta insufficiente ad almeno 1 terapia precedente in aggiunta ai corticosteroidi (la splenectomia è considerata una terapia precedente).
- Utilizzo di contraccettivi da parte di uomini e donne |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
- Clinically significant medical history or ongoing chronic illness that would jeopardize the safety of the participant or compromise the quality of the data derived from his or her participation in the study as determined by the Investigator.
- Serious infection that required hospitalization within 3 months prior to enrollment.
- Secondary wAIHA from any cause including drugs, lymphoproliferative disorders, infectious or autoimmune disease (SLE without other SLE-related manifestations apart from cutaneous and musculoskeletal manifestations is allowed), or active hematologic malignancies. Participants with positive antinuclear antibodies but without a definitive diagnosis of an autoimmune disease are allowed.
- History of coagulation or bleeding disorders (Evans Syndrome is allowed).
- Uncontrolled or active HBV or HCV infection
- HIV infection.
- Serum gammaglobulin levels <3 g/L.
- Females who are pregnant, lactating, or considered unreliable with respect to contraceptive practice.
- Concurrent treatment with corticosteroids, unless the participant has been on a stable daily dose for >/= 30 days prior to enrollment.
- Treatment with cyclophosphamide within 4 weeks prior to enrollment.
- Treatment with cytotoxic drugs (other than cyclophosphamide) within 12 weeks prior to enrollment. |
In presenza di uno dei seguenti criteri i partecipanti saranno esclusi dallo studio:
- Anamnesi medica clinicamente significativa o malattia cronica in corso che comprometterebbe la sicurezza del/la partecipante o comprometterebbe la qualità dei dati derivati dalla sua partecipazione allo studio, come stabilito dallo sperimentatore.
- Infezione seria che ha richiesto il ricovero ospedaliero nei 3 mesi precedenti l’arruolamento.
- wAIHA secondaria per qualsiasi causa, compresi farmaci, disturbi linfoproliferativi, malattie infettive o autoimmuni (il lupus eritematoso sistemico [LES] senza altre manifestazioni correlate al LES, a parte le manifestazioni cutanee e muscoloscheletriche è consentito) o tumori maligni ematologici attivi. Sono consentiti i/le partecipanti con anticorpi antinucleari positivi, ma senza diagnosi definitiva di malattia autoimmune.
- Anamnesi di coagulazione o disturbi emorragici (è consentita la sindrome di Evans).
- Infezione non controllata o attiva da HBV o da HCV
- Infezione da HIV.
- Livelli di gammaglobulina sierica <3 g/l.
- Donne in gravidanza, in allattamento o considerate inaffidabili in relazione alla pratica di contraccezione.
- Trattamento concomitante con corticosteroidi, a meno che il/la partecipante non abbia assunto una dose stabile giornaliera per >/= 30 giorni prima dell’arruolamento.
- Trattamento con ciclofosfamide nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento.
- Trattamento con farmaci citotossici (diversi da ciclofosfamide) nelle 12 settimane precedenti l’arruolamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A: To assess safety and tolerability
Standard clinical and laboratory parameters and adverse events
Part B
-To evaluate overall response rate (R) or complete response (CR) at Day 85.
R is defined as an increase in hemoglobin by >/=2 g/dL from baseline and an absence of transfusion in the last 7 days. Biochemical evidence of hemolysis may still be present.
CR is defined as hemoglobin >/=11 g/dL (women) or >/=12 g/dL (men), no evidence of hemolysis (normal bilirubin, LDH, haptoglobin, and reticulocytes), and absence of transfusion from 6 weeks after the first isatuximab dose. |
Parte A: Valutare la sicurezza e la tollerabilità
Parametri clinici e di laboratorio standard ed eventi avversi
Parte B
- Valutare il tasso di risposta complessiva (R) o risposta completa (CR) al Giorno 85.
R è definito come un aumento dell’emoglobina di >/=2 g/dl dal basale e un’assenza di trasfusioni negli ultimi 7 giorni. Potrebbe essere ancora presente evidenza biochimica di emolisi.
La CR è definita come emoglobina >/=11 g/dl (donne) o >/=12 g/dl (uomini), nessuna evidenza di emolisi (bilirubina , LDH, aptoglobina e reticolociti normali) e assenza di trasfusione a partire dalle 6 settimane dopo la prima dose di isatuximab. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: Through Day 169
Part B: Through Day 85 |
Parte A: fino al Giorno 169
Parte B: fino al Giorno 85 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A (Cohorts 2 and 3 Only):
1)To evaluate overall response rate (R) or complete response (CR) at Day 85; R is defined as an increase in hemoglobin by >/=2 g/dL from baseline and an absence of transfusion in the last 7 days. Biochemical evidence of hemolysis may still be present. CR is defined as hemoglobin >/=11 g/dL (women) or >/=12 g/dL (men), no evidence of hemolysis (normal bilirubin, LDH, haptoglobin, and reticulocytes), and absence of transfusion from 6 weeks after the first isatuximab dose.
2)Overall response rate at Day 169, time to R or CR, time to loss of R or CR, proportion of participants requiring rescue therapy (any wAIHA-directed therapy other than prednisone or transfusion) or splenectomy; Overall response rate at Day 169, time to R or CR, time to loss of R or CR (loss of R defined as hemoglobin <10 g/dL at two consecutive visits at least 7 days apart and initiation of new treatment for anemia or increase in steroid dose; loss of CR is defined as hemoglobin <11 g/dL (women) or <12 g/dL (men) at two consecutive visits at least 7 days apart), proportion of participants requiring rescue therapy (any wAIHA-directed therapy other than prednisone or transfusion) or splenectomy
3)-FACIT-fatigue scale score
Part B:
4)-To assess safety and tolerability; Standard clinical and laboratory parameters and adverse events.
5)Overall response rate at Day 169, time to R or CR, time to loss of R or CR, proportion of participants requiring rescue therapy (any wAIHA-directed therapy other than prednisone or transfusion) or splenectomy; Overall response rate at Day 169, time to R or CR, time to loss of R or CR (loss of R defined as hemoglobin <10 g/dL at two consecutive visits at least 7 days apart and initiation of new treatment for anemia or increase in steroid dose; loss of CR is defined as hemoglobin <11 g/dL (women) or <12 g/dL (men) at two consecutive visits at least 7 days apart), proportion of participants requiring rescue therapy (any wAIHA-directed therapy other than prednisone or transfusion) or splenectomy
6)-FACIT-fatigue scale score
Part A (All Cohorts) and B:
7)-Change from baseline in LDH, haptoglobin, reticulocytes, and total Bilirubin
8)-PK parameters after subcutaneous Administrations; Includes maximum concentration received after injection (Cmax) and area under the plasma concentration versus time curve calculated over the dosing interval T (336 h) (AUC0-2week)
9)Incidence and titer (if relevant) of antiisatuximab antibodies. |
Parte A (solo Coorti 2 e 3):
1) Tasso di risposta complessiva (R) o risposta completa (CR) al Giorno 85; R è definito come un aumento dell’emoglobina di >/=2 g/dl dal basale e un’assenza di trasfusioni negli ultimi 7 giorni. Potrebbe essere ancora presente evidenza biochimica di emolisi. La CR è definita come emoglobina >/=11 g/dl (donne) o >/=12 g/dl (uomini), nessuna evidenza di emolisi (bilirubina, LDH, aptoglobina e reticolociti normali) e assenza di trasfusione a partire dalle 6 settimane dopo la prima dose di isatuximab.
2) Tasso di risposta complessiva al Giorno 169, tempo alla R o alla CR, tempo alla perdita di R o CR, percentuale di partecipanti che richiede terapia di salvataggio (qualsiasi terapia diretta a wAIHA diversa da prednisone o trasfusione) o splenectomia; Tasso di risposta complessiva al Giorno 169, tempo alla R o alla CR, tempo alla perdita di R o CR (perdita di R definita come emoglobina <10 g/dl in due visite consecutive ad almeno 7 giorni l’una dall’altra e inizio di nuovo trattamento per l’anemia o aumento della dose di steroidi; la perdita di CR è definita come emoglobina <11 g/dl (donne) o <12 g/dl (uomini) in due visite consecutive ad almeno 7 giorni di distanza, la percentuale di partecipanti che richiede terapia di salvataggio (qualsiasi terapia diretta a wAIHA diversa dal prednisone o trasfusione) o splenectomia.
3) Punteggio della scala FACIT-affaticamento
Parte B:
4) Valutare la sicurezza e la tollerabilità; Parametri clinici e di laboratorio standard ed eventi avversi.
5) Tasso di risposta complessiva al Giorno 169, tempo alla R o alla CR, tempo alla perdita di R o CR, percentuale di partecipanti che richiede terapia di salvataggio (qualsiasi terapia diretta a wAIHA diversa da prednisone o trasfusione) o splenectomia; Tasso di risposta complessiva al Giorno 169, tempo alla R o alla CR, tempo alla perdita di R o CR (perdita di R definita come emoglobina <10 g/dl in due visite consecutive ad almeno 7 giorni l’una dall’altra e inizio di nuovo trattamento per l’anemia o aumento della dose di steroidi; la perdita di CR è definita come emoglobina <11 g/dl (donne) o <12 g/dl (uomini) in due visite consecutive ad almeno 7 giorni di distanza, la percentuale di partecipanti che richiede terapia di salvataggio (qualsiasi terapia diretta a wAIHA diversa dal prednisone o trasfusione) o splenectomia.
6) Punteggio della scala FACIT-affaticamento
Parti A (tutte le Coorti) e B:
7) Variazione rispetto al basale in LDH, aptoglobina, reticolociti e bilirubina totale.
8) Parametri PK dopo somministrazioni sottocutanee; compresa la massima concentrazione ricevuta dopo iniezione (Cmax) e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica vs la curva del tempo calcolata sull’intervallo di dosaggio T (336 h) (AUC 0-2 settimane).
9) Incidenza e titolazione (se pertinente) degli anticorpi anti-isatuximab. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A (Cohorts 2 and 3 Only):
1)Through Day 85
2)-9) Through Day 169 |
Parte A (solo Coorti 2 e 3):
1) Fino al Giorno 85
2)-9) Fino al Giorno 169 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase I/II study |
| Studio di fase I/II |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 28 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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