| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced melanoma after progression to immunotherapy |
| Mélanome avancé après progression vers l'immunothérapie |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced melanoma |
| Mélanome avancé |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027155 |
| E.1.2 | Term | Melanoma skin |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the anti-tumor activity of IT BO-112 in combination with pembrolizumab (IV) |
| Étudier l'activité anti-tumorale en IT BO-112 en combinaison avec le pembrolizumab (IV) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to further characterize the clinical activity of IT BO-112 in combination with IV pembrolizumab by evaluating
- to evaluate the safety and tolerability of IT BO-112 in combination with IV pembrolizumab
- to characterize the pharmacokinetics (PK) of BO-112 in combination with pembrolizumab. |
-caractériser davantage l'activité clinique du BO-112 en IT, en combinaison avec le pembrolizumab IV.
-évaluer la sécurité et la tolérance du BO-112 en IT en combinaison avec le pembrolizumab IV.
-caractériser la pharmacocinétique (PK) du BO-112 en combinaison avec le pembrolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to give written informed consent for the study.
2. Be > or = 18 years of age on day of signing informed consent.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
4. Histologically confirmed diagnosis of cutaneous or mucosal melanoma.
5. Known BRAF status.
6. Have unresectable stage III or stage IV melanoma. Patients must have progressed on treatment with an anti-PD-1/L1 monoclonal antibody (mAb) administered either as monotherapy, or in combination with other checkpoint inhibitors or other therapies.
7. Anti-PD-1-based therapy should have been the last line of systemic therapy as part of first line treatment. Prior treatment either in neo or adjuvant setting is allowed.
8. At least one tumoral lesion that is RECIST 1.1 measurable and amenable for IT injection.
9. At least one accessible tumor lesion that is amenable to weekly injection. If liver is a site of injection, presence of at least one additional tumor lesion outside the liver amenable for injection.
10. Willingness to provide biological samples required for the duration of the study including a fresh tumor biopsy sample. NOTE: If possible, the biopsied lesion should be a non-target lesion.
11. Adequate hematologic and organ function
12. Female patient of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy within 72 hours prior to receiving the injection of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
13. Female patients who are not pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment.
14. Patients should be informed that taking the study medication may involve unknown risks to the fetus (unborn baby) if pregnancy were to occur during the study. In order to participate in the study, they must adhere to the contraception requirement (described above). If there is any question that a patient will not reliably comply with the requirements for contraception, that patient should not be entered into the study.
15. Male patients should agree to use an adequate method of contraception from the beginning of the study through 120 days after receiving the study medication.
16. In countries where human immunodeficiency virus (HIV) positive patients can be included, HIV infected participants must be on anti-retroviral therapy (ART) and have a well-controlled HIV infection/disease
17. Able and willing to comply with study and follow-up procedures. |
1. Être disposé et capable de donner un consentement éclairé et écrit pour l'étude.
2. Avoir > ou = 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Score de l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) : statut de 0 ou 1.
4. Diagnostic confirmé de mélanome cutané ou muqueux par examen histologique.
5. Statut BRAF connu.
6. Avoir un mélanome non résécable de stade III ou de stade IV. Les patients doivent avoir progressé sous traitement avec un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (mAb) administré soit en monothérapie, soit en combinaison avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou d'autres thérapies.
7. La thérapie à base d'anti-PD-1 aurait dû être la dernière ligne de thérapie systémique dans le cadre du traitement de première ligne. Un traitement préalable en position néo ou adjuvante est autorisé.
8. Au moins une lésion tumorale RECIST 1.1 mesurable et pouvant être injectée en IT.
9. Au moins une lésion tumorale accessible pouvant faire l'objet d'une injection par semaine. Si le foie est un site d'injection, alors il doit y avoir la présence d'au moins une lésion tumorale supplémentaire en dehors du foie pouvant être injectée.
10. Avoir la volonté de fournir des échantillons biologiques requis pour la durée de l'étude, y compris un échantillon frais de biopsie de la tumeur. REMARQUE : Si possible, la lésion biopsiée doit être une lésion non-ciblée.
11. Fonction hématologique et organique adéquate.
12. Les patientes en âge de procréer doivent présenter un test urinaire ou sérique de grossesse, négatif dans les 72 heures précédant l'injection
du médicament étudié. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
13. Des patientes qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas ou qui ne s'attendent pas à concevoir ou à enfanter pendant la durée prévue de l'étude, à partir de la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement étudié.
14. Les patientes doivent être informées que la prise du médicament étudié peut comporter des risques inconnus pour le foetus (bébé à naître) si la grossesse devait se produire au cours de l'étude. Pour participer à l'étude, elles doivent respecter les exigences de contraception (décrites ci-dessus). S'il arrive qu'une patiente ne se conforme pas de manière fiable aux exigences de contraception, alors elle ne participera pas à l'étude.
15. Les patients masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate du début de l'étude jusqu'à 120 jours après avoir reçu le médicament de l'étude.
16. Dans les pays où les patients séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent être inclus, les participants infectés au VIH devront suivre une thérapie antirétrovirale (ARV) et avoir une infection/maladie VIH bien contrôlée.
17. Capable et disposé à se conformer aux procédures d'étude et de suivi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Uveal melanoma.
2. Prior grade 3-4 irAE due to immune checkpoint inhibitors requiring systemic steroids for more than 2 weeks.
3. Prior intra-tumoral treatments.
4. If a liver lesion is the site of injection:
a. macroscopic tumor infiltration into the main portal vein, hepatic vein or vena cava;
b. portal vein thrombosis;
c. prior embolization of liver lesions;
d. radiofrequency, cryotherapy or microwave ablation in the last 6 months;
e. Child-Pugh B or C;
f. AST, ALT and bilirubin greater than normal limits.
5. Contraindications to tumor biopsy and injections of the hepatic metastasis(es), such as coagulopathy, therapeutic dose anticoagulant treatment and treatment with long-acting agents such as clopidogrel which cannot be safely stopped.
6. Chemotherapy or biological cancer therapy within 4 weeks prior to the first dose of study treatment. Note: Participants must have recovered from all adverse events (AEs) due to previous therapies to < or = Grade 1 or baseline. Participants with < or = Grade 2 neuropathy may be eligible.
7. Palliative radiotherapy within 1 week of start of study treatment. Subjects must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis.
8. Clinically active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, i.e., without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
9. History of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 2 years.
10. Allergy to BO-112 and/or any of its excipients.
11. Allergy to pembrolizumab and/or any of its excipients.
12. Active infection requiring systemic therapy.
13. History of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
14. Active autoimmune disease that required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
15. Receiving systemic immunosuppressive therapy within 28 days before enrolment with the exceptions of intranasal, topical, and inhaled corticosteroids or oral corticosteroids at physiological doses not exceeding 10 mg/day of prednisone or equivalent.
16. HIV-infected participants with a history of Kaposi sarcoma and/or Multicentric Castleman Disease.
17. Seropositive for and with evidence of active viral infection with hepatitis B virus (HBV). Patients who are hepatitis B surface antigen negative and HBV viral DNA negative are eligible.
a. Patients who had HBV but have received an antiviral treatment and show non-detectable viral DNA for 6 months are eligible.
b. Patients who are seropositive because of HBV vaccine are eligible.
18. Seropositive for and with active viral infection with hepatitis C virus (HCV).
a. Patients who had HCV but have received an antiviral treatment and show no detectable HCV viral DNA for 6 months are eligible.
19. Has received a live vaccine within 28 days prior to the first dose of study drug.
20. History of allogenic tissue or solid organ transplant.
21. Is currently participating or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment (patients who are in a follow-up phase of an investigational study may participate as long as it has been 4 weeks after the last dose of the previous investigational agent).
22. Any clinically significant psychiatric, social, or medical condition that, in the opinion of the Investigator, could increase patient’s risk, interfere with protocol adherence, or affect a patient’s ability to give informed consent. |
1.Mélanome uvéal.
2.Un irAE (effet secondaire immunologique) de grade 3 à 4 dû aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires nécessitant des stéroïdes systémiques pendant plus de 2 semaines.
3.Traitements intratumoraux antérieurs.
4.Si une lésion hépatique est le site d'injection:
a.infiltration macroscopique de la tumeur dans la veine porte principale, la veine hépatique ou la veine cave
b.thrombose de la veine porte
c.embolisation antérieure des lésions hépatiques ;
d.radiofréquence, cryothérapie ou ablation par micro-ondes au cours des 6 derniers mois
e.Score Child-Pugh B ou C
f.AST, ALT et bilirubine supérieures aux limites normales.
5.Contre-indications de biopsie tumorale et d'injections de la/des métastase(s) hépatique(s), telles que la coagulopathie, le traitement anticoagulant à dose thérapeutique et le traitement avec des agents à action prolongée tels que le clopidogrel qui ne peut pas être arrêté en toute sécurité.
6.Chimiothérapie ou thérapie biologique contre le cancer dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement expérimental. Remarque : les participants doivent s'être rétablis de tous les effets indésirables (EI) dus aux thérapies précédentes ≤Grade 1 ou niveau de base. Les participants atteints d'une neuropathie ≤Grade 2 peuvent être admissibles.
7.Radiothérapie palliative dans la semaine suivant le début du traitement expérimental. Les sujets doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonie due aux radiations.
8.Métastases du système nerveux central cliniquement actif (SNC) et/ou méningite carcinomatique.Les sujets atteints de métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines après plusieurs imageries (notez que la répétition de l'imagerie doit être réalisée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stable et sans exigence de traitement stéroïde pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement expérimental.
9.Antécédents d'une seconde malignité, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été effectué sans preuve de malignité pendant 2 ans.
10.Allergie au BO-112 et/ou à l'un de ses excipients.
11.Allergie au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
12.Infection active nécessitant une thérapie systémique.
13.Antécédents de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
14.Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire avec
utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Une thérapie de substitution (p.ex., thyroxine, insuline ou thérapie physiologique de substitution aux corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et donc acceptée.
15.Une thérapie immunosuppressive systémique dans les 28 jours précédant l'inscription, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticostéroïdes oraux à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
16.Les participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de la maladie de Castleman multicentrique.
17.Les patients testés positifs et ayant des preuves d'infection virale active par le virus de l'hépatite B (VHB). Les patients testés négatifs à l'antigène de surface de l'hépatite B et l'ADN viral du VHB sont admissibles.
a.Les patients ayant eu le VHB mais ayant reçu un traitement antiviral et présentant un ADN viral non détectable pendant 6 mois sont admissibles
b.Les patients testés positifs en raison du vaccin contre le VHB sont admissibles.
18.Les patients testés positifs à et ayant une infection virale active par le virus de l'hépatite C (VHC).
a.Les patients ayant eu le VHC mais ayant reçu un traitement antiviral et présentant un ADN viral non détectable du VHC pendant 6 mois sont
admissibles.
19.Ayant reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament expérimental.
20.Antécédents de greffe de tissus allogènes ou d'organe solide.
21.Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement expérimental (les patients qui sont dans une phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer à condition qu'elle ait été réalisée 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent)
22.Tout état psychiatrique, sociale ou médical cliniquement grave qui, selon l'investigateur, pourrait augmenter le risque du patient, interférer avec le respect du protocole ou affecter la capacité du patient à donner un consentement éclairé. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR using RECIST 1.1, defined as the percentage of patients achieving a complete response (CR) or partial response (PR) as best overall response, by independent radiological central review (IRCR). |
Le TRG utilisant RECIST 1.1, défini comme le pourcentage de patients
obtenant une réponse complète (RC) ou partielle (RP) comme meilleure
réponse globale, par un examen radiologique central indépendant
(IRCR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 8 and 16; thereafter every 12 weeks |
| Semaine 8 et 16 ; ensuite toutes les 12 semaines |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- DCR based on RECIST 1.1 is defined as the percentage of patients with CR or PR, and the percentage of patients with SD of at least 12 weeks duration.
- ORR according to RECIST modified for immune-based therapies (iRECIST) .
- DCR according to iRECIST is defined as the percentage of patients with iCR or iPR or iSD of at least 12 weeks duration as best overall response according to iRECIST.
- DOR according to RECIST 1.1 is defined as the time in months from the date of first documented response.
- PFS according to RECIST 1.1 is defined as the time in months from first dose of study treatment (any agent) to first documented radiologic progression or death, whichever occurs first.
- OS is defined as the time in months from first dose of study treatment (any agent) to death. |
-Taux de contrôle de la maladie (DCR) basé sur RECIST 1.1 est défini comme le pourcentage de patients en réponse complète (RC) ou de réponse partielle (PR), et le pourcentage de patients avec une malade stable (SD) d'une durée d'au moins 12 semaines.
- Taux de réponse global (ORR) selon RECIST modifié pour les thérapiesimmunitaires (iRECIST).
- Taux de contrôle des maladies (DCR) selon iRECIST est défini comme le pourcentage de patients avec iCR ou iPR ou iSD d'une durée d'au moins 12 semaines comme meilleure réponse globale selon iRECIST.
- La Durabilité de la réponse (DOR) selon RECIST 1.1 est défini comme le temps en mois à partir de la date de la première réponse documentée.
- La Survie sans progression (PFS) selon RECIST 1.1 est définie comme le temps en mois entre la première dose de traitement à l'étude (tout agent) e la première progression radiologique documentée ou le décès, selon la première éventualité.
- La survie Globale (OS) est définie comme le temps en mois entre la première dose du traitement à l'étude (tout agent) et le décès. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 8 and 16; thereafter every 12 weeks |
| Semaine 8 et 16 ; ensuite toutes les 12 semaines |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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