| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PSMA-positive metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) |
| Cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm) PSMA-positif |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer |
| cancer de la prostate |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the trial is to evaluate radiographic progression free survival (rPFS) as assessed by Blinded Independent Review Committee (BIRC) in patients with mHSPC receiving Standard of Care and 177Lu-PSMA-617 versus patients receiving Standard of Care without 177Lu-PSMA-617. |
| L'objectif principal de cet essai est d'evaluer la survie sans progression radiologique (SSPr) telle qu’évaluée par le comité de revue indépendant en aveugle (BIRC pour blinded independent review committee) chez des patients atteints de CPHSm traités par le traitement standard et le 177Lu-PSMA-617 par rapport au traitement standard seul. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary objective is to evaluate the contribution of 177Lu-PSMA-617 to Standard of Care in terms of overall survival (OS) in patients with mHSPC.
Secondary objectives are :
- To evaluate PSA90 response at 3, 6 and 12 months
-To evaluate the time to development of metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) as determined by investigators.
- To evaluate Progression Free Survival (PFS)
- To evaluate the second progression Free Survival (PFS2)
- To evaluate the change in the nadir levels of PSA < 0.2 ng/mL at months 3, 6 and 12
- To evaluate the overall response rate (ORR), disease control rate (DCR), time to response (TTR), duration of response (DOR) and Time to soft tissue progression (TTSTP)
- To evaluate safety and tolerability of 177LuPSMA-617
- To assess the effect of 177Lu-PSMA-617 on the health-related quality of life (HRQoL)
- To evaluate the time from the date of randomization to the date to first symptomatic skeletal event (SSE). |
Objectif secondaire clé : évaluer l’apport du 177Lu-PSMA-617 ajouté au traitement standard sur la SG chez des patients atteints de CPHSm.
Autres objectifs secondaires :
- La réponse PSA90 sera évaluée à 3, à 6 et à 12 mois.
- Evaluer la survie sans progression (SSP) d’après le jugement du médecin-investigateur
- Evaluer la survie sans progression sous la seconde ligne de traitement (SSP2)
- Evaluer l’évolution des taux nadir de PSA < 0,2 ng/ml à 3, à 6 et à 12 mois
- Evaluer le taux de réponse globale, le taux de contrôle de la maladie, le temps jusqu’à la réponse, la durée de la réponse et le temps jusqu’à la progression au niveau des tissus mous
- Evaluer la tolérance et la sécurité du 177Lu-PSMA-617
- Evaluer l’effet du 177Lu-PSMA-617 sur la qualité de vie
- Evaluer le temps jusqu’à la survenue du premier événement osseux symptomatique |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study
2. Patients must be adults ≥18 years of age
3. Patients must have an ECOG performance status of 0 to 2
4. Patients must have a life expectancy >9 months as determined by the study investigator
5. Patients must have metastatic prostate cancer with histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma (current or prior biopsy of the prostate and/or metastatic site)
6. Patients must have evidence of PSMA-positive disease as seen on a 68Ga-PSMA-11 PET/CT scan, and eligible as determined by the sponsor’s central reader
7. Patients must have documented metastatic disease to bone and/or soft tissue/visceral sites documented in one of the following manners within 28 days prior randomization:
a. Metastatic disease to the bone (in any distribution) visible on 99Tc-MDP bone scintigraphy on either pre-ADT scans or baseline scans. OR
b. Lymph node metastases of any size or distribution. If lymph nodes are the only site of metastasis, then at least one must be at least 1.5 cm in short axis AND outside of the pelvis. OR
c. Visceral metastases of any size or distribution. If a subject has a history of visceral metastases at any time prior to registration, he should be coded as having visceral metastases at baseline (i.e., patients with visceral metastases prior to ADT that disappear at baseline will be counted as having visceral metastases and would therefore have high volume disease for stratification purposes).
8. Patients must have adequate organ function:
- Bone marrow reserve
ANC ≥1.5 x 109/L
Platelets ≥100 x 109/L
Hemoglobin ≥9 g/dL
- Hepatic
Total bilirubin ≤2 x the institutional upper limit of normal (ULN). For patients with known Gilbert’s Syndrome ≤3 x ULN is permitted Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≤3.0 x ULN OR ≤5.0 x ULN for patients with liver metastases
- Renal
eGFR ≥ 50 mL/min/1.73m2 using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation
9. Albumin ≥2.5 g/dL
10. Human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients who are healthy and have a low risk of acquired immune deficiency syndrome (AIDS)-related outcomes can participate in this trial
other protocol-defined inclusion criteria may apply |
1. La signature du consentement éclairé doit être obtenue avant la participation à l’étude
2. Adultes ≥ 18 ans
3. Indice de performance ECOG de 0 à 2
4. Patients ayant une espérance de vie > 9 mois selon le médecin-investigateur
5. Patients atteints d’un adénocarcinome métastatique de la prostate confirmé par examen anatomopathologique histologique et/ou cytologique (biopsie de la prostate et/ou un site métastatique, réalisée pour l’étude ou biopsie antérieure)
6. Patients dont la maladie a un statut positif pour le PSMA d’après le PET-scan avec du 68Ga-PSMA-11 et éligibles d’après l’évaluation centrale réalisée par le Promoteur
7. Patients ayant des métastases au niveau des os et/ou des tissus mous et/ou des viscères documentées par l’une des méthodes suivantes au cours des 28 jours précédant la randomization:
a. Métastases osseuses (quelle que soit leur localisation) mises en évidence par scintigraphie avec diphosphonate de méthylène marqué au technétium-99 (99Tc-MDP) lors d’un examen d’imagerie avant l’instauration de l’ADT ou à la baseline ; OU
b. Métastases au niveau des ganglions lymphatiques, quelles que soient leur taille et leur localisation ; si les métastases sont seulement ganglionnaires, l’axe court d’au moins un ganglion doit être d’au moins 1,5 cm ET en dehors du bassin ;
c. Métastases viscérales, quelles que soient leur taille et leur localisation ; un antécédent de métastases viscérales à tout moment avant l’entrée dans l’étude doit être encodé comme la présence de métastases viscérales à la baseline (c’est-à-dire qu’un patient ayant des métastases viscérales avant l’instauration de l’ADT qui ont disparu à la baseline sera comptabilisé comme ayant des métastases viscérales et sera considéré comme ayant un volume tumoral élevé lors de la stratification)
8. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes :
- médullaire :
Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/l
Plaquettes ≥ 100 × 109/l
Hémoglobine ≥ 9 g/dl
-•hépatique :
Bilirubine totale ≤ 2 × limite supérieure à la normale (LSN) locale, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert pour lesquels la bilirubine totale doit être ≤ 3 × LSN
Alanine aminotransférase (ALAT) ou aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 × LSN, sauf pour les patients ayant des métastases hépatiques pour lesquels l’ALAT ou l’ASAT doit être ≤ 5,0 × LSN
rénale :
Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 50 ml/min/1,73 m² (calculé à l’aide de la formule MDRD
9. Albumine ≥ 2,5 g/dl
10. Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), en bonne santé et présentant un faible risque de développer des complications liées au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) peuvent participer à cette étude.
D'autres critères d'inclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with rapidly progressing tumor that requires urgent exposure to taxane-based chemotherapy
2. Any systemic anti-prostate cancer therapy (with the exception of the drugs listed on inclusion criteria 11), including chemotherapy, PARP inhibitors, immunotherapy or biological therapy (including monoclonal antibodies).
3. Other concurrent cytotoxicity chemotherapy, immunotherapy, radioligand therapy, or investigational therapy
4. Previous treatment with any of the following within 6 months of randomization: Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223, hemi-body irradiation. Previous PSMA-targeted radioligand therapy is not allowed
5. Ongoing participation in any other clinical trial
6. Use of other investigational drugs within 30 days prior to day of randomization
7. Known hypersensitivity to any of the study treatments or its excipients or to drugs of similar chemical classes
8. Transfusion for the sole purpose of making a subject eligible for study inclusion
9. Patients with CNS metastases that are neurologically unstable, symptomatic, or receiving corticosteroids for the purpose of maintaining neurologic integrity. Patients with epidural disease, canal disease and prior cord involvement are eligible if those areas have been treated, are stable, and not neurologically impaired. For patients with parenchymal CNS metastasis (or a history of CNS metastasis), baseline and subsequent radiological imaging must include evaluation of the brain (magnetic resonance imaging (MRI) preferred or CT with contrast).
10. Diagnosed with other malignancies that are expected to alter life expectancy or may interfere with disease assessment. However, patients with a prior history of malignancy that has been adequately treated and who have been disease free for more than 3 years are eligible, as are patients with adequately treated non-melanoma skin cancer, superficial bladder cancer. Note: Patients with a history of CNS metastases that have received prior therapy and are neurologically stable, asymptomatic and not receiving corticosteroids are allowed.
other protocol-defined exclusion criteria may apply |
1. Tumeur progressant rapidement et nécessitant l’instauration dans les plus brefs délais d’une chimiothérapie par taxanes
2.Traitement antérieur systémique pour le cancer de la prostate (à l’exception des traitements listés dans le critère d’inclusion 11), y compris : chimiothérapie, inhibiteurs de la poly(adénosine diphosphate ribose) polymérase (PARP), immunothérapie ou biothérapie (incluant les anticorps monoclonaux)
3. Autre traitement en parallèle par chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie, radioligand ou traitement experimental
4. Avoir reçu au cours des 6 mois précédant la randomisation l’un des traitements suivants : strontium-89, samarium-153, rhénium-186, rhénium-188, radium-223, ou radiothérapie hémi-corporelle. Un traitement antérieur par un radioligand ciblant le PSMA n’est pas autorisé
5. Participation en cours à toute autre étude clinique
6. Utilisation de tout traitement expérimental au cours des 30 jours précédant la randomization
7. Hypersensibilité connue à tout traitement de l’étude, à leurs excipients ou à des médicaments de classe chimique similaire
8. Transfusion dans le seul but de rendre le patient éligible à cette étude
9.Patients ayant présenté des métastases du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables, symptomatiques ou traités par corticoïdes pour le maintien neurologique. Les patients ayant une atteinte épidurale, canalaire ou étendue à la moelle épinière sont éligibles si ces parties ont été traitées et sont stables, sans déficience neurologique. Pour les patients ayant des métastases du SNC au niveau du parenchyme (ou des antécédents de métastases du SNC), les examens d’imagerie de la baseline et les suivants doivent inclure une évaluation de l’atteinte cérébrale (préférentiellement par imagerie par résonance magnétique [IRM], ou par scanner avec produit de contraste)
10. Présence d’autres tumeurs malignes susceptibles de réduire l’espérance de vie du patient ou d’interférer avec l’évaluation de la maladie. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes qui ont été traitées de manière adéquate et qui sont en rémission depuis plus de 3 ans sont éligibles, tels que les patients atteints de cancer de la peau autre que le mélanome ou de cancer superficiel de la vessie adéquatement traité. Remarque : les patients ayant des antécédents de métastases du SNC qui ont reçu un traitement préalable, sont neurologiquement stables, asymptomatiques et ne recevant pas de traitement par corticoïdes sont éligibles.
D'autres critères d'inclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Radiographic progression-free survival (rPFS) is designated as primary endpoint. rPFS is defined as the time from the date of randomization to the date of first documented radiographic disease progression as assessed by blinded independent central review (BIRC) and as outlined in Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) Guidelines (Scher et al 2016) or death due to any cause |
| Le critère d'évaluation principal est défini par la survie sans progression radiographique (SSPr). La SSPr est définie par le délai entre la date de randomisation et la date de la première progression radiologique de la maladie, comme confirmée par le BIRC et selon les recommendations du PCWG3 (Scher et al 2016) ou décès quelqu'en soit la cause. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Radiographic progression-free survival (rPFS) will be evaluated every 12 weeks (+/-7 days) after first dose of 177Lu-PSMA-617 (investigational arm) or first dose of ARDT (Control arm) - independant of dose delays during 24 months, then every 16 weeks (+/-7days) until radiographic disease progression, death, withdraw of consent, loss to FUP, subject/guardian decision.
|
| La survie sans progression radiographique (SSPr) sera évaluée toutes les 12 semaines (+/- 7 jours) après la première dose de 177Lu-PSMA-617 (bras expérimental) ou la première dose de ARDT (bras contrôle) - independamment des retards de dose pendant 24 mois, puis toutes les 16 semaines (+/- 7 jours) jusqu'à progression radiographique de la maladie, décès, retrait de consentement, perte de suivi de survie, décision du patient/tuteur |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS) is designated as key secondary end point. OS is defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause
Secondary end points are the following:
- PSA90 response is defined as the proportion of patients who have a ≥90% decrease in PSA from baseline that is confirmed by a second (the next) PSA measurement ≥4 weeks later.
- PSA90
- Time to development of mCRPC is defined as the time from date of randomization to disease progression despite androgen deprivation therapy (ADT) presenting as either a continuous rise in serum prostate-specific antigen (PSA) levels, the progression of pre-existing disease, and/or the appearance of new metastases.
- PFS is defined as the time from date of randomization to the date of first documented progression by investigator assessment (radiographic progression, clinical progression, PSA progression) or death from any cause, whichever occurs first
- PFS2 is defined as time from date of randomization to the first documented progression by investigator assessment (radiographic progression, clinical progression, PSA progression) on next-line therapy or death from any cause, whichever occurs first.
- Proportion of patients with PSA < 0.2 ng/mL
- ORR, DCR, TTR, DOR, TTSTP
- Safety: incidence and severity of AEs and serious adverse event (SAE)s, changes in laboratory values, vital signs and ECGs. Any clinically significant lab, vital signs, ECG abnormalities will be captured as an AE.
- Tolerability: dose interruptions, reductions and dose intensity
- HRQoL as assessed by Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate (FACT-P), Brief Pain Inventory (Short Form (BPI-SF) and European
- Quality of Life (EuroQol) 5 Domain 5 Level scale (EQ-5D-5L)
- Time to SSE (TTSSE) defined as date of randomization to the date of first new symptomatic pathological bone fracture, spinal cord compression, tumor-related orthopedic surgical intervention, requirement for radiation therapy to relieve bone pain or death from any cause, whichever occurs first |
La survie globale (SG) est définie comme le critère d'évaluation principal La SG est définie par le délai entre la randomisation et le décès quelle qu’en soit la cause les critères d'évaluation secondaires sont les suivants:
- La réponse PSA90 est définie par la proportion de patients qui présenteront une réduction ≥ 90 % du taux de PSA par rapport à la baseline, confirmée par une deuxième mesure après ≥ 4 semaines
PSA90
- Le temps de développement d'un CPRC métastatique est défini par le délai entre la date de randomisation et la progression de la maladie malgré le traitement par suppression androgénique (ADT) présentant soit une augmentation continue du taux de sérum de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), de la progression de la maladie pré-existante, et ou de l'apparition de nouvelles métastases.
- la SSP définie par le délai entre la randomisation et la première progression d’après le jugement du médecin-investigateur (progression radiologique, progression clinique, progression du PSA) sous la ligne de traitement suivante ou le décès qu'elle qu'en soit la cause, selon la survenue du premier évènement
-proportion des patients avec PSA < 0.2 ng/mL
-taux de réponse globale (ORR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), le temps jusqu’à la réponse (DOR), le temps jusqu’à la progression au niveau des tissus mous (TTSTP)
-Innocuitéi: incidence et sévérité des EIs et des évènements indésirables graves EIGs, modifications dans les analyses biologiques, signes vitaux, ECGs. Toute valeur biologique significative, signes vitaux et anomalies dans l'ECG seront enregistrés comme un EI.
-tolérance: interruptions de doses, réductions et intensité de dose
-HRQoL évalué selon le FACT-P pour Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, le BPI-SF pour Brief Pain Inventory - Short Form
-qualité de vie EQ-5D-5L (pour European Quality of Life 5 Domain 5 Level scale)
-(TTSSE) délai entre la radomisation et la survenue de la première fracture osseuse pathologique symptomatique, compression de la moelle épinière, intervention de chirurgie orthopédique liée à la tumeur, recours à la radiothérapie pour soulager les douleurs osseuses, ou décès quelle qu’en soit la cause |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For OS: continuously during study treatment and post-treatment follow-up
ORR, DCR, TTR, DOR, TTSTP will be evaluated based on PCWG3 modified RECIST 1.1
PSA90 and proportion of patients with PSA < 0.2 ng/mL will be evaluated at 3, 6 and 12 months.
Continuously during study for other secondary endpoints. |
Pour la SG: continuellement pendant le traitement de l'étude et en suivi post-traitement aux de réponse globale, le taux de contrôle de la maladie, le temps jusqu’à la réponse, la durée de la réponse et le temps jusqu’à la progression au niveau des tissus mous seront évalués selon les critères RECIST v1.1 du PCWG3
-PSA90 et proportion de patients avec taux de PSA < 0,2 ng/ml à 3, à 6 et à 12 mois.
-continuellement pendant l'étude pour les autres objectifs secondaires.
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|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last participant (LVLP) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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