| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer |
| Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration à PSMA-positif |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer |
| Cancer de la prostate |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the trial is to evaluate whether treatment with 177LuPSMA-617 improves the time to radiographic progression by PCWG3- modified RECIST v1.1 or death in participants with progressive PSMA-positive mCRPC compared to participants treated with ARDT
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| L'objectif principal de cet essai est d'évaluer si le traitement par 177Lu-PSMA-617 par rapport au traitement par un TCRA prolonge la durée jusqu’à la progression radiologique selon les critères RECIST v1.1 du PCWG3 (pour Prostate Cancer Working Group 3) ou la survenue du décès chez des patients atteints de CPRC métastatique progressif exprimant l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA pour prostate-specific membrane antigen) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective is to evaluate whether treatment with 177LuPSMA-617 improves the overall survival (OS) in participants with progressive PSMA-positive mCRPC compared to participants treated with ARDT treatment
Secondary objectives are :
- To evaluate Progression free survival (PFS) by investigator's assessment
- To evaluate the second progression Free Survival
(PFS2) by investigator's assessment
- To evaluate whether treatment with 177LuPSMA-617 improves the biochemical response as detected by Prostate specific antigen (PSA)having compared to participants treated with ARDT
- To evaluate whether treatment with 177LuPSMA-617 improves the time to first symptomatic skeletal event (TTSE) compared to participants treated with ARDT
- To evaluate whether treatment with 177LuPSMA-617 improves the time to radiographic soft tissue progression compared to participants treated with ARDT
other protocol-defined secondary objectives may apply.
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Objectif secondaire clé : Evaluer si le traitement par 177Lu-PSMA-617 améliore la survie globale (SG) par rapport au traitement par un TCRA chez des patients atteints de CPRC métastatique progressif PSMA-positifs
Autres objectifs secondaires :
- Survie sans progression (SSP) évaluée par le médecin-investigateur
- Survie sans progression sous la seconde ligne de traitement (SSP2) évaluée par le médecin-investigateur
- Evaluer si le traitement par 177Lu-PSMA-617 améliore la réponse biochimique, détectée par une réduction de moitié du taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) par rapport au traitement par un TCRA
- Evaluer si le traitement par 177Lu-PSMA-617 prolonge la durée jusqu’à la survenue d’un premier événement lié à une atteinte osseuse symptomatique par rapport au traitement par un TCRA
- Evaluer si le traitement par 177Lu-PSMA-617 prolonge la durée jusqu’à la progression radiologique au niveau des tissus mous par rapport au traitement par un TCRA
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study
2. Participants must be adults ≥ 18 years of age
3. Participants must have an ECOG performance status of 0 to 1
4. Participants must have histological pathological, and/or cytological confirmation of adenocarcinoma of the prostate
5. Participants must be 68Ga-PSMA-11 PET/CT scan positive, and eligible as determined by the sponsor’s central reader
6. Participants must have a castrate level of serum/plasma testosterone (< 50 ng/dL or < 1.7 nmol/L)
7. Participants must have received one prior approved ARDT (for example, abiraterone, enzalutamide, darolutamide, or apalutamide, etc.) and have documented progression on therapy
8. Participants must have progressive mCRPC. Documented progressive mCRPC will be based on at least 1 of the following criteria:
- Serum/plasma PSA progression defined as 2 consecutive increases in PSA over a previous reference value measured at least 1 week prior. The minimal start value is 2.0 ng/mL
- Soft-tissue progression defined [PCWG3-modified RECIST v1.1 (Eisenhauer et al 2009, Scher et al 2016)]
- Progression of bone disease: evaluable disease or one or more new bone lesions(s) by bone scan (PCWG3 criteria (Scher et al 2016))
9. Participants must have ≥ 1 metastatic lesion that is present on screening/baseline CT, MRI, or bone scan imaging obtained ≤ 28 days prior to beginning study therapy
10. Participants must have recovered to ≤ Grade 2 from all clinically significant toxicities related to prior therapies (i.e. prior chemotherapy, radiation, etc.) except alopecia
Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
1. La signature du consentement éclairé doit être obtenue avant la participation à l’étude
2.Adultes ≥ 18 ans
3.Indice de performance ECOG de 0 ou 1
4. Patients atteints d’un adénocarcinome de la prostate confirmé par examen anatomopathologique histologique et/ou cytologique
5. Patients ayant un scan positif d’après un PET-scan avec 68Ga-PSMA-11, et éligibles d’après l’évaluation centrale réalisée par le Promoteur
6. Patients ayant un taux de testostérone sérique/plasmatique correspondant à la castration (< 50 ng/dl ou < 1,7 nmol/l)
7.Patients ayant reçu un traitement antérieur par un TCRA autorisé en France (par ex. abiratérone, enzalutamide, darolutamide ou apalutamide), et ayant une progression de la maladie documentée/confirmée.
8. Patients atteints d’un CPRC métastatique ayant progressé. La progression du CPRC métastatique doit être documentée selon au moins l’un des critères suivants :
- Progression du PSA sérique/plasmatique définie par 2 augmentations consécutives du taux de PSA par rapport à une valeur de référence mesurée au moins 1 semaine auparavant. La valeur de départ minimale est 2,0 ng/ml.
- Progression au niveau des tissus mous définie selon les critères RECIST v1.1 modifiés par le PCWG3 (Eisenhauer et al 2009, Scher et al 2016)
- Progression des lésions osseuses : lésion évaluable ou une ou plusieurs nouvelles lésions osseuses par scintigraphie osseuse (critères du PCWG3 (Scher et al 2016))
9. Patients ayant au moins une métastase mise en évidence par l’examen d’imagerie (scanner, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou scintigraphie osseuse) réalisé lors de de la sélection/baseline ≤ 28 jours avant le début du traitement à l’étude
10. Toute toxicité cliniquement significative liée à des traitements antérieurs (c’est-à-dire chimiothérapie au stade précoce de la maladie, radiothérapie, etc.) doit être revenue à un grade ≤ 2 sauf alopécie
D'autres critères d'inclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with any of the following within 6 months of randomization: Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223, hemi-body irradiation
2. Previous PSMA-targeted radioligand therapy
3. Prior treatment with cytotoxic chemotherapy for castration resistant or castrate sensitive prostate cancer (e.g., taxanes, platinum, estramustine, vincristine, methotrexate, etc.), immunotherapy or biological therapy [including monoclonal antibodies]) [Note: Taxane exposure (maximum 6 cycles) in the adjuvant or neoadjuvant setting is allowed if 12 months have elapsed since completion of this adjuvant or neoadjuvant therapy]
4. Any investigational agents within 28 days prior to day of randomization
5. Known hypersensitivity to any of the study treatments or its excipients or to drugs of similar classes
6. Other concurrent cytotoxic chemotherapy, immunotherapy, radioligand therapy, or investigational therapy
7. Transfusion or use of bone marrow stimulating agents for the sole purpose of making a participant eligible for study inclusion
8. Patients with a history of CNS metastases that are neurologically unstable, symptomatic, or receiving corticosteroids for the purpose of maintaining neurologic integrity. Participants with CNS metastases are eligible if received therapy (surgery, radiotherapy, gamma knife), asymptomatic and neurologically stable without corticosteroids. Participants with epidural disease, canal disease and prior cord involvement are eligible if those areas have been treated, are stable, and not neurologically impaired.
9. Symptomatic cord compression, or clinical or radiologic findings indicative of impending cord compression
10. History or current diagnosis of the following ECG abnormalities indicating significant risk of safety for study participants:
- Concomitant clinically significant cardiac arrhythmias, e.g. sustained ventricular tachycardia, complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block)
- History of familial long QT syndrome or known family history of Torsades de Pointe
- Cardiac or cardiac repolarization abnormality, including any of the following: History of myocardial infarction (MI), angina pectoris, or CABG within 6 months prior to starting study treatment
other protocol-defined exclusion criteria may apply
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1. Traitement antérieur au cours des 6 mois précédant la randomisation par l’une des techniques suivantes : strontium-89, samarium-153, rhénium-186, rhénium-188, radium-223, ou radiothérapie hémi-corporelle
2. Traitement antérieur par un radioligand ciblant le PSMA
3. Traitement antérieur par une chimiothérapie cytotoxique pour le cancer de la prostate résistant ou sensible à la castration (par ex. taxanes, platine, estramustine, vincristine, méthotrexate), une immunothérapie ou une biothérapie (incluant les anticorps monoclonaux). [NB : l’exposition au taxane (maximum 6 cycles) dans le cadre d’un traitement adjuvant ou néoadjuvant est autorisée si 12 mois se sont écoulés depuis la fin de ce traitement]
4. Tout agent expérimental au cours des 28 jours précédant la randomisation
5. Hypersensibilité connue à tout traitement de l’étude, à leurs excipients ou à des médicaments de classe chimique similaire
6. Autre traitement en parallèle par chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie, traitement par un radioligand, ou traitement expérimental
7. Transfusion ou utilisation d’agents stimulant la moelle osseuse dans le seul but de rendre le patient éligible à cette étude
8. Patients ayant présenté des métastases du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables, symptomatiques ou traités par corticoïdes pour maintenir leur intégrité neurologique. Les patients ayant des métastases du SNC sont éligibles s’ils ont reçu un traitement (chirurgie, radiothérapie, gamma knife), et que leurs métastases sont asymptomatiques et neurologiquement stables sans corticoïdes. Les patients ayant une atteinte épidurale, canalaire ou une atteinte étendue à la moelle épinière sont éligibles si ces parties ont été traitées et sont stables, sans déficience neurologique.
9. Compression de la moelle épinière symptomatique, ou preuves cliniques ou radiologiques indiquant une compression de la moelle épinière imminente
10. Antécédents d’anomalies ou présence d’anomalies de l’électrocardiogramme indiquant un risque significatif pour la sécurité du patient, telles que :
- Arythmies cardiaques cliniquement significatives concomitantes, par ex. tachycardie ventriculaire soutenue, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, bloc auriculo-ventriculaire de type Mobitz II ou de troisième degré)
- Antécédents familiaux de syndrome du QT long ou antécédents familiaux de Torsades de Pointe
- Anomalies cardiaques ou anomalies de la repolarisation cardiaque, incluant l’une des anomalies suivantes : antécédents d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine ou pontage aorto-coronarien au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l’étude
D'autres critères d'inclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Radiographic progression-free survival (rPFS) is designated as primary end point. rPFS is defined as the time from the date of randomization to the date of first documented radiographic disease progression as assessed by blinded independent central review (BICR) and as outlined in Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) Guidelines (Scher et al 2016) or death due to any cause |
| Le critère d'évaluation principal est défini par la survie sans progression radiographique (SSPr). La SSPr est définie par le délai entre la date de randomisation et la date de la première progression radiologique de la maladie, comme confirmée par le BIRC et selon les recommendations du PCWG3 (Scher et al 2016) ou décès quelqu'en soit la cause. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks after first dose of study treatment for the first 24 weeks (week 8, 16, 24) and then every 12 weeks (week 36, 48, etc) until confirmation of radiographic progression by BICR |
| Toutes les 8 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 24 premières semaines (semaines, 8, 16, 24) et ensuite toutes les 12 semaines (semaines 36, 48, etc) jusqu'à une progression radiologique confirmée par le BIRC |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS) is designated as key secondary endpoint of the trial. (OS) is defined as time from randomization to death due to any cause
Secondary end points are the following:
- rPFS2 defined as time from the date of crossover (ARDT to 177Lu-PSMA-617) to the date of radiographic disease progression by BICR or death from any cause [rPFS definition as outlined in PCWG3 guidelines]
- PFS defined as time from date of randomization to the first documented progression by investigator's assessment (radiographic, clinical, or PSA progression) or death from any cause, whichever occurs first
- PFS2 defined as time from date of randomization to the first documented progression by investigator's assessment (radiographic progression, clinical progression, PSA progression) or death from any cause, whichever occurs first, on next-line of therapy
- PSA50 defined as proportion of participants who achieved a ≥ 50% decrease from baseline that is confirmed by a second PSA measurement ≥ 4 weeks. PSA50 will be evaluated at 3, 6 and 12 months.
- Time to SSE (TTSSE) defined as date of randomization to the date of first new symptomatic pathological bone fracture, spinal cord compression, tumor-related orthopedic surgical intervention, requirement for radiation therapy to relieve bone pain or death from any cause, whichever occurs first
- Time to soft tissue progression (TTSTP) defined as time from randomization to radiographic soft tissue progression per PCWG3-modified RECIST v1.1 (Soft Tissue Rules of Prostate Cancer Working Group modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
- Time to chemotherapy (TTCT) defined as time from randomization to initiation of the first subsequent chemotherapy or death, whichever occurs first
- HRQoL as assessed by EQ-5D-5L, FACT-P and BPISF
- Frequency of adverse events, safety laboratory assessments and vital signs
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La survie globale (SG) est définie comme le critère d'évaluation principal La SG est définie par le délai entre la randomisation et le décès quelle qu’en soit la cause les critères d'évaluation secondaires sont les suivants:
-SSPr2 est définie par le délai entre la date de cross-over (traitement par TCRA par rapport au 177Lu-PSMA-617) et la date de progression radiologique par BICR ou le décès quelqu'en soit la cause [défénition de la SSPr selon les recommendations du PCWG3]
-SSP définie par le délai entre la date de randomisation et la première progression évaluée par le médecin-investigateur (radiologique, clinique ou progression du PSA)
-SSP2 définie par le délai entre la randomisation et la première progression évaluée par le médecin-investigateur (radiologique, clinique ou progression du taux de PSA) ou le décès quelqu'en soit la cause, selon la survenue du premier évènement, sous la ligne de traitement suivante
-PSA50 défini par la proportion de participants qui ont atteint une diminution ≥ 50% par rapport à la baseline confirmée par une deuxième mesure après ≥ 4 semaines. Le PSA sera évalué à 3, 6 et 12 mois.
-(TTSSE) délai entre la radomisation et la survenue de la première fracture osseuse pathologique symptomatique, compression de la moelle épinière, intervention de chirurgie orthopédique liée à la tumeur, recours à la radiothérapie pour soulager les douleurs osseuses, ou décès quelle qu’en soit la cause
-(TTSTP) Le temps jusqu’à la progression au niveau des tissus mous défini par le délai entre la randomisation et la progression radiologique au niveau des tissus mous selon les critères RECIST v1.1 modifiés par le PCWG3 (pour Soft Tissue Rules of Prostate Cancer Working Group modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1) confirmée par BICR (pour pour blinded independent central review)
-(TTCT) le temps d’initiation d’un traitement par chimiothérapie défini par le délai entre la randomisation et l'initiation de la première chimiothérapie suivante ou du décès, selon la survenue du premier évènement
-HRQoL évalué par EQ-5D-5L, FACT-P and BPISF
-Féquence des évènements indésirables, évaluation de l'innocuité par les analyses biologiques et signes vitaux |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Continuously during study except for PSA50 that will be evaluated at 3, 6 and 12 months |
| Continuellement pendant l'étude à l'exception du PSA50 qui sera évalué à 3, 6 et 12 mois. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last patient (LVLP) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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