| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory dyspnoea in patients hospitalised for acute decompensation of heart failure |
| Disnea refractaria en pacientes hospitalizados por descompensación de insuficiencia cardíaca |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Drowning from decompensated heart failure |
| Ahogo por descompensación del fallo cardíaco |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effectiveness and tolerability of fentanyl in continuous parenteral infusion, compared to morphine administration in bolus on demand, for the treatment of refractory dyspnoea in patients hospitalized for acute decompensation of heart failure. |
| Evaluar la efectividad y la tolerabilidad del fentanilo en perfusión contínua, comparada con la administración de morfina en bolus a demanda, para el tratamiento de la disnea refractaria en pacientes hospitalizados por descompensación aguda de insuficiencia cardíaca. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years or more.
2. Hospitalized at the Hospital Universitari Mútua Terrassa in the internal medicine unit and complex chronic patient unit, due to decompensation of the heart failure, of any etiology. Patients may be included only once in each hospital admission; in case of re-admission for the same reason they may be included again.
3. In optimized treatment of their heart failure decompensation at the discretion of the responsible physician .
4. Persists with refractory dyspnea despite treatment.
5. Patient has received two or more doses of 3mg of subcutaneous morphine on demand for dyspnea in the previous 24 hours, by indication of the responsible physician.
6. The patient gives informed consent attesting to his correct understanding of the purposes and procedures of the study and his willingness to voluntarily participate in the study. In the event that the patient, due to his/her personal conditions or clinical situation, is unable to give consent, the family member or primary caregiver of reference will receive the explanations and give consent.
7. It is expected that the patient will be able to complete the questionnaires on the efficacy and tolerability of the drugs administered. Otherwise, it is expected that the family member or primary caregiver of reference may complete these questionnaires. |
1. Edad igual o superior a 18 años.
2. Hospitalizado en el Hospital Universitari Mútua Terrassa en las unidades de medicina interna y unidad de paciente crónico complejo, por descompensación de la insuficiencia cardíaca, de cualquier etiología. Los pacientes podrán ser incluidos en una sola ocasión en cada ingreso hospitalario; en caso de reingreso por el mismo motivo podrán ser incluidos de nuevo.
3. En tratamiento optimizado de su descompensación de insuficiencia cardíaca a criterio del médico especialista responsable del caso.
4. Persiste con disnea refractaria a pesar del tratamiento.
5. Ha recibido dos o más dosis de 3mg de morfina subcuatánea a demanda por disnea en las 24 horas previas, por indicación de su médico responsable.
6. El paciente otorga su consentimiento informado que atestigua su correcta comprensión de los propósitos y los procedimientos del estudio y su deseo de participar voluntariamente en el mismo. En caso que el paciente, por sus condiciones personales o por la situación clínica, no pueda otorgar el consentimiento será el familiar o el cuidador principal de referencia quien reciba las explicaciones y otorgue el consentimiento.
7. Se prevé que el paciente podrá completar los cuestionarios sobre la eficacia y tolerabilidad de los fármacos administrados. En caso contrario, se prevé que el familiar o el cuidador principal de referencia podrá completar dichos cuestionarios. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of alcohol or drug abuse
2. Allergy to fentanyl or morphine
3. Contraindication for the use of opioids: Known hypersensitivity to morphine. Patients with respiratory depression or severe obstructive respiratory disease. Patients with acute bronchial asthma. Patients treated with monoamine oxidase inhibitors or during the 14 days following the suspension of such treatment. Patients with acute and/or severe liver disease. Patients with head injury; increased intracranial pressure. Patients in coma. Patients with spasms of the renal and biliary tract. Patients with acute alcoholism. Patients at risk of paralytic ileus. Patients with ulcerative colitis. Patients in states of shock. In case of infection at the injection site and in patients with severe coagulation disorders, administration by epidural or intrathecal route is contraindicated.
4. Concomitant treatment with opioids for other causes.
5. Simultaneous participation in another study or clinical trial.
6. Grade C liver disease (Child-Pugh score > 12.5)
7. Concomitant use of drugs that can alter fentanyl concentrations such as cytochrome P450 3A4 inhibitors and inducers (CYP3A4).
Inhibitors: amiodarone, cimetidine, clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluconazole, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, ritonavir, verapamil and voriconazole.
Inducers: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and rifampicin.
8. The risk of mortality in the next 48 hours is considered high.
9. The patient refuses informed consent.
10. The patient is unable to give consent and the family member or primary caregiver referral is unable to give consent or refuses consent.
11. Patients in whom the physician responsible for the patient during his/her hospitalization considers that they should not enter the study, either because they believe that the administration of opioids in continuous perfusion is indicated or contraindicated, or for any other reason. These patients will not be randomized, although they will be asked for informed consent to collect their data, including the various scales that will be passed on to the rest of the patients included. |
1. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas.
2. Alergia a fentanilo o morfina
3. Contraindicación para el uso de opioides: Hipersensibilidad conocida a la morfina. Pacientes con depresión respiratoria o enfermedad respiratoria obstructiva grave. Pacientes con asma bronquial agudo. Pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa o durante los 14 días siguientes a la suspensión del tal tratamiento. Pacientes con enfermedad hepática aguda y/o grave. Pacientes con lesión craneal; aumento de la presión intracraneal. Pacientes en coma. Pacientes con espasmos del tracto renal y biliar. Pacientes con alcoholismo agudo. Pacientes en riesgo de íleo paralítico. Pacientes con colitis ulcerosa. Pacientes en estados de shock. En caso de infección en el lugar de inyección y en pacientes con alteraciones graves de la coagulación, la administración por vía epidural o intratecal está contraindicada.
4. Tratamiento concomitante con opioides por otras causas.
5. Participación simultánea en otro estudio o ensayo clínico.
6. Enfermedad hepática grado C (puntuación Child-Pugh > 12.5)
7. Uso concomitante de fármacos que pueden alterar las concentraciones de fentanilo como los inhibidores e inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Inhibidores: amiodarona, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, ritonavir, verapamilo y voriconazol.
Inductores: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y rifampicina.
8. Se considera que el riesgo de mortalidad en las siguientes 48 horas es alto.
9. El paciente niega el consentimiento informado.
10. El paciente no puede otorgar el consentimiento y el familiar o el cuidador principal de referencia tampoco lo puede otorgar o niega el consentimiento.
11. Pacientes en los que el médico responsable del paciente durante su hospitalización considere que no deban entrar en el estudio, bien porque crean indicada o contraindicada la administración de opioides en perfusión continua o por cualquier otra causa. Estos pacientes no serán aleatorizados, aunque se les pedirá un consentimiento informado para recoger sus datos, incluyendo las diversas escalas que se pasarán al resto de los pacientes incluidos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Decrease in the average daily intensity of dyspnea, is the main criterion of effectiveness. The intensity of the dyspnea is evaluated by the patient himself by means of a Numerical Analogical Scale (ENA) and a Visual Analogical Scale (VAS) of dyspnea. The effectiveness of the treatment is evaluated by comparing the ANE and VAS of dyspnea in the first evaluation or 0h with the ANE and VAS of dyspnea in the following consecutive evaluations or 24h, 48h and 72h. We consider clinically significant improvement the decrease of 2 points or more in the ANE, or 20mm or more in the VAS, or 30% or more in the ANE and VAS score. |
| Disminución de la intensidad diaria promedio de disnea, es el criterio principal de eficacia. La intensidad de la disnea la evalúa el propio paciente mediante una Escala Numérica Analógica (ENA) y una Escala Visual Analógica (EVA) de disnea. La eficacia del tratamiento se evalúa comparando las ENA y EVA de disnea en la primera evaluación o 0h con las ENA y EVA de disnea en las siguientes evaluaciones consecutivas o 24h, 48h y 72h. Consideramos mejoría clínicamente significativa la disminución de 2 puntos o más en la ENA, o de 20mm o más en la EVA, o de un 30% o más en la puntuación ENA y EVA. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 hours, 48 hours and 72h. After treatment discontinuation a follow-up will be performed every 24 hours for 5 days |
| 24 h, 48 h i 72 horas. Al finalizar el tratamiento farmacológico se realizará un seguimiento cada 24 horas durante 5 días |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
A- Improvement of punctuation in the dyspnea-12 scale
B- Improvement of the patient's general condition. The patient evaluates his/her general condition using the Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) and the Patient Global Improvement Impression Scale (PGIC-I for the patient); see the end of this section. The reference clinician also evaluates the change in the patient's overall condition using the Clinician's Global Improvement Impression Scale (CGIC-I for the clinician); see the end of this section. We consider clinically significant changes of 2 points or more, or 30% or more, in each of the AES that make up the ESAS, or 30% or more of the average total score of the ESAS, or 1 point or more in the ICG (59). We expect to find significant correlation between changes in the ENA and changes in the GIC. We also expect to find significant correlation between the PGIC and the CGIC.
C- Decrease in the number of doses of rescue medication (3mg morphine sc)
D- Absence of neurological toxicity by opioids. Opioid neurological toxicity is understood to be the appearance of nausea and/or drowsiness, and is determined by the patient him/herself by means of ANA and EVA of both symptoms. Neurological toxicity is evaluated by comparing the EVA and EVA of nausea and somnolence in the first evaluation with the ENA and EVA of the following consecutive evaluations or 24h, 48h and 72h. Increase of 2 points or more in the ANE, or 20mm or more in the EVA, or 30% or more in the ANE or EVA score will be interpreted as development of opioid neurological toxicity.
E- Absence of intestinal toxicity. The presence of intestinal toxicity is determined by the physician of the research team through abdominal auscultation, evaluating the intestinal sounds as normal, increased, decreased or absent; to conclude absence of intestinal sounds, auscultation should last three minutes.
F- Absence of other adverse events
G- That the interruption of treatment due to lack of efficacy or adverse effects is minimal or non-existent. |
A- Mejora en la puntuación de la escala Disnea-12
B- Mejora del estado general de paciente. El paciente evalúa su estado general mediante el Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) y la escala de impresión de mejoría global del paciente (PGIC-I para el paciente); ver al final de este apartado. El clínico de referencia también evalúa el cambio del estado general del paciente mediante la escala de impresión de mejoría global del clínico (CGIC-I para el clínico); ver al final de este apartado. Consideramos que son clínicamente significativos cambios de 2 puntos o más, o de un 30% o más, en cada una de las ENA que conforman la ESAS, o bien un 30% o más de la puntuación total media de la ESAS, o bien 1 punto o más en el GIC (59). Esperamos encontrar correlación significativa entre los cambios en el ENA y los cambios en el GIC. También esperamos encontrar correlación significativa entre el PGIC y el CGIC.
C- Disminución del número de dosis de la medicación de rescates (3mg morfina sc).
D- Ausencia de toxicidad neurológica por opioides. La toxicidad neurológica opioide se entiende por la aparición de náuseas y/o somnolencia, y la determina el propio paciente mediante ENA y EVA de ambos síntomas. La toxicidad neurológica se evalúa comparando las EVA y EVA de náuseas y somnolencia en la primera evaluación con las ENA y EVA de las siguientes evaluaciones consecutivas o 24h, 48h y 72h. Aumento de 2 puntos o más en la ENA, o 20mm o más en la EVA, o de un 30% o más en la puntuación ENA o EVA serán interpretados como desarrollo de toxicidad neurológica opioide.
E- Ausencia de toxicidad intestinal. La presencia de toxicidad intestinal la determina el médico del equipo investigador mediante la auscultación abdominal, evaluando los ruidos intestinales como normales, aumentados, disminuidos o ausentes; para concluir ausencia de ruidos intestinales la auscultación debe durar tres minutos.
F- Ausencia de otros acontecimientos adversos.
G- Que la interrupción del tratamiento por falta de eficacia o por efectos adversos sea mínima o nulo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 hours, 48 hours and 72h. After treatment discontinuation a follow-up will be performed every 24 hours for 5 days |
| 24 h, 48 h i 72 horas. Al finalizar el tratamiento farmacológico se realizará un seguimiento cada 24 horas durante 5 días |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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