| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma (Follicular Lymphoma; Marginal Zone Lymphoma) |
| Lymphome non hodgkinien indolent (lymphome folliculaire ; lymphome de la zone marginale) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma |
| Lymphome non hodgkinien indolent |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029547 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are:
Phase 1
to define the recommended phase 2 dose (RP2D) for EO2463 monotherapy, and to confirm the safety of EO2463 at the monotherapy RP2D in combination with lenalidomide (EL), rituximab (ER), and lenalidomide/rituximab (ER^2).
Phase 2
to estimate the objective response rate (ORR) according to the Lugano Classification 2014 during EO2463 monotherapy
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Les objectifs principaux sont
Phase I
définir la dose recommandée d’EO2463 pour la phase II (DRP2) en monothérapie ; confirmer la sécurité d’EO2463 à la DRP2 pour la monothérapie, en association au lénalidomide (EL), au rituximab (ER) et au lénalidomide/rituximab (ER²).
Phase II
estimer le taux de réponse objective (TRO), selon les critères de Lugano 2014, pendant le traitement par EO2463 en monothérapie. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives include assessment of:
1. safety and tolerability of EO2463 as monotherapy, and in combination with lenalidomide, rituximab, and lenalidomide/rituximab, for treatment of patients with FL and MZL,
2. changes (depletion/expansion), including durations, of B and T cell, and immunoglobulin levels,
3. immunogenicity in relation to T cells of OMP72, OMP64, OMP65, OMP66, and UCP2 that compose EO2463, including T cell cross-reactivity with the human B cell antigens CD20, CD22, CD37, and BAFF-receptor,
4. ORR and duration of response (DOR) by the Lugano Classification 2014, and the Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria (LyRIC) 2016 by trial cohort, and
5. time to next anti-lymphoma therapy (TTT), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) by trial cohort.
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Les objectifs secondaires comprennent les évaluations suivantes :
1. Sécurité et tolérance de l’EO2463 en monothérapie et en association au lénalidomide, au rituximab et au lénalidomide/rituximab dans le traitement du LF et du LZM ;
2. Variations (déplétion/expansion), y compris leur durée, des lymphocytes B et T, et des taux d’immunoglobulines ;
3. Immunogénicité (en lien avec les lymphocytes T) de l’OMP72, l’OMP64, l’OMP65, l’OMP66 et l’UCP2 qui constituent l’EO2463, notamment la réactivité croisée des lymphocytes T avec les antigènes CD20, CD22, CD37 et BAFF-R des lymphocytes B ;
4. TRO et durée de la réponse (DR), selon les critères de Lugano 2014 et les critères LyRIC 2016 (critères de réponse du lymphome aux traitements immunomodulateurs), dans les différentes cohortes de l’étude ;
5. Temps jusqu’au traitement anti-lymphome suivant (TT), survie sans progression (SSP) et survie globale (SG) dans les différentes cohortes de l’étude.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Cohorts 1 and 4 patients should have relapsed/refractory, biopsy-proven grade 1, 2 or 3A, FL or MZL, ECOG performance status 0 to 2, and have received at least one prior line of treatment (no limitation in number of prior treatments; radiotherapy by itself is not considered a line of treatment).
2. Cohort 2 patients should have newly diagnosed, previously untreated (radiotherapy as only prior treatment is allowed), biopsy-proven grade 1, 2 or 3A, FL or MZL, Ann Arbor stage III or IV, or Ann Arbor stage I or II when the patient is not eligible for definitive radiotherapy, ECOG performance status 0 or 1, and not be in need of standard of care therapy according to the assessment of the treating physician.
3. Cohort 3 patients should have newly diagnosed, previously untreated (radiotherapy as only prior treatment is allowed), biopsy-proven grade 1, 2 or 3A, FL or MZL, Ann Arbor stage III or IV, ECOG performance status 0 or 1, low tumor burden by GELF criteria (low tumor burden defined as: no mass > 7 cm, < three masses >3 cm, no systemic or B-symptoms, no splenomegaly > 16 cm by PET/CT or CT scan, no risk of vital organ compression, no leukemic phase > 5,000/µL circulating lymphocytes, and no cytopenia [defined as platelets < 100,000/µL, hemoglobin < 10 g/dL, or absolute neutrophil count <1,500/µL]), and be in need of therapy according to the assessment of the treating physician.
* MZL includes the entities extranodal MZL (EMZL, i.e. MALT lymphoma), splenic MZL (SMZL), and nodal MZL (NMZL).
4. Patients with an age ≥ 18 years old.
5. Patients who are human leukocyte antigen (HLA)-A2 positive.
6. Patients should have radiologically measurable disease with a lymph node or tumor mass greater than or equal to 1.5 cm in at least one dimension.
7. Males or non-pregnant, non-lactating, females who are:
a. female, post-menopausal (serum follicle-stimulating hormone (FSH) level > 40 mIU/mL),
b. female and male, surgically sterile (e.g. bilaterally blocked or removed fallopian tubes, vas deferens),
c. female of childbearing potential with a negative highly sensitive serum pregnancy test within 72 hours prior to first administration of study treatment and use of a highly effective contraception from signing the Informed Consent Form (ICF) through 30 days safety visit after the last study treatment dose administered; note, the male partner should in addition to the use of highly effective contraception by the female patient also use condoms,
d. male patient with female partners of childbearing potential must use condoms from signing the ICF through 30 days safety visit after the last study treatment dose administered; in addition, male patients must ensure that their partners of childbearing potential also use highly effective contraception.
In addition, for patients who are to be enrolled in a cohort including rituximab the following inclusion criteria are applicable:
e. due to the long retention time of rituximab in patients with B cell depletion, females of childbearing potential must commit to use effective contraceptive methods (see protocol inclusion criteria 7d for details) during and for 12 months following treatment with rituximab.
In addition, for patients who are to be enrolled in a cohort including lenalidomide the following inclusion criteria are applicable:
f. females of reproductive potential:
i. must avoid pregnancy for at least 4 weeks before beginning lenalidomide therapy, during therapy, during dose interruptions and for at least 4 weeks after completing therapy,
ii. must commit either to abstain continuously from heterosexual sexual intercourse or to use two methods of reliable birth control (see protocol inclusion criteria 7d for details), beginning 4 weeks prior to initiating treatment with lenalidomide, during therapy, during dose interruptions and continuing for 4 weeks following discontinuation of lenalidomide therapy,
iii. must have two negative serum pregnancy tests prior to initiating therapy; the first test should be performed within 10-14 days and the second test within 24 hours prior to initiating lenalidomide therapy and then weekly during the first month, then monthly thereafter in females with regular menstrual cycles or every 2 weeks in females with irregular menstrual cycles.
8. Patients willing and able to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures indicated in the protocol.
9. Patients having received the information sheet and who have provided written informed consent prior to any study-related procedures
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1. Pour les cohortes 1 et 4 : patient atteint d’un LF ou d’un LZM* de grade 1, 2 ou 3A, récidivant ou réfractaire, confirmé par analyse de biopsie, présentant un indice de performance ECOG compris entre 0 et 2, et ayant reçu au minimum une ligne de traitement antérieure (le nombre de lignes de traitement antérieures n’est pas limité ; la radiothérapie seule n’est pas considérée comme une ligne de traitement).
2. Pour la cohorte 2 : patient atteint d’un LF ou d’un LZM* de grade 1, 2, ou 3A, confirmé par analyse de biopsie, nouvellement diagnostiqué et naïf de traitement (la radiothérapie constitue le seul traitement antérieur autorisé), de stade Ann Arbor III ou IV (ou I ou II si le patient n’est pas candidat à une radiothérapie définitive), présentant un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et ne nécessitant pas de traitement de référence selon l’évaluation du médecin.
3. Pour la cohorte 3 : patient atteint d’un LF ou d’un LZM* de grade 1, 2, ou 3A, confirmé par analyse de biopsie, nouvellement diagnostiqué et non préalablement traité (la radiothérapie constitue le seul traitement antérieur autorisé), de stade Ann Arbor III ou IV, présentant un indice de performance ECOG de 0 ou 1, présentant une faible charge tumorale selon les critères GELF (une faible charge tumorale se définit comme : absence de masse > 7 cm, < 3 masses > 3 cm, absence de symptômes systémiques ou de symptômes B, absence de splénomégalie > 16 cm au TEP-TDM ou à la TDM, absence de risque de compression d’organes vitaux, absence de phase leucémique > 5 000 lymphocytes circulants par µL et absence de cytopénie [selon la définition suivante : plaquettes < 100 000/µL, hémoglobine < 10 g/dL ou numération absolue de neutrophiles < 1 500/µL]) et nécessitant un traitement selon l’évaluation du médecin.
*Inclut les formes de LZM suivantes : extraganglionnaire (c.-à-d. lymphome de type MALT), splénique et ganglionnaire.
4. Âge ≥ 18 ans.
5. Statut HLA-A2 (human leukocyte antigen-A2) positif.
6. Maladie mesurable à l’imagerie, avec masse ganglionnaire ou tumorale ≥ 1,5 cm sur au moins un diamètre.
7. Homme, ou femme qui n’est pas enceinte et n’allaite pas :
a. Femme ménopausée (taux de FSH [hormone folliculostimulante] > 40 mUI/mL) ;
b. Homme ou femme ayant subi une stérilisation chirurgicale (p. ex., ligature ou ablation des trompes de Fallope/canaux déférents) ;
c. Femme en capacité de procréer présentant un résultat négatif au test de grossesse sérique hautement sensible réalisé dans les 72 heures précédant la première administration du traitement de l’étude, et qui utilise une méthode de contraception hautement efficace à compter de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE) et jusqu’à la visite de sécurité à 30 jours après la dernière administration du traitement de l’étude (à noter que le partenaire masculin doit utiliser des préservatifs en plus de la méthode de contraception hautement efficace utilisée par la patiente) ;
d. homme dont la partenaire est une femme en capacité de procréer : utilisation de préservatifs à compter de la signature du FCE et jusqu’à la visite de sécurité à 30 jours après la dernière administration du traitement de l’étude (le patient doit par ailleurs s’assurer que sa partenaire, si elle est en capacité de procréer, utilise une méthode de contraception hautement efficace).
Par ailleurs, les critères d’inclusion suivants s’appliquent aux cohortes prévoyant l’administration de rituximab :
e. en raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les patientes en capacité de procréer devront utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir ci-dessus) pendant la durée du traitement par rituximab et pendant encore 12 mois après la fin du traitement.
Par ailleurs, les critères d’inclusion s’appliquent aux cohortes prévoyant l’administration de lénalidomide :
f. les femmes en capacité de procréer doivent :
i. Éviter toute grossesse pendant au moins quatre semaines avant le début du traitement par lénalidomide, pendant le traitement et les interruptions de traitement, et pendant encore au moins quatre semaines après la fin du traitement ;
ii. S’engager à s’abstenir de tout rapport hétérosexuel ou utiliser deux méthodes de contraception fiables (voir ci-dessus) durant les quatre semaines précédant le début du traitement par lénalidomide, pendant le traitement et les interruptions de traitement, et pendant encore quatre semaines après l’arrêt du traitement ;
iii. Présenter un résultat négatif à deux tests de grossesse sériques avant l’instauration du traitement. [se référer au protocole]
8. Volonté et faculté de se conformer au calendrier des visites et au plan de traitement, et de se soumettre aux analyses biologiques et aux autres procédures de l’étude indiquées dans le protocole.
9. Patient ayant reçu la note d’information et ayant donné son consentement éclairé écrit avant la réalisation de toute procédure liée à l’étude. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients treated with dexamethasone > 2 mg/day or equivalent (ie 13 mg/day of prednisone or 53 mg/day of hydrocortisone) within 14 days before the first EO2463 administration.
2. Patients with grade 3B FL or transformation to an aggressive lymphoma subtype.
3. Patients with only one prior treatment and a high-risk profile as defined by first progression of disease within 24 months of diagnosis (the exclusion is not applicable for patients with more than one prior line treatment).
4. Patients with prior exposure to EO2463.
5. Patients treated with immunotherapy (meaning immunostimulatory or immunosuppressive therapy; beside excluded, or allowed, compounds per other inclusion/exclusion criteria specifications), radionuclide therapy, radiotherapy, cytoreductive therapy, or received treatment with any other investigational agent within 28 days before the first EO2463 administration.
6. Patients to be included in Cohorts 1 and 4, and who have received rituximab or other B cell ablation therapy within 8 weeks of start of study treatment.
7. Patients with abnormal laboratory values according to the following list (note, lab ranges according to the performing laboratory's reference ranges):
a. hemoglobin < 8 g/dL (sample should be taken ≥ 7 days after any red blood cell transfusion),
b. absolute neutrophil count decrease (< 1.0 ×10^9 /L) (sample should be taken ≥ 7 days after any growth factor administration),
c. platelet count decrease (< 75 ×10^9 /L) (sample should be taken ≥ 7 days after any platelet transfusion),
d. bilirubin > 1.5 x upper limit of normal (ULN) (benign hereditary hyperbilirubinemia, e.g. Gilbert’s syndrome is permitted),
e. alanine aminotransferase (ALT) > 3 x ULN; if disease affecting the liver > 5 x ULN,
f. aspartate aminotransferase (AST) > 3 x ULN; if disease affecting the liver > 5 x ULN, and
g. serum creatinine increase (> 1.5 x ULN).
8. Patients with persistent Grade 3 or 4 toxicities (according to NCI-CTCAE v5.0) after prior treatments; toxicities must be resolved since at least 2 weeks before study treatment start to Grade 1 or less. However, alopecia or other persisting toxicities Grade ≤ 2 not constituting a safety risk based on Investigator’s judgment are acceptable.
9. Active central nervous system (CNS) metastasis; patients with history of CNS metastases are eligible if CNS disease has been radiographically and neurologically stable for at least 6 weeks prior to ICF signing and do not require corticosteroids (of any dose; for the CNS disease specifically) for symptomatic management.
10. Other malignancy or prior malignancy with a disease-free interval of less than 3 years prior to ICF signing; except those treated with surgical intervention and an expected low likelihood of recurrence such as basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ, e.g. patients with adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ are eligible.
11. Patients with clinically significant active infection, cardiac disease, significant medical or psychiatric disease/condition that, in the opinion of the Investigator, would make the administration of study drug hazardous to the patient, interfere with the evaluation of study results, interpretation of patient safety, or prohibit patient understanding of the informed consent procedure or compliance with the requirements of the protocol – including (but not limited to):
a. bacterial sepsis or similarly severe infections,
b. uncontrolled or significant cardiovascular disease,
c. stroke within 6 months prior to ICF signing, and
d. concurrent neurodegenerative disease.
12. Patients with suspected autoimmune or active autoimmune disorder or known history of an autoimmune neurologic condition (e.g. Guillain-Barré syndrome). Note, patients with vitiligo, type I diabetes mellitus, hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement therapy, psoriasis not requiring systemic therapy, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
13. Patients with history of solid organ transplantation or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
14. Patients with history or known presence of tuberculosis.
15. Pregnant and breastfeeding patients.
16. Patients with history or presence of human immunodeficiency virus and/or active hepatitis B virus/hepatitis C virus infection.
17. Patients who have received live or attenuated vaccine therapy used for prevention of infectious diseases including seasonal (influenza) vaccinations within 4 weeks of the first dose of study drug.
18. Patients with a history of hypersensitivity to any excipient present in the pharmaceutical forms of applicable study treatments.
19. Patients treated with herbal remedies with immune stimulating properties or known to potentially interfere with major organ function.
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1. Patient traité par dexaméthasone > 2 mg/jour ou équivalent (c.-à-d., 13 mg/jour de prednisone ou 53 mg/jour d’hydrocortisone) dans les 14 jours précédant la première administration d’EO2463.
2. LF de grade 3B ou évolution en un sous-type de lymphome agressif.
3. Patient ayant reçu un seul traitement antérieur et présentant un profil de risque élevé, défini comme la survenue d’une 1ère progression de la maladie dans les 24 mois suivant le diagnostic (ce critère d’exclusion ne s’applique pas aux patients ayant reçu pls lignes de traitement).
4. Exposition antérieure à l’EO2463.
5. Administration d’une immunothérapie (à savoir, traitement immunostimulant ou immunosuppresseur, outre les traitements interdits ou autorisés selon les autres critères d’inclusion et d’exclusion), d’un traitement par radionucléides, d’une radiothérapie, d’une thérapie cytoréductrice ou d’autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours précédant la première administration d’EO2463
6. Cohortes 1 et 4 : administration de rituximab ou d’un autre traitement de déplétion des lymphocytes B dans les huit semaines précédant le début du traitement de l’étude.
7. Anomalies des paramètres biologiques suivantes (les valeurs de référence utilisées seront celles du laboratoire réalisant les analyses) :
a. hémoglobine < 8 g/dL (l’échantillon doit être prélevé ≥ 7 jours après toute transfusion de globules rouges);
b. faible numération absolue de neutrophiles (< 1 × 109/L) (l’échantillon doit être prélevé ≥ 7 jours après toute administration de facteurs de croissance) ;
c. faible taux de plaquettes (< 75 × 109/L) (l’échantillon doit être prélevé ≥ 7 jours après toute transfusion de plaquettes) ;
d. bilirubine > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (la présence d’une hyperbilirubinémie héréditaire bénigne, p. ex., syndrome de Gilbert, ne constitue pas un critère d’exclusion) ;
e. alanine aminotransférase (ALAT) > 3 x LSN ; en cas d’atteinte hépatique, > 5 x LSN ;
f. aspartate aminotransférase (ASAT) > 3 x LSN ; en cas d’atteinte hépatique, > 5 x LSN ;
g. créatinine sérique élevée (> 1,5 x LSN).
8. Toxicités de grade 3 ou 4 (selon les critères NCI-CTCAE v5.0) persistant après les traitements antérieurs ; les toxicités doivent être de grade ≤ 1 depuis au moins deux semaines au moment de l’instauration du traitement de l’étude. L’alopécie et les autres toxicités persistantes de grade ≤ 2 qui, selon l’investigateur, ne constituent pas un risque pour la sécurité du patient sont acceptables.
9. Métastases touchant le système nerveux central (SNC) ; en cas d’antécédents de métastases du SNC, le patient est éligible si l’atteinte du SNC est stable du point de vue radiologique et neurologique depuis au moins 6 semaines au moment de la signature du FCE et ne nécessite pas de corticothérapie (quelle qu’en soit la dose ; dans le contexte d’une atteinte du SNC spécifiquement) pour la gestion des symptômes.
10. Autres cancers ou antécédents de cancers en rémission depuis moins de 3 ans au moment de la signature du FCE, à l’exception des cancers traités chirurgicalement et présentant un faible risque de récidive, tels que : carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde ou carcinome in situ (p. ex., les patients ayant des antécédents de carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles).
11. Infection active cliniquement significative, cardiopathie, maladie ou trouble médical ou psychiatrique significatif qui, de l’avis de l’investigateur, rendrait dangereuse l’administration du médicament de l’étude, compromettrait l’évaluation des résultats de l’étude ou l’interprétation des données de sécurité obtenues chez le patient, ou empêcherait le patient de comprendre la procédure de consentement éclairé ou de respecter les exigences du protocole, notamment (sans s’y limiter):
a. septicémie bactérienne ou infections sévères comparables ;
b. pathologie cardiovasculaire significative ou non contrôlée
c. accident vasculaire cérébral au cours des six mois précédant la signature du FCE ;
d. maladie neurodégénérative concomitante.
12. Suspicion de maladie auto-immune, maladie auto-immune active ou antécédents connus de maladie neurologique auto-immune (p. ex., syndrome de Guillain-Barré). Les patients atteints de vitiligo, de diabète de type I, d’hypothyroïdie consécutive à un trouble auto-immun ne nécessitant qu’une hormonothérapie substitutive, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d’affections peu susceptibles de récidiver en l’absence de déclencheur externe peuvent être inclus dans l’étude.
13. Antécédents de greffe d’organe solide ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
14. Antécédents ou présence connue d’une tuberculose.
15. Grossesse ou allaitement.
16. Antécédents ou présence d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou infection active par le virus de l’hépatite B ou C.
[17, 18, 19 :se référer au protocole]
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of the phase 1 part of the trial are to define the recommended phase 2 dose (RP2D) for EO2463 monotherapy by applying a 3-by-3 trial design and defined acceptability levels for safety concern events (Cohort 1), and to confirm the safety of EO2463 at the monotherapy RP2D in combination with lenalidomide (EL; Cohort 4), rituximab (ER; Cohort 2), and lenalidomide/rituximab (ER^2; Cohorts 1 and 4).
The primary endpoint of the phase 2 part of the trial is to estimate the ORR according to the Lugano Classification, during EO2463 monotherapy (Cohort 1 weeks 1-6, Cohort 2 whole treatment period, and Cohort 3 weeks 1-6), among patients evaluable for efficacy (i.e. patients having at least one tumor assessment post treatment start during EO2463 monotherapy). |
Les critères d’évaluation principaux de la phase I de l’étude consistent à déterminer la dose recommandée pour la phase II (DRP2) d’EO2463 en monothérapie en appliquant un plan d’étude de 3 par 3 et des niveaux d’acceptabilité définis pour les événements liés à la sécurité d’emploi (cohorte 1), et à confirmer la sécurité d’emploi d’EO2463, à la DRP2 en monothérapie, en association avec le lénalidomide (EL ; cohorte 4), le rituximab (ER ; cohorte 2) et le lénalidomide/rituximab (ER^2 ; cohortes 1 et 4).
Le critère d’évaluation principal de la phase II de l’étude consiste à estimer le taux de réponse objective (TRO) selon la classification de Lugano, pendant l’administration d’EO2463 en monothérapie (semaines 1 à 6 pour la cohorte 1, toute la période de traitement pour la cohorte 2 et semaines 1 à 6 pour la cohorte 3), chez des patients évaluables pour l’efficacité (c’est-à-dire des patients ayant passé au moins une évaluation tumorale après le début du traitement par EO2463 en monothérapie). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1:
Safety assessment will be performed during each study visit from ICF signature.
recommended phase 2 dose (RP2D) for EO2463 monotherapy- Initial 6 weeks
Phase 2:
Screening2; W6-7 (before W7 treatment); W18-19 (before W19 treatment); W42-43 (before W43 treatment); 30 days (-0/+4) after last treatment; every 6 months (+/- 14 days) before PD |
Phase I :
Une évaluation de la sécurité d’emploi sera réalisée lors de chaque visite de l’étude à compter de la signature du FCE.
Dose recommandée pour la phase II (DRP2) d’EO2463 en monothérapie - 6 premières semaines
Phase II :
Sélection 2 ; S6 et 7 (avant l’administration du traitement à S7) ; S18 et 19 (avant l’administration du traitement à S19) ; S42 et 43 (avant l’administration du traitement à S43) ; 30 jours (- 0/+ 4) après la dernière administration du traitement ; tous les 6 mois (+/- 14 jours) jusqu’à progression de la maladie (PM)
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The Secondary endpoints are:
1. Incidences of adverse events (AEs), treatment-emergent AEs (TEAEs), serious AEs (SAEs), deaths, treatment discontinuations/delays, and laboratory abnormalities using the NCI-CTCAE v5.0 grading system. For EO2463 administered as monotherapy, and in combination with lenalidomide, rituximab, and lenalidomide/rituximab.
2. Level of changes (depletion/expansion), including durations, of B and T cells, and immunoglobulins, as measured in peripheral blood (FACS) and serum (electrophoresis or equivalent method), respectively.
3. Percentage of patients with shown immunogenicity (expansion of specific T cells comparing samples taken at baseline versus on treatment in an individual patient determining if the patient has a positive response to the immunization, or not) in relation to OMP72, OMP64, OMP65, OMP66, and UCP2 that compose EO2463 by interferon-gamma (IFN-γ) enzyme-linked immunospot (ELISpot), and by intracellular cytokines staining, and multimers staining assays. Cross reactivities with the human B cell antigens CD20, CD22, CD37, and BAFF-receptor will also be evaluated by the same methods.
4. ORR and DOR as described by the Lugano Classification 2014, and by the Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria (LyRIC) 2016 by trial cohort.
5. TTT, PFS and OS:
a. TTT by trial cohort, defined as the time interval from the date of first study treatment administration to the date of start of the next (non-study treatment) systemic anti-lymphoma therapy. Patients who has not started a next (non-study treatment) systemic anti-lymphoma therapy will be censored at the date of the last documented follow-up.
b. PFS as described by the Lugano Classification and LyRIC by trial cohort, defined as the time interval from the date of first study treatment administration to the date of progression, or death due to any cause, whichever is earlier. Patients without progression or death are to be censored at the time of the last tumor assessment.
c. OS by trial cohort, defined as the time interval from the date of first study treatment administration to the date of death due to any cause. Patients alive will be censored at the date of the last documented follow-up. |
Les critères d’évaluation secondaires sont les suivants :
1. Incidence des événements indésirables (EI), des EI survenus sous traitement (EIST), des EI graves (EIG), des décès, des arrêts/retards de traitement et des anomalies biologiques selon le système de classification NCI-CTCAE v5.0. Pour EO2463 administré en monothérapie et en association avec le lénalidomide, le rituximab et le lénalidomide/rituximab.
2. Niveau de variation (déplétion/expansion), y compris la durée, des lymphocytes B et T et des immunoglobulines, mesuré respectivement dans le sang périphérique (par appareil FACS) et le sérum (par électrophorèse ou une méthode équivalente).
3. Pourcentage de patients présentant une immunogénicité (expansion de lymphocytes T spécifiques entre les échantillons prélevés à l’inclusion et ceux prélevés sous traitement chez un patient particulier, déterminant si le patient présente ou non une réponse positive à l’immunisation) liée aux composants d’EO2463 OMP72, OMP64, OMP65, OMP66 et UCP2, déterminé par dosage immuno-enzymatique (ELISpot) de l’interféron gamma (IFN-γ), par coloration des cytokines intracellulaires et par dosage avec un colorant multimère. Les réactivités croisées avec les antigènes des lymphocytes B humains CD20, CD22, CD37 et le récepteur BAFF seront également évaluées par les mêmes méthodes.
4. TRO (taux de réponse objective) et DR (durée de la réponse) selon la classification de Lugano 2014 et les critères de réponse du lymphome aux thérapies immunomodulatrices (LyRIC) 2016 pour chaque cohorte de l’étude.
5. DTSL (délai avant le traitement suivant contre le lymphome), SSP (survie sans progression) et SG (survie globale) :
a. DTSL pour chaque cohorte de l’étude, défini comme l’intervalle de temps entre la date de la première administration du traitement de l’étude et la date de début du traitement systémique suivant contre le lymphome (différent du traitement de l’étude). Les données des patients qui n’auront pas commencé un traitement systémique ultérieur contre le lymphome (différent du traitement de l’étude) seront censurées à la date du dernier suivi documenté.
b. SSP selon la classification de Lugano et les critères LyRIC pour chaque cohorte de l’étude, définie comme l’intervalle de temps entre la date de la première administration du traitement de l’étude et la date de la progression ou du décès, toutes causes confondues, l’événement survenant en premier étant retenu. Les données des patients qui ne présenteront pas de progression ou ne décéderont pas seront censurées au moment de la dernière évaluation tumorale.
c. SG pour chaque cohorte de l’étude, définie comme l’intervalle de temps entre la date de la première administration du traitement de l’étude et la date du décès, toutes causes confondues. Les données des patients en vie seront censurées à la date du dernier suivi documenté.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Safety assessment will be performed during each study visit from ICF signature.
2. Screening2; W7; W19; W31; W43; 30 days (-0/+4) after last treatment; every 6 months (+/- 14 days) before PD
3. Screening2; W1; W5; W7; W11; W15; W19; W23; W27; W31; W35; W39; W43; W47; W51; every 6 months (+/- 14 days) before PD
4. Screening2; W6-7 (before W7 treatment); W18-19 (before W19 treatment); W42-43 (before W43 treatment); 30 days (-0/+4) after last treatment; every 6 months (+/- 14 days) before PD
5. TTT & OS - time interval from Visit 1 (week 1) first study treatment administration to the date of start of the next (non study treatment) systemic anti-lymphoma therapy.
PFS - Time interval from time interval from Visit 1 (week 1) to the date of progression or death
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1. 1 évaluation de la sécurité d’emploi sera réalisée à chaq visite à compter de la signature du FCE.
2.Sélection2;S7;S19;S31;S43;30 jours(-0/+ 4) après la dernière admin du traitement; tous les 6 mois(+/- 14 jours)jusqu’à PM
3.Sélection2; S1;S5; S7;S11; S15;S19;S23;S27; S31; S35; S39; S43;S47;S51;tous les 6 mois(+/- 14 jours)jusqu’à PM
4.Sélection2;S6 et7(avant l’admin du traitement à S7); S18 et 19 (avant l’admin du traitement à S19);S42 et 43(avant l’admin du traitement à S43);30 jours (- 0/+4) après la dernière admin du traitement;tous les 6 mois (+/- 14 jours) jusqu’à PM
5.DTSL et SG-intervalle de tps entre la 1ère admin du traitement de l’étude lors de la V1(semaine 1)et la date de début du traitement systémique suivant contre le lymphome(différent du traitement de l’étude).
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Visit Last Patient (LVLP) |
| Dernière Visite Dernier Patient (DVDP) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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