| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anaemia associated with myelofibrosis whether as a de novo disorder (PMF) or evolve secondarily from previous PV or ET (post–PV MF or post–ET MF). |
| Anemia associata a mielofibrosi sia come disturbo de novo (PMF) che come evoluzione secondaria da precedente PV o ET (post-PV MF o post-ET MF). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anaemia associated with myelofibrosis |
| Anemia associata a mielofibrosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028537 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074689 |
| E.1.2 | Term | Post polycythemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074690 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074691 |
| E.1.2 | Term | Post polycythaemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074692 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythaemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077161 |
| E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety and tolerability of INCB000928 administered as monotherapy (TGA) or in combination with ruxolitinib (TGB). |
| Determinare la sicurezza e tollerabilità di INCB000928 somministrato come monoterapia (TGA) o in combinazione con ruxolitinib (TGB). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the efficacy of INCB000928 administered as monotherapy (TGA) or in combination with ruxolitinib (TGB).
To evaluate the PK of INCB000928 administered as monotherapy (TGA) or in combination with ruxolitinib TGB).
To evaluate the effect of INCB000928 administered as monotherapy (TGA) or in combination with ruxolitinib (TGB) on hepcidin level, iron homeostasis, and erythropoiesis. |
Determinare l'efficacia di INCB000928 somministrato come monoterapia (TGA) o in combinazione con ruxolitinib (TGB).
Valutare la farmacocinetica di INCB000928 somministrato come monoterapia (TGA) o in combinazione con ruxolitinib (TGB).
Valutare l'effetto di INCB000928 somministrato come monoterapia (TGA) o in combinazione con ruxolitinib (TGB) a livello dell'epcidina, dell'omeostasi di ferro e eritropoiesi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to comprehend and willingness to sign a written ICF for the study.
2. Age 18 years or older at the time of signing the ICF.
3. ECOG performance status score of the following:
a. 0 or 1 for the dose-escalation stages.
b. 0, 1, or 2 for the dose-expansion stage.
4. Life expectancy is greater than 6 months.
5. Agreement to undergo a pretreatment and regular on-study BM biopsies and aspirates (as appropriate to disease).
6. Agreement to avoid pregnancy or fathering children based on the criteria below:
a. Men must agree to take appropriate precautions to avoid fathering children (with at least 99% certainty) from screening through 90 days after the last study treatment dose and must refrain from donating sperm during this period.
b. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at screening before the first dose and must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with at least 99% certainty) from screening through the safety follow-up visit and must not donate oocytes during this period
c. Women of nonchildbearing potential (ie, surgically sterile with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy OR = 12 months of amenorrhea and at least 50 years of age) are eligible.
7. Participants with MF who are transfusion-dependent or present with symptomatic anemia, defined as follows:
a. Anemia: An Hgb value < 10 g/dL demonstrated during screening recorded on 3 separate occasions with at least 7 days between measurements
b. Transfusion-dependent: Participant has received at least 4 units of RBC transfusions during the 28 days immediately preceding Cycle 1 Day 1 OR has received at least 4 units of RBC transfusions in the 8 weeks immediately preceding Cycle 1 Day 1, for an Hgb level of < 8.5 g/dL, in the absence of bleeding or treatment-induced anemia. In addition, the most recent transfusion episode must have occurred in the 28 days before Cycle 1 Day 1.
8. Histologically confirmed diagnosis of PMF, post-PV, or post-ET MF according to the 2016 WHO criteria.
9. Ineligible to receive or have not responded to available therapies for anemia such as ESAs.
10. Participants with BM and peripheral blood myeloblast count < 10%.
For TGA:
11. Participants previously treated with JAK inhibitors (intolerant, resistant, refractory, or lost response to a JAK inhibitor) for at least 12 weeks.
12. Participants with intermediate-2 or high DIPSS MF (according to IWG-MRT criteria).
For TGB:
13. Participants must have been on a therapeutic and stable regimen of ruxolitinib (ie, the dose and dose-regimen of ruxolitinib to treat the MF has not been modified at any time) for at least 12 consecutive weeks immediately preceding the first dose of study treatment.
14. Participants with intermediate-1, intermediate-2, or high DIPSS MF (according to IWG-MRT criteria. |
1. Capacità di comprendere e volontà di firmare un ICF in forma scritta per lo studio.
2. Età pari o superiore a 18 anni al momento della firma dell’ICF.
3. Punteggio dello stato di validità secondo l’ECOG dei seguenti:
a. 0 o 1 per le fasi di intensificazione della dose.
b. 0, 1 o 2 per la fase di espansione della dose.
4. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
5. Consenso a sottoporsi a biopsie e aspirati del midollo osseo prima del trattamento e su base regolare durante lo studio (in funzione della malattia).
6. Consenso a evitare una gravidanza o il concepimento di un figlio in base ai criteri indicati di seguito:
a. Gli uomini devono acconsentire ad adottare misure adeguate per evitare di procreare (con un livello di certezza pari almeno al 99%) dallo screening fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del trattamento dello studio e devono evitare di donare lo sperma durante questo periodo.
b. Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza su siero con risultato negativo allo screening prima della prima dose e devono accettare di adottare precauzioni adeguate per evitare una gravidanza (con un livello di certezza pari almeno al 99%) dallo screening alla visita di follow-up di sicurezza e non devono donare oociti durante questo periodo.
c. Le donne non in età fertile (ossia, chirurgicamente sterili con un intervento di isterectomia e/o ooforectomia bilaterale OPPURE = 12 mesi di amenorrea e almeno 50 anni di età) sono eleggibili.
7. I partecipanti con MF che sono trasfusione-dipendenti o che presentano anemia sintomatica, definita come segue:
a. Anemia: un valore di Hgb <10 g/dl dimostrato durante lo screening registrato in 3 distinte occasioni con almeno 7 giorni tra le misurazioni
b. Trasfusione-dipendente: il partecipante ha ricevuto almeno 4 unità di trasfusioni di RBC durante i 28 giorni immediatamente precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 OPPURE ha ricevuto almeno 4 unità di trasfusioni di RBC nelle 8 settimane immediatamente precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1, per un livello di Hgb < 8,5 g/dl, in assenza di sanguinamento o anemia indotta dal trattamento. Inoltre, l’episodio di trasfusione più recente deve essersi verificato nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1.
8. Diagnosi confermata istologicamente di PMF, MF post-PV o post-ET secondo i criteri dell’OMS del 2016
9. Non idoneità a ricevere o assenza di risposta alle terapie disponibili per l'anemia come le ESA.
10. I partecipanti con conta dei mieloblasti nel MO e nel sangue periferico < 10%.
Per TGA:
11. I partecipanti trattati precedentemente con inibitori JAK (risposta intollerante, resistente, refrattaria o persa a un inibitore JAK) per almeno 12 settimane.
12. I partecipanti con punteggio DIPSS per MF intermedio-2 o alto (secondo i criteri IWG-MRT
Per TGB:
13. I partecipanti devono aver ricevuto un regime terapeutico stabile con ruxolitinib (ossia, la dose e il regime di dosaggio di ruxolitinib per il trattamento della MF non sono stati modificati in nessun momento) per almeno 12 settimane consecutive immediatamente precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
14. I partecipanti con punteggio DIPSS per MF intermedio-1, intermedio-2 o alto (secondo i criteri IWG-MRT |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Undergone any prior allogenic or autologous stem cell transplantation or a candidate for such transplantation.
2. Any major surgery within 28 days before the first dose of study treatment.
3. Any prior chemotherapy, immunomodulatory drug therapy, immunosuppressive therapy, biological therapy, endocrine therapy, targeted therapy, antibody or hypomethylating agent to treat the participant's disease, with the exception of ruxolitinib for TGB only, within 5 half-lives or 28 days (whichever is shorter) before the first dose of study treatment.
4. Undergoing treatment with another investigational medication or having been treated with an investigational medication within 28 days before the first dose of study treatment. 5. Undergoing treatment with a potent/strong inhibitor or inducer of CYP3A4/5 within 28 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the first dose of study treatment, or expected to receive such treatment during the study.
6. Any prior radiation therapy within 28 days before the first dose of study treatment.
7. Presence of any hematological malignancy other than PMF, post-PV, or post-ET MF, as applicable.
8. Active invasive malignancy over the previous 5 years.
9. Known active disease involving the CNS.
10. History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including recent (within the last 12 months) unstable angina or acute myocardial infarction, or New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, or clinically significant arrhythmias not controlled by medication.
11. History or presence of an abnormal ECG that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful.
12. Presence of chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotic, antifungal, or antiviral treatment.
13. Participants with diagnosis of chronic liver disease
14. Participants with known active hepatitis A, HBV, or HCV infection or who are HIV-positive.
15. Unwillingness to be transfused with blood components including RBC packs and platelet transfusions.
16. Any condition in the investigator's judgment that would interfere with full participation in the study.
17. Active alcohol or drug addiction that would interfere with their ability to comply with the study requirements.
18. Gastroesophageal reflux disease not controlled by medication within 28 days before the first dose of study treatment.
19. Has any unresolved toxicity = Grade 2 from previous therapy except for stable chronic toxicities (= Grade 2) not expected to resolve, such as stable Grade 2 peripheral neuropathy.
20. Known hypersensitivity, severe reaction, or any known contraindications to the use of any of the active substances or excipients in INCB000928 or ruxolitinib as appropriate to the relevant treatment group.
21. Women who are pregnant or breastfeeding.
22. Unable to swallow and retain oral medication.
23. Current use of prohibited medication
24. Participants with laboratory values at screening as defined.
25. Participants undergoing treatment with ESAs, G-CSF or GM-CSF, romiplostin, or eltrombopag at any time within 4 weeks before the first dose of study treatment. |
1.Sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali allogenico o autologo o sono candidati per tale trapianto.
2.Qualsiasi intervento di chirurgia maggiore entro 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
3.Qualsiasi precedente chemioterapia, terapia immunomodulante, terapia immunosoppressiva, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, anticorpo o agente ipometilante per il trattamento della malattia del partecipante, ad eccezione di ruxolitinib solo per TGB, entro 5 emivite o 28 giorni (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del trattamento dello studio.
4.Essere sottoposti a trattamento con un altro farmaco sperimentale oppure essere stati trattati con un farmaco sperimentale entro 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
5.Essere sottoposti a trattamento con un potente/forte inibitore o induttore di CYP3A4/5 entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose del trattamento dello studio o si prevede di ricevere tale trattamento durante lo studio.
6.Qualsiasi precedente radioterapia entro 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. La radioterapia palliativa su singoli siti o piccoli campi è consentita con almeno 1 settimana di washout prima della prima dose del trattamento dello studio.
7.Presenza di qualsiasi neoplasia ematologica diversa da PMF, MF post-PV o post-ET, ove pertinente.
8.Neoplasia invasiva attiva nei 5 anni precedenti.
9.Nota malattia attiva che coinvolge il SNC.
10.Anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, tra cui recente (negli ultimi 12 mesi) angina instabile o infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia secondo la New York Heart Association Classe III o IV o aritmie clinicamente significative non controllate da farmaco.
11.Anamnesi o presenza di un ECG anomalo che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativa.
12.Presenza di malattia infettiva attiva cronica o in corso che richiede trattamento antibiotico, antimicotico o antivirale sistemico.
13.Partecipanti con diagnosi di malattia epatica cronica
14.Partecipanti con nota infezione attiva da epatite A, HBV o HCV o positivi all'HIV.
15.Indisponibilità a essere sottoposti a trasfusione con componenti ematici incluse trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine.
16.Qualsiasi patologia che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con una piena partecipazione allo studio
17.Dipendenza attiva da alcol o da droghe che potrebbe interferire con la capacità di attenersi ai requisiti dello studio.
18.Malattia da reflusso gastroesofageo non controllata da farmaco entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
19.Presenta una tossicità irrisolta = Grado 2 dalla precedente terapia ad eccezione di tossicità croniche stabili (= Grado 2) per le quali non è prevista la risoluzione, come la neuropatia periferica di Grado 2 stabile.
20.Nota ipersensibilità, reazione grave o qualsiasi nota controindicazione all'uso di uno qualsiasi dei principi attivi o degli eccipienti presenti in INCB000928 o ruxolitinib, a seconda del relativo gruppo di trattamento.
21.Le donne in gravidanza o che stanno allattando al seno.
22.Impossibilità di ingerire e di trattenere un farmaco per uso orale.
23.Uso attuale del farmaco vietato
24.I partecipanti con valori di laboratorio allo screening come definiti
25.I partecipanti sottoposti a trattamento con ESA, G-CSF o GM-CSF, romiplostim o eltrombopag in qualsiasi momento entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Frequency and severity of AEs and SAEs, including changes in vital signs, ECGs, physical examinations, and clinical blood and urine laboratory parameters.
• Identification of the DLTs, MTD, and RDE. |
-Frequenza e gravità di AEs eSAEs,incluse cambiamenti di segni vitali, ECGs, esami fisici, e parametri chimici di sangue e urine.
-Identificazione di DLTs, MTD, e RDE. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety and endpoint assessments will be performed throughout the study. |
| La sicurezza e le valutazioni degli endpoint saranno eseguite per tutta la durata dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Anemia response, defined as follows:
- An Hgb increase of 1.5 g/dL relative to baseline for any "rolling" 12-week period (84 days with each assessment meeting this requirement) during the first 24 weeks of treatment if TI at baseline
OR
- Achieving TI for any "rolling" 12-week period (absence of any RBC transfusion over any 84-day period) during the first 24 weeks of treatment if TD at baseline.
• Duration of anemia response, defined as follows:
- The interval from the first onset of anemia response to the earliest date of loss of anemia response that persists for at least 4 weeks or death from any cause (for the TI participants at baseline)
OR
- Duration of RBC-TI period for participants achieving RBC-TI for at least 12 consecutive weeks during the first 24 weeks of treatment (for the TD participants at baseline).
• Mean change from baseline in the Hgb value over 12-week treatment periods.
• Rate of RBC transfusion through Weeks 24 and 48, defined as the average number of RBC units per participant-month during the treatment period. |
•Risposta dell’anemia, definita come segue:
- Un aumento di Hgb pari a 1,5 g/dl rispetto al basale per qualsiasi periodo "rolling" di 12 settimane (84 giorni con ciascuna valutazione che soddisfa questo requisito) durante le prime 24 settimane di trattamento se TI al basale
OPPURE
- Raggiungimento di TI per qualsiasi periodo "rolling" di 12 settimane (assenza di qualsiasi trasfusione di RBC su qualsiasi periodo di 84 giorni) durante le prime 24 settimane di trattamento se TD al basale.
• Durata della risposta dell’anemia, definita come segue:
- L’intervallo tra la prima insorgenza della risposta dell’anemia e la prima data di perdita della risposta dell’anemia che persiste per almeno 4 settimane o decesso per qualsiasi causa (per i partecipanti TI al basale) O
- Durata del periodo RBC-TI per i partecipanti che raggiungono RBC-TI per almeno 12 settimane consecutive durante le prime 24 settimane di trattamento (per i partecipanti TD al basale).
•Variazione media rispetto al basale del valore di Hgb su periodi di trattamento di 12 settimane.
•Tasso di trasfusione di RBC fino alle Settimane 24 e 48, definito come il numero medio di unità di RBC per partecipante-mese durante il periodo di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Endpoint assessments will be performed throughout the study. |
| La valutazione dell'endpoint sarà effettuata per tutta la durata dello studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1/2 study in patients with myelofibrosis |
| Studio di fase I/II in pazienti con mielofibrosi |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio in aperto |
| open study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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