| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Generalized Myasthenia Gravis |
| Miastenia grave generalizada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myasthenia Gravis in patients who have generalized Muscle Weakness |
| Miastenia grave en pacientes que tienen debilidad muscular generalizada |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028417 |
| E.1.2 | Term | Myasthenia gravis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that the PD effect of injections of 1000 mg efgartigimod PH20 SC, administered once per week (q7d) for 4 administrations, is noninferior to that of IV infusions of efgartigimod at a dose of 10 mg/kg administered q7d for 4 administrations. |
| Demostrar que el efecto FD de inyecciones de 1000 mg de efgartigimod PH20 SC, administradas una vez a la semana (cada 7 días) durante 4 administraciones, no es inferior al de infusiones IV de efgartigimod en una dosis de 10 mg/kg administradas cada 7 días durante 4 administraciones. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the PD effect of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV over time
• To evaluate the PK of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV
• To evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV
• To evaluate the clinical efficacy of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV |
• Comparar el efecto FD de efgartigimod PH20 SC y efgartigimod IV a lo largo del tiempo
• Determinar la FC de efgartigimod PH20 SC y efgartigimod IV
• Determinar la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de efgartigimod PH20 SC y efgartigimod IV
• Determinar la eficacia clínica de efgartigimod PH20 SC y efgartigimod IV |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
1. Must be capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
2. At least 18 years of age at the time of signing the ICF.
3. Diagnosed with gMG with confirmed documentation and supported by at least 1 of the following:
a. History of abnormal neuromuscular transmission demonstrated by single fiber electromyography or repetitive nerve stimulation
b. History of positive edrophonium chloride test
c. Demonstrated improvement in MG signs upon treatment with oral acetylcholinesterase (AChE) inhibitors as assessed by the treating physician
4. Meeting the clinical criteria as defined by the Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) class II, III, IVa, or IVb
5. Abdominal skin tissue allows for absorption and assessment of local safety of the planned SC injection, as determined by the investigator.
6. An MG-ADL total score of ≥5 points, with more than 50% of the score due to nonocular symptoms at screening and baseline.
7. Receiving a stable dose of other gMG treatment (concomitant gMG treatment) prior to screening. For patients receiving nonsteroidal immunosuppressants (NSIDs), steroids, and/or AChE inhibitors as concomitant medications, the following dose conditions apply:
a. NSIDs (eg, azathioprine, methotrexate, cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide): treatment initiated at least 6 months prior to screening and no changes to dose in the 3 months before screening.
b. Steroids: treatment initiated at least 3 months prior to screening and no dose changes in the month before screening
c. AChE inhibitors: stable dose with no dose escalation during the 2 weeks before screening. AChE inhibitors must be withheld for at least 12 hours before the QMG assessment, to be consistent with the revised manual for the QMG test, as recommended by the MFGA.
8. Contraceptive use should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies and:
a. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 90 days after the last study dose of the IMP:
− Refrain from donating sperm
Plus either
− Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
Or
− Must agree to use a male condom with a female partner using an additionally highly effective contraceptive method with a failure rate of <1% per year as described in Section 10.5. when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential who is not currently pregnant
Or
− Be a sterilized man who has had a documented absence of sperm post-procedure
b. Female participants are eligible to participate if they are not pregnant or breastfeeding, and they are 1 of the following:
− Women of non-childbearing potential (WONCBP), as defined in Section 10.5.1.
Or
− Women of childbearing potential (WOCBP) as defined in Section 10.5.1 and is using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year) during the study intervention and for at least 90 days after the last study dose of the IMP. The investigators should evaluate the potential for contraceptive method failure (eg, noncompliance) in relationship to the first dose of the study intervention
− WOCBP must have a negative highly sensitive serum pregnancy test within the screening period before the first dose of study IMP, see Section 8.2.8.
− Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 8.2.8.
− The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy. |
Únicamente podrán ser incluidos en el estudio los candidatos que cumplan todos los criterios siguientes:
1. Capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado según se describe en la sección 10.1, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones que se recogen en el documento de consentimiento informado (DCI) y en este protocolo.
2. Edad mínima de 18 años en el momento de firmar el DCI.
3. Diagnóstico de MGg con documentación confirmada y respaldado por al menos una de las siguientes circunstancias:
a. Antecedentes de transmisión neuromuscular anormal demostrada mediante electromiografía de fibra única o estimulación nerviosa repetitiva.
b. Antecedentes de prueba del cloruro de edrofonio positiva.
c. Mejoría demostrada de los signos de MG durante el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) por vía oral, según la evaluación del médico responsable del tratamiento.
4. Cumplimiento de los criterios clínicos definidos por las clases II, III, IVa o IVb según la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA).
5. El tejido cutáneo abdominal permite la absorción y evaluación de la seguridad local de la inyección SC prevista, según lo determinado por el investigador.
6. Puntuación MG-ADL total ≥ 5 puntos, con más del 50 % de la puntuación debida a síntomas extraoculares en el período de selección y el momento basal.
7. Recepción de una dosis estable de otro tratamiento para la MGg (tratamiento concomitante para la MGg) antes de la selección. En los pacientes que reciban inmunosupresores no esteroideos (ISNE), esteroides o inhibidores de la AChE como medicamentos concomitantes se aplicarán las siguientes condiciones relacionadas con las dosis:
a. ISNE (p. ej., azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimús, micofenolato mofetilo y ciclofosfamida): comienzo del tratamiento al menos 6 meses antes de la selección y ausencia de modificaciones de la dosis en los 3 meses previos a la selección.
b. Esteroides: comienzo del tratamiento al menos 3 meses antes de la selección y ausencia de modificaciones de la dosis en el mes previo a la selección.
c. Inhibidores de la AChE: dosis estable sin aumento de la misma durante las 2 semanas previas a la selección. Los inhibidores de la AChE deberán interrumpirse durante al menos 12 horas antes de la evaluación QMG (de conformidad con el manual revisado de la escala QMG, según lo recomendado por la MGFA).
8. El uso de anticonceptivos debe cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos y:
a. En el estudio podrán participar varones que se comprometan a todo lo siguiente durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 90 días después de recibir la última dosis del PEI:
- Abstenerse de donar semen.
Además de una de las circunstancias siguientes:
- Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales (abstinencia a largo plazo y constante) como modo de vida habitual y preferido y compromiso de mantener la abstinencia.
O
- Comprometerse a utilizar preservativo masculino con una pareja que también utilice un método anticonceptivo muy eficaz con un índice de fallos < 1 % anual, tal como se describe en la sección 10.5, cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no esté embarazada.
O
- Ser un varón esterilizado con ausencia documentada de espermatozoides después del procedimiento.
b. En el estudio podrán participar mujeres que no estén embarazadas ni en período de lactancia y que cumplan uno de los criterios siguientes:
- Ser una mujer sin capacidad reproductiva (MSCR), según se define en la sección 10.5.1.
O
- Ser una mujer con capacidad reproductiva (MCCR), según se define en la sección 10.5.1, y utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos < 1 % anual) durante la intervención del estudio y hasta, como mínimo, 90 días después de la última dosis del PEI. Los investigadores deberán evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (por ejemplo, incumplimiento) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
- Las MCCR deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero de alta sensibilidad realizada en el período de selección antes de la primera dosis del PEI del estudio; véase la sección 8.2.8.
- En la sección 8.2.8 se recogen otros requisitos relacionados con las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio.
- El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo de poco tiempo no detectado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Are pregnant or lactating, or intend to become pregnant during the study or within 90 days after the last dose of IMP.
2. Has any of the following medical conditions:
a. Clinically significant uncontrolled active or chronic bacterial, viral, or fungal infection at screening
b. Any other known autoimmune disease that, in the opinion of the investigator, would interfere with an accurate assessment of clinical symptoms of myasthenia gravis or put the participant at undue risk
c. History of malignancy unless deemed cured by adequate treatment with no evidence of reoccurrence for ≥3 years before the first administration of the IMP. Participants with the following cancers can be included at any time:
− adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer
− carcinoma in situ of the cervix
− carcinoma in situ of the breast
− incidental histological findings of prostate cancer (TNM Classification of Malignant Tumors stage T1a or T1b).
d. Clinical evidence of other significant serious diseases, or the participant has had a recent major surgery, or who have any other condition that, in the opinion of the investigator, could confound the results of the study or put the participant at undue risk.
3. Worsening muscle weakness secondary to concurrent infections or medications (aminoglycosides, beta-blockers, etc.)
4. A documented lack of clinical response to plasma exchange (PLEX)
5. Received a live-attenuated vaccine fewer than 28 days before screening. Receiving an inactivated subunit, polysaccharide, or conjugate vaccine any time before screening is not exclusionary.
6. Received a thymectomy <3 months prior to screening or one is planned to be performed during the study period.
7. The following results from these diagnostic assessments will be considered exclusionary:
a. Positive serum test at screening for an active viral infection with any of the following conditions:
− Hepatitis B virus (HBV) that is indicative of an acute or chronic infection (https://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/PDFs/SerologicChartv8.pdf, see Section 10.8)
− Hepatitis C virus (HCV) based on HCV antibody assay
− Human immunodeficiency virus (HIV) based on a CD4 count of <200 cells/mm3 or test results that are associated with an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining condition, such as: Cytomegalovirus retinitis with loss of vision, Pneumocystis jiroveci pneumonia, chronic intestinal cryptosporidiosis, HIV-related encephalopathy, Mycobacterium tuberculosis (pulmonary or extrapulmonary), or invasive cervical cancer
b. Positive nasopharyngeal swab test for SARS-CoV-2
8. Using the following prior or concomitant therapies:
a. Use of an investigational product within 3 months or 5 half-lives (whichever is longer) before the first dose of IMP
b. Use of any monoclonal antibody within 6 months before the first dose of the IMP
c. Use of Ig administered intravenously (IVIg), SC (SCIg), or intramuscularly within 4 weeks of screening
d. Use of PLEX within 4 weeks of screening
e. Previously participated in a clinical study with efgartigimod and/or products co-formulated with rHuPH20 and received at least 1 administration of IMP
9. Total IgG levels <6 g/L at screening
10. Current or history of (ie, within 12 months of screening) alcohol, drug, or medication abuse
11. A known hypersensitivity reaction to efgartigimod, rHuPH20, or any of its excipients |
Quedará excluido del estudio todo candidato que cumpla alguno de los criterios siguientes:
1. Mujer embarazada, en período de lactancia o que pretenda quedarse embarazada durante el estudio o en los 90 días siguientes a la última dosis del PEI.
2. Presencia de alguna de las enfermedades siguientes:
a. Infección bacteriana, vírica o micótica activa o crónica, clínicamente significativa y no controlada en el período de selección.
b. Cualquier otra enfermedad autoinmunitaria conocida que, en opinión del investigador, pueda interferir en una evaluación exacta de los síntomas clínicos de la miastenia grave o suponer un riesgo excesivo para el participante.
c. Antecedentes de neoplasias malignas, a menos que se consideren curadas con un tratamiento adecuado sin signos de reaparición durante un mínimo de tres años antes de la primera administración del PEI. En cualquier momento se podrá incluir a participantes con cualquiera de los cánceres siguientes:
- Carcinoma basocelular o espinocelular de piel tratado correctamente.
- Carcinoma in situ de cuello uterino.
- Carcinoma in situ de mama.
- Hallazgo histológico fortuito de cáncer de próstata (estadio T1a o T1b según la clasificación TNM de tumores malignos).
d. Signos clínicos de otras enfermedades graves significativas o el participante se ha sometido recientemente a una intervención de cirugía mayor o presenta cualquier otro proceso que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo excesivo para el participante.
3. Empeoramiento de la debilidad muscular secundaria a infecciones o medicamentos concomitantes (aminoglucósidos, betabloqueantes, etc.)
4. Ausencia documentada de respuesta clínica a la plasmaféresis.
5. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos atenuados menos de 28 días antes de la selección. El hecho de haber recibido una vacuna de subunidades, polisacáridos o conjugada inactivada en cualquier momento antes de la selección no será motivo de exclusión.
6. Práctica de una timectomía menos de tres meses antes de la selección o previsión de practicarla durante el período del estudio.
7. Se considerarán motivo de exclusión los resultados indicados de las siguientes evaluaciones diagnósticas:
a. Infección vírica activa en el período de selección según una prueba en suero positiva y alguna de las circunstancias siguientes:
- Virus de la hepatitis B (VHB), según un análisis indicativo de infección aguda o crónica (https://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/PDFs/SerologicChartv8.pdf; véase la sección 10.8).
- Virus de la hepatitis C (VHC), según un análisis de anticuerpos contra el VHC.
- Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), según un recuento de linfocitos CD4 < 200 células/mm3 o los resultados de pruebas asociados a una enfermedad definitoria de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), como: retinitis por citomegalovirus con pérdida de visión, neumonía por Pneumocystis jiroveci, criptosporidiosis intestinal crónica, encefalopatía relacionada con el VIH, Mycobacterium tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar) o cáncer de cuello uterino invasivo.
b. Frotis nasofaríngeo positivo para SARS-CoV-2.
8. Uso de los siguientes tratamientos previos o concomitantes:
a. Uso de un producto experimental en los tres meses, o el período correspondiente a cinco semividas (lo que suponga más tiempo), previos a la primera dosis del PEI.
b. Uso de cualquier anticuerpo monoclonal en los seis meses previos a la primera dosis del PEI.
c. Uso de inmunoglobulina administrada por vía intravenosa (IgIV), subcutánea (IgSC) o intramuscular en las cuatro semanas previas a la selección.
d. Uso de plasmaféresis en las cuatro semanas previas a la selección
e. Participación previa en un estudio clínico con efgartigimod o productos formulados conjuntamente con rHuPH20 y recepción de al menos una administración del PEI.
9. Concentración de IgG total < 6 g/l en el período de selección.
10. Presencia o antecedentes (en los 12 meses previos a la selección) de abuso de alcohol, drogas o medicamentos.
11. Reacción de hipersensibilidad conocida a efgartigimod, a rHuPH20 o a cualquiera de sus excipientes. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Percent reduction from baseline in total IgG levels at day 29, ie, 7 days after the fourth IV or SC administration |
| • Reducción porcentual de la concentración total de inmunoglobulina G (IgG) entre el momento basal y el día 29, es decir, 7 días después de la cuarta administración IV o SC |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| please refer to E.5.1 |
| consulte E.5.1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Absolute values, change from baseline and percent reduction from baseline in total immunoglobulin (IgG) levels over time
• Absolute values, change from baseline and percent reduction from baseline in AChR-Ab levels over time in AChR- Ab positive patients
• Absolute values, change from baseline, and percent reduction from baseline in IgG subtype levels (IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4) over time
• Area under the effect curve (AUEC) of the percentage reduction from baseline total IgG and similar AUEC for each IgG subtype per dosing interval (days 1–8, days 8–15, days 15–22, and days 22–29), days 1–29, and over the entire study (days 1–71)
• PK parameters: maximum concentration (Cmax) (after all doses for the IV treatment arm), concentration observed predose (Ctrough)
• Incidence and prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) against efgartigimod
• Incidence and prevalence of ADAs against rHuPH20 in the SC treatment arm
• Incidence and severity of adverse events (AEs), incidence of serious adverse events (SAEs), and changes in laboratory test results, physical examination results, vital signs, and electrocardiogram (ECG) results
• Number and percentage of Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) responders
• Numbers and percentage of QMG responders
• Change from baseline in MG-ADL total score over time
• Change from baseline in QMG score over time |
• Valores absolutos, variación con respecto al momento basal y reducción porcentual con respecto al momento basal de la concentración total de IgG a lo largo del tiempo
• Valores absolutos, variación con respecto al momento basal y reducción porcentual con respecto al momento basal de las concentraciones de autoanticuerpos de unión al receptor de acetilcolina (anti-AChR) a lo largo del tiempo en pacientes con positividad para anti-AChR
• Valores absolutos, variación con respecto al momento basal y reducción porcentual con respecto al momento basal de las concentraciones de los subtipos de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) a lo largo del tiempo
• Área bajo la curva de efecto (AUEC) de la reducción porcentual con respecto a la IgG total basal y AUEC similar para cada subtipo de IgG según el intervalo de administración (días 1–8, 8–15, 15–22 y 22–29), días 1–29 y durante la totalidad del estudio (días 1–71)
• Parámetros FC: concentración máxima (Cmáx) (después de todas las dosis en el grupo de tratamiento IV), concentración observada antes de la administración (Cmín)
• Incidencia y prevalencia de anticuerpos contra el fármaco (ACF) dirigidos contra efgartigimod
• Incidencia y prevalencia de ACF dirigidos contra rHuPH20 en el grupo de tratamiento SC
• Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG) y variaciones de los resultados analíticos, resultados de la exploración física, constantes vitales y resultados del electrocardiograma (ECG)
• Número y porcentaje de pacientes con respuesta según la escala MG-ADL (Escala de actividades cotidianas en la miastenia grave)
• Número y porcentaje de pacientes con respuesta según la escala QMG (Puntuación cuantitativa de miastenia grave)
• Variación con respecto al momento basal de la puntuación MG-ADL total a lo largo del tiempo
• Variación con respecto al momento basal de la puntuación QMG a lo largo del tiempo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All the secondary endpoints are timeframe 'up to 12 weeks', except the 4th bullet 'area under the curve'. |
| Todos los criterios de valoración secundarios corresponden al marco de tiempo "hasta 12 semanas", excepto el cuarto punto "área bajo la curva" |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and Immunogenicity |
| Tolerabilidad e inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| Georgia |
| Japan |
| Russian Federation |
| Serbia |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| La última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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