| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Generalized Myasthenia Gravis |
| Miastenia Gravis Generalizzata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myasthenia Gravis in patients who have generalized Muscle Weakness |
| Miastenia Gravis in pazienti che hanno debolezza muscolare generalizzata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028417 |
| E.1.2 | Term | Myasthenia gravis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that the PD effect of injections of 1000 mg efgartigimod PH20 SC, administered once per week (q7d) for 4 administrations, is non-inferior to that of IV infusions of efgartigimod at a dose of 10 mg/kg administered q7d for 4 administrations. |
| Dimostrare che l’effetto PD delle iniezioni di 1.000 mg di efgartigimod PH20 SC, somministrato una volta alla settimana (q7d) per 4 somministrazioni, non è inferiore a quello delle infusioni EV di efgartigimod alla dose di 10 mg/kg somministrate q7d per 4 somministrazioni. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the PD effect of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV over time
• To evaluate the PK of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV
• To evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV
• To evaluate the clinical efficacy of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV |
• Confrontare l’effetto PD di efgartigimod PH20 SC ed efgartigimod EV nel tempo
• Valutare la PK di efgartigimod PH20 SC ed efgartigimod EV
• Valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’immunogenicità di efgartigimod PH20 SC ed efgartigimod EV
• Valutare l’efficacia clinica di efgartigimod PH20 SC ed efgartigimod EV |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
2. At least 18 years of age at the time of signing the ICF.
3. Diagnosed with gMG with confirmed documentation and supported by at least 1 of the following:
a. History of abnormal neuromuscular transmission demonstrated by single fiber electromyography or repetitive nerve stimulation
b. History of positive edrophonium chloride test
c. Demonstrated improvement in MG signs upon treatment with oral AChE inhibitors as assessed by the treating physician
4. Meeting the clinical criteria as defined by the MGFA, class II, III, IVa, or IVb
5. Abdominal skin tissue allows for absorption and assessment of local safety of the planned SC injection, as determined by the PI.
6. An MG-ADL total score of =5 points, with more than 50% of the score due to nonocular symptoms at screening and baseline.
7. Receiving a stable dose of other gMG treatment (concomitant gMG treatment) prior to screening. For patients receiving NSIDs, steroids, and/or AChE inhibitors as concomitant medications, the following dose conditions apply:
a. NSIDs (eg, azathioprine, methotrexate, cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide): treatment initiated at least 6 months prior to screening and no changes to dose in the 3
months before screening.
b. Steroids: treatment initiated at least 3 months prior to screening and no dose changes in the month before screening
c. AChE inhibitors: stable dose with no dose escalation during the 2 weeks before screening. AChE inhibitors must be withheld for at least 12 h before the QMG assessment, to be consistent with the revised manual for the QMG test, as recommended by the MFGA.
8. Contraceptive use should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies and:
a. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 90 days after the last study dose of the IMP:
- Refrain from donating sperm
Plus either
- Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
Or
- Must agree to use a male condom with a female partner using an additionally highly effective contraceptive method with a failure rate of
<1% per year as described in Section 10.5. when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential who is not currently pregnant
Or
- Be a sterilized man who has had a documented absence of sperm postprocedure
b. Female participants are eligible to participate if they are not pregnant or breastfeeding, and they are 1 of the following:
- Women of non-childbearing potential (WONCBP), as defined in Section 10.5.1.
Or
- WOCBP as defined in Section 10.5.1 and is using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year) during the study intervention and for at least 90 days after the last study dose of the IMP. The investigators should evaluate the potential for contraceptive method failure (eg,
noncompliance) in relationship to the first dose of the study intervention
- WOCBP must have a negative highly sensitive serum pregnancy test within the screening period before the 1st dose of study IMP, see Section 8.2.8.
- Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 8.2.8.
- The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy. |
1. Devono essere in grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nella Sez10.1, che comprende la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nell'ICF e nel protocollo.
2. Almeno 18 anni alla firma dell’ICF.
3. Presentare una diagnosi di gMG con documentazione confermata e supportata da almeno 1 dei seguenti:
a. anamnesi di trasmissione neuromuscolare anomala dimostrata da elettromiografia a fibra singola o stimolazione nervosa ripetitiva
b. anamnesi di test + al cloruro di edrofonio
c. dimostrato miglioramento dei segni di MG durante il trattamento con inibitori dell’AChE orali come valutato dal medico curante
4. Soddisfare i criteri clinici come definiti dalla MGFA, classe II, III, IVa o IVb.
5. Il tessuto cutaneo addominale consente l’assorbimento e la valutazione della sicurezza locale dell’iniezione SC pianificata, come determinato dal PI.
6. Punteggio tot MG-ADL di =5 punti, con più del 50% del punteggio a causa di sintomi non oculari allo screening e al basale.
7. Ricevere una dose stabile di altri trattamenti per gMG (trattamento per gMG concomitante) prima dello screening. Per i pazienti che ricevono NSID, steroidi e/o inibitori AChE come farmaci concomitanti, si applicano le seguenti condizioni di dose:
a. NSID (per es., azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile e ciclofosfamide): trattamento iniziato almeno 6 mesi prima dello screening e nessuna modifica alla dose nel 3 mesi prima dello screening.
b. Steroidi: trattamento iniziato almeno 3 mesi prima dello screening e nessun cambiamento di dose nel mese prima dello screening
c. Inibitori AChE: dose stabile senza aumento della dose durante le 2 settimane precedenti lo screening. Gli inibitori AChE devono essere sospesi per almeno 12 ore prima della valutazione QMG, per essere coerenti con il manuale rivisitato per il test QMG, come raccomandato dall’MFGA.
8. L'uso di contraccettivi deve essere conforme alle normative locali per quanto riguarda i metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici e:
a. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose dello studio dell’IMP:
- Astenersi dal donare sperma
E inoltre
- Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere in astinenza
O
- Accettare di utilizzare un preservativo maschile con una partner di sesso femminile che utilizza un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di insuccesso di <1% all'anno come descritto nella Sez10.5. quando si hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile allo stato non incinta
O
- Uomo sterilizzato che ha presentato una documentata assenza di sperma dopo la procedura
b. Le partecipanti di sesso femminile sono idonee a partecipare se non sono in gravidanza o in allattamento al seno e rientrano in 1delle seguenti condizioni:
- Donna in età non fertile (WONCBP), come in sez10.5.1.
O
- WOCBP come definito nella sez10.5.1 e che sta utilizzando un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1%all'anno) durante il trattamento dello studio e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose dello studio dell’IMP. Gli sperimentatori devono valutare il potenziale di insuccesso del metodo contraccettivo (per es.,non conformità) in relazione alla prima dose del trattamento dello studio
- La WOCBP deve presentare un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo entro il periodo di screening prima della prima dose dell’IMP dello studio, vedere Sez8.2.8.
- I requisiti aggiuntivi per i test di gravidanza durante e dopo il trattamento dello studio si trovano nella sez8.2.8.
- il PI è responsabile della revisione dell’anamnesi medica, dell’anamnesi mestruale e dell’attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna in gravidanza precoce non rilevata. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria
apply:
1. Are pregnant or lactating, or intend to become pregnant during the study or within 90 days after the last dose of IMP.
2. Has any of the following medical conditions:
a. Clinically significant uncontrolled active or chronic bacterial, viral, or fungal infection at screening
b. Any other known autoimmune disease that, in the opinion of the investigator, would interfere with an accurate assessment of clinical symptoms of myasthenia gravis or put the participant at undue risk
c. History of malignancy unless deemed cured by adequate treatment with no evidence of reoccurrence for =3 years before the first administration of the IMP. Participants with the following cancers can be included at any time:
- adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer
- carcinoma in situ of the cervix
- carcinoma in situ of the breast
- incidental histological findings of prostate cancer (TNM Classification of Malignant Tumors stage T1a or T1b).
d. Clinical evidence of other significant serious diseases, or the participant has had a recent major surgery, or who have any other condition that, in the opinion of the investigator, could confound the results of the study or put the participant at undue risk.
3. Worsening muscle weakness secondary to concurrent infections or medications (aminoglycosides, beta-blockers, etc.)
4. A documented lack of clinical response to plasma exchange (PLEX)
5. Received a live-attenuated vaccine fewer than 28 days before screening. Receiving an inactivated subunit, polysaccharide, or conjugate vaccine any time before screening is not exclusionary.
6. Received a thymectomy <3 months prior to screening or one is planned to be performed during the study period.
7. The following results from these diagnostic assessments will be considered exclusionary:
a. Positive serum test at screening for an active viral infection with any of the following conditions:
- Hepatitis B virus (HBV) that is indicative of an acute or chronic infection
(https://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/PDFs/SerologicChartv8.pdf, see Section 10.8)
- Hepatitis C virus (HCV) based on HCV antibody assay
- Human immunodeficiency virus (HIV) based on a CD4 count of <200 cells/mm3 or test results that are associated with an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining condition, such as: Cytomegalovirus retinitis with loss of vision, Pneumocystis jiroveci pneumonia, chronic intestinal cryptosporidiosis, HIV-related
encephalopathy, Mycobacterium tuberculosis (pulmonary or extrapulmonary), or invasive cervical cancer
b. Positive nasopharyngeal swab test for SARS-CoV-2
8. Using the following prior or concomitant therapies:
a. Use of an investigational product within 3 months or 5 half-lives (whichever is longer) before the first dose of IMP
b. Use of any monoclonal antibody within 6 months before the first dose of the IMP
c. Use of Ig administered intravenously (IVIg), SC (SCIg), or intramuscularly within 4 weeks of screening
d. Use of PLEX within 4 weeks of screening
e. Previously participated in a clinical study with efgartigimod and/or products co-formulated with rHuPH20 and received at least 1 administration of IMP
9. Total IgG levels <6 g/L at screening
10. Current or history of (ie, within 12 months of screening) alcohol, drug, or medication abuse
11. A known hypersensitivity reaction to efgartigimod, rHuPH20, or any of its excipients |
I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno qualsiasi dei seguenti criteri:
1. Lei è incinta o in allattamento o intende rimanere incinta durante lo studio o entro 90 giorni dall’ultima dose dell’IMP.
2. Presenta una delle seguenti condizioni mediche:
a. Infezione batterica, virale o micotica attiva o cronica clinicamente significativa non controllata allo screening
b. Qualsiasi altra malattia autoimmune nota che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con un’accurata valutazione dei sintomi clinici di miastenia grave o metterebbe il partecipante a un rischio eccessivo
c. Anamnesi di neoplasia maligna salvo sia ritenuta curata con un trattamento adeguato senza evidenza di recidiva per =3 anni prima della prima somministrazione dell’IMP. I partecipanti con i seguenti tumori possono essere inclusi in qualsiasi momento:
- carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato
- carcinoma della cervice in situ
- carcinoma della mammella in situ
- reperti istologici incidentali di carcinoma prostatico (classificazione TNM dei tumori maligni di stadio T1a o T1b).
d. Evidenze cliniche di altre malattie gravi significative, o il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante recente o ha avuto una qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o mettere il partecipante a rischio indebito.
3. Peggioramento della debolezza muscolare secondaria a infezioni o farmaci concomitanti (aminoglicosidi, beta-bloccanti, ecc.)
4. Una documentata mancanza di risposta clinica alla plasmaferesi (PLEX)
5. Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato meno di 28 giorni prima dello screening. La ricezione di una subunità inattivata, polisaccaride o vaccino coniugato in qualsiasi momento prima dello screening non porta a esclusione.
6. Ha ricevuto una timectomia <3 mesi prima dello screening o è pianificato che ne sia eseguita una durante il periodo dello studio.
7. I seguenti risultati da queste valutazioni diagnostiche saranno considerati per il portare a esclusione:
a. Test del siero positivo allo screening per un’infezione virale attiva con una qualsiasi delle seguenti condizioni:
- Virus dell’epatite B (HBV) che è indicativo di un’infezione acuta o cronica (https://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/PDFs/SerologicChartv8.pdf, vedere Sezione 10.8)
- Virus dell’epatite C (HCV) basato sul dosaggio degli anticorpi anti-HCV
- Virus dell’immunodeficienza umana (HIV) basato su una conta dei CD4 <200 cellule / mm3 o risultati di test associati a una condizione che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), come: retinite da citomegalovirus con perdita della vista, polmonite da Pneumocystis jiroveci, criptosporidiosi intestinale cronica, encefalopatia correlata all’HIV, Mycobacterium tuberculosis (polmonare o extrapolmonare) o carcinoma della cervice invasivo
b. Test con tampone nasofaringeo positivo per SARS-CoV-2
8. Utilizzo delle seguenti terapie precedenti o concomitanti:
a. Utilizzo di un prodotto sperimentale entro 3 mesi o 5 emivite (qualunque sia il periodo più lungo) prima della prima dose dell’IMP
b. Utilizzo di qualsiasi anticorpo monoclonale entro 6 mesi prima della prima dose dell’IMP
c. Utilizzo di Ig somministrate per via endovenosa (EVIg), SC (SCIg) o per via intramuscolare entro 4 settimane dallo screening
d. Utilizzo di PLEX entro 4 settimane dallo screening
e. In precedenza ha partecipato a uno studio clinico con efgartigimod e/o prodotti co-formulati con rHuPH20 e ha ricevuto almeno 1 somministrazione dell’IMP
9. Livelli totali di IgG <6 g/l allo screening
10. Anamnesi attuale o pregressa (ossia entro 12 mesi dallo screening) di abuso di alcol, droghe o farmaci
11. Una reazione di ipersensibilità nota a efgartigimod, rHuPH20 o uno qualsiasi dei suoi eccipienti |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Percent reduction from baseline in total IgG levels at day 29, ie, 7 days after the fourth IV or SC administration |
| Riduzione percentuale rispetto al basale dei livelli totali di IgG al giorno 29, ossia 7 giorni dopo la quarta somministrazione EV o SC |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| please refer to E.5.1 |
| Si prega di far riferimento alla sezione E.5.1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Absolute values, change from baseline and percent reduction from
baseline in total immunoglobulin (IgG) levels over time
• Absolute values, change from baseline and percent reduction from
baseline in AChR-Ab levels over time in AChR- Ab positive patients
• Absolute values, change from baseline, and percent reduction from
baseline in IgG subtype levels (IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4) over time
• Area under the effect curve (AUEC) of the percentage reduction from
baseline total IgG and similar AUEC for each IgG subtype per dosing
interval (days 1–8, days 8–15, days 15–22, and days 22–29), days 1–29,
and over the entire study (days 1–71)
• PK parameters: maximum concentration (Cmax) (after all doses for the
IV treatment arm), concentration observed predose (Ctrough)
• Incidence and prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) against
efgartigimod
• Incidence and prevalence of ADAs against rHuPH20 in the SC
treatment arm
• Incidence and severity of adverse events (AEs), incidence of serious
adverse events (SAEs), and changes in laboratory test results, physical
examination results, vital signs, and electrocardiogram (ECG) results
• Number and percentage of Myasthenia Gravis Activities of Daily Living
(MG-ADL) responders
• Numbers and percentage of QMG responders
• Change from baseline in MG-ADL total score over time
• Change from baseline in QMG score over time |
• Valori assoluti, variazione rispetto al basale e riduzione percentuale rispetto al basale dei livelli di immunoglobuline totali (IgG) nel tempo
• Valori assoluti, variazione rispetto al basale e riduzione percentuale rispetto al basale dei livelli di AChR-Ab nel tempo in pazienti AChR-Ab positivi
• Valori assoluti, variazione rispetto al basale e riduzione percentuale rispetto al basale nei livelli del sottotipo di IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) nel tempo
• Area sotto la curva di effetto (Area under the effect curve, AUEC) della riduzione percentuale da IgG totali rispetto al basale e AUEC simili per ciascun sottotipo di IgG per intervallo di somministrazione (giorni 1-8, giorni 8-15, giorni 15-22 e giorni 22-29), giorni 1-29, e durante l'intero studio (giorni 1-71)
• Parametri PK: concentrazione massima (Cmax) (dopo tutte le dosi per il braccio di trattamento EV), concentrazione osservata prima della dose (Ctrough)
• Incidenza e prevalenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) per efgartigimod
• Incidenza e prevalenza di ADA per rHuPH20 nel braccio di trattamento SC
• Incidenza e gravità degli eventi avversi (EA), incidenza degli eventi avversi seri (SAE) e variazioni nei risultati dei test di laboratorio, risultati degli esami obiettivi, segni vitali e risultati dell’elettrocardiogramma (ECG)
• Numero e percentuale dei rispondenti per le attività quotidiane di miastenia grave (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL)
• Numeri e percentuale di rispondenti QMG
• Variazione rispetto al basale nel punteggio totale MG-ADL nel tempo
• Variazione rispetto al basale del punteggio QMG nel tempo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All the secondary endpoints are timeframe 'up to 12 weeks', except the 4th bullet 'area under the curve'. |
| Tutti gli endpoint secondari hanno un periodo di tempo “fino a 12 settimane”, tranne il 4° punto “area sotto la curva”. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and Immunogenicity |
| Tollerabilità e Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| Georgia |
| Japan |
| Russian Federation |
| Serbia |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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