| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Generalized Myasthenia Gravis |
| gegeneraliseerde myasthenia gravis |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myasthenia Gravis in patients who have generalized Muscle Weakness |
| myasthenia gravis in patienten die gegeneraliseerde spierzwakte hebben |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028417 |
| E.1.2 | Term | Myasthenia gravis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that the PD effect of injections of 1000 mg efgartigimod PH20 SC, administered once per week (q7d) for 4 administrations, is noninferior to that of IV infusions of efgartigimod at a dose of 10 mg/kg administered q7d for 4 administrations. |
| • Het aantonen dat het FD-effect van injecties van 1000 mg efgartigimod PH20 SC, eenmaal per week (q7d) toegediend voor 4 toedieningen, niet minderwaardig is aan dat van IV-infusies met efgartigimod bij een dosis van 10 mg/kg q7d toegediend voor 4 toedieningen |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the PD effect of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV over time
• To evaluate the PK of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV
• To evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV
• To evaluate the clinical efficacy of efgartigimod PH20 SC and efgartigimod IV
|
• Het vergelijken van het FD-effect van efgartigimod PH20 SC en efgartigimod IV in de loop van de tijd
• Het beoordelen van de PK van efgartigimod PH20 SC en efgartigimod IV
• Het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van efgartigimod PH20 SC en efgartigimod IV
• Het beoordelen van de klinische werkzaamheid van efgartigimod PH20 SC en efgartigimod IV |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
1. Must be capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
2. At least 18 years of age at the time of signing the ICF.
3. Diagnosed with gMG with confirmed documentation and supported by at least 1 of the following:
a. History of abnormal neuromuscular transmission demonstrated by single fiber electromyography or repetitive nerve stimulation
b. History of positive edrophonium chloride test
c. Demonstrated improvement in MG signs upon treatment with oral acetylcholinesterase (AChE) inhibitors as assessed by the treating physician
4. Meeting the clinical criteria as defined by the Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) class II, III, IVa, or IVb
5. Abdominal skin tissue allows for absorption and assessment of local safety of the planned SC injection, as determined by the investigator.
6. An MG-ADL total score of ≥5 points, with more than 50% of the score due to nonocular symptoms at screening and baseline.
7. Receiving a stable dose of other gMG treatment (concomitant gMG treatment) prior to screening. For patients receiving nonsteroidal immunosuppressants (NSIDs), steroids, and/or AChE inhibitors as concomitant medications, the following dose conditions apply:
a. NSIDs (eg, azathioprine, methotrexate, cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide): treatment initiated at least 6 months prior to screening and no changes to dose in the 3 months before screening.
b. Steroids: treatment initiated at least 3 months prior to screening and no dose changes in the month before screening
c. AChE inhibitors: stable dose with no dose escalation during the 2 weeks before screening. AChE inhibitors must be withheld for at least 12 hours before the QMG assessment, to be consistent with the revised manual for the QMG test, as recommended by the MFGA.
8. Contraceptive use should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies and:
a. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 90 days after the last study dose of the IMP:
− Refrain from donating sperm
Plus either
− Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
Or
− Must agree to use a male condom with a female partner using an additionally highly effective contraceptive method with a failure rate of <1% per year as described in Section 10.5. when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential who is not currently pregnant
Or
− Be a sterilized man who has had a documented absence of sperm post-procedure
b. Female participants are eligible to participate if they are not pregnant or breastfeeding, and they are 1 of the following:
− Women of non-childbearing potential (WONCBP), as defined in Section 10.5.1.
Or
− Women of childbearing potential (WOCBP) as defined in Section 10.5.1 and is using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year) during the study intervention and for at least 90 days after the last study dose of the IMP. The investigators should evaluate the potential for contraceptive method failure (eg, noncompliance) in relationship to the first dose of the study intervention
− WOCBP must have a negative highly sensitive serum pregnancy test within the screening period before the first dose of study IMP, see Section 8.2.8.
− Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 8.2.8.
− The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy. |
1. Moet in staat zijn om het toestemmingsformulier te ondertekenen zoals beschreven in paragraaf 10.1, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die vermeld staan in het toestemmingsformulier en in dit protocol.
2. Ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
3. Gediagnosticeerd zijn met gMG met bevestigde documentatie en ondersteund door ten minste 1 van het onderstaande:
a. Voorgeschiedenis van abnormale neuromusculaire transmissie aangetoond met een elektromyogram van een enkele of herhaalde zenuwstimulatie
b. Voorgeschiedenis van een positieve uitslag op een edrofonium-chloridetest
c. Aangetoonde verbetering in MG-symptomen na behandeling met orale acetylcholinesterase (AChE)-remmers, zoals beoordeeld door de behandelend arts
4. Moet voldoen aan de klinische criteria zoals gedefinieerd door de Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klasse II, III, IVa of IVb
5. Moet abdominaal huidweefsel hebben dat absorptie en beoordeling van plaatselijke veiligheid van de geplande SC-injectie mogelijk maakt, dit wordt door de onderzoeker beoordeeld.
6. Moet een totale MG-ADL-score van ≥ 5 punten hebben, met meer dan 50% van de score door niet-oculaire symptomen bij de screening en de baseline.
7. Moet een stabiele dosis van een andere gMG-behandeling krijgen (gelijktijdige gMG-behandeling) vóór de screening. Voor patiënten die niet-steroïdale immunosuppressiva (nonsteroidal immunosuppressants, NSID's), steroïden en/of AChE-remmers als gelijktijdige medicatie krijgen, zijn de volgende dosisvoorwaarden van toepassing:
a. NSID's (bijv. azathioprine, methotrexaat, cyclosporine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil en cyclofosfamide): behandeling gestart ten minste 6 maanden vóór de screening en geen veranderingen in de dosis in de 3 maanden vóór de screening.
b. Steroïden: behandeling gestart ten minste 3 maanden vóór de screening en geen dosiswijzigingen in de maand vóór de screening.
c. AChE-remmers: stabiele dosis zonder dosisverhoging gedurende de 2 weken vóór de screening. AChE-remmers mogen ten minste 12 uur vóór de QMG-beoordeling niet worden gebruikt, overeenkomstig de herziene handleiding voor de QMG-test, zoals aanbevolen door de MFGA.
8. Moet anticonceptie gebruiken in overeenstemming met de lokale regelgeving voor anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische onderzoeken en:
a. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze instemmen met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste onderzoeksdosis van het onderzoeksmiddel:
Afzien van het doneren van sperma
Plus ofwel
Zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap overeenkomstig de gewenste en gebruikelijke levensstijl (onthouding op de langetermijn en aanhoudende termijn) en instemmen met blijvende seksuele onthouding
Of
Instemmen met het gebruik van een condoom voor mannen met een vrouwelijke partner die een bijkomende zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt met een faalpercentage van < 1% per jaar, zoals beschreven in paragraaf 10.5, bij geslachtsgemeenschap met een vruchtbare vrouw die momenteel niet zwanger is
Of
Een gesteriliseerde man zijn met gedocumenteerde afwezigheid van sperma na de procedure
b. Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze niet zwanger zijn of geen borstvoeding geven en ze 1 van het onderstaande zijn:
Een onvruchtbare vrouw (WONCBP), zoals gedefinieerd in paragraaf 10.5.1.
Of
Een vruchtbare vrouw (WOCBP), zoals gedefinieerd in paragraaf 10.5.1 en een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (met een faalpercentage van < 1% per jaar) gedurende de onderzoeksinterventie en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste onderzoeksdosis van het onderzoeksmiddel. De onderzoekers moeten de kans op falen van de anticonceptiemethoden beoordelen (bijv. niet-naleving) die samenhangt met de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve uitslag hebben op een uiterst gevoelige zwangerschapstest op serum binnen de screeningsperiode vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel, zie paragraaf 8.2.8.
Meer vereisten ten aanzien van zwangerschapstests tijdens en na de onderzoeksinterventie zijn te vinden in paragraaf 8.2.8.
De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van de medische voorgeschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico van inclusie van een vrouw met een vroege onontdekte zwangerschap te verlagen.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Are pregnant or lactating, or intend to become pregnant during the study or within 90 days after the last dose of IMP.
2. Has any of the following medical conditions:
a. Clinically significant uncontrolled active or chronic bacterial, viral, or fungal infection at screening
b. Any other known autoimmune disease that, in the opinion of the investigator, would interfere with an accurate assessment of clinical symptoms of myasthenia gravis or put the participant at undue risk
c. History of malignancy unless deemed cured by adequate treatment with no evidence of reoccurrence for ≥3 years before the first administration of the IMP. Participants with the following cancers can be included at any time:
− adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer
− carcinoma in situ of the cervix
− carcinoma in situ of the breast
− incidental histological findings of prostate cancer (TNM Classification of Malignant Tumors stage T1a or T1b).
d. Clinical evidence of other significant serious diseases, or the participant has had a recent major surgery, or who have any other condition that, in the opinion of the investigator, could confound the results of the study or put the participant at undue risk.
3. Worsening muscle weakness secondary to concurrent infections or medications (aminoglycosides, beta-blockers, etc.)
4. A documented lack of clinical response to plasma exchange (PLEX)
5. Received a live-attenuated vaccine fewer than 28 days before screening. Receiving an inactivated subunit, polysaccharide, or conjugate vaccine any time before screening is not exclusionary.
6. Received a thymectomy <3 months prior to screening or one is planned to be performed during the study period.
7. The following results from these diagnostic assessments will be considered exclusionary:
a. Positive serum test at screening for an active viral infection with any of the following conditions:
− Hepatitis B virus (HBV) that is indicative of an acute or chronic infection (https://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/PDFs/SerologicChartv8.pdf, see Section 10.8)
− Hepatitis C virus (HCV) based on HCV antibody assay
− Human immunodeficiency virus (HIV) based on a CD4 count of <200 cells/mm3 or test results that are associated with an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining condition, such as: Cytomegalovirus retinitis with loss of vision, Pneumocystis jiroveci pneumonia, chronic intestinal cryptosporidiosis, HIV-related encephalopathy, Mycobacterium tuberculosis (pulmonary or extrapulmonary), or invasive cervical cancer
b. Positive nasopharyngeal swab test for SARS-CoV-2
8. Using the following prior or concomitant therapies:
a. Use of an investigational product within 3 months or 5 half-lives (whichever is longer) before the first dose of IMP
b. Use of any monoclonal antibody within 6 months before the first dose of the IMP
c. Use of Ig administered intravenously (IVIg), SC (SCIg), or intramuscularly within 4 weeks of screening
d. Use of PLEX within 4 weeks of screening
e. Previously participated in a clinical study with efgartigimod and/or products co-formulated with rHuPH20 and received at least 1 administration of IMP
9. Total IgG levels <6 g/L at screening
10. Current or history of (ie, within 12 months of screening) alcohol, drug, or medication abuse
11. A known hypersensitivity reaction to efgartigimod, rHuPH20, or any of its excipients |
1. Zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
2. Heeft één van de onderstaande medische aandoeningen:
a. Klinisch significante ongecontroleerde actieve of chronische bacteriële, virale of schimmelinfectie bij de screening
b. Andere bekende auto-immuunziekte die, naar de mening van de onderzoeker, een nauwkeurige beoordeling van de klinische symptomen van myasthenia gravis zou belemmeren of de deelnemer zou blootstellen aan een onnodig risico
c. Voorgeschiedenis van maligniteit, tenzij als genezen beschouwd zonder bewijs van terugval gedurende ≥ 3 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmiddel. Deelnemers met de volgende vormen van kanker kunnen wanneer dan ook worden geïncludeerd:
- adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker
- kanker als eerst gevormd in de baarmoederhals
- kanker als eerst gevormd in de borst
- incidentele histologische vondst van prostaatkanker (TNM-classificatie van kwaadaardige tumoren stadium T1a of T1b)
d. Klinisch bewijs van andere ernstige ziekten, of de deelnemer heeft recent een zware operatie ondergaan, of heeft een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of de deelnemer zou blootstellen aan een onnodig risico
3. Verslechtering van de spierzwakte secundair aan gelijktijdige infecties of geneesmiddelen (aminoglycosiden, bètablokkers, enz.)
4. Een gedocumenteerd gebrek aan klinische respons op plasmavervanging (plasma exchange, PLEX)
5. Kreeg minder dan 28 dagen vóór de screening een verzwakt vaccin. Het krijgen van een geïnactiveerde subunit, polysaccharide of conjugaatvaccin op elk moment vóór de screening is geen exclusiecriterium.
6. Een thymectomie hebben ondergaan < 3 maanden vóór de screening of een thymectomie gepland tijdens de onderzoeksperiode
7. De onderstaande resultaten van deze diagnostische beoordelingen worden beschouwd als een exclusiecriterium:
a. Positieve serumtest bij screening voor een actieve virale infectie met een van de volgende aandoeningen:
Hepatitis B-virus (HBV) dat wijst op een acute of chronische infectie (https://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/PDFs/SerologicChartv8.pdf, zie paragraaf 10.8)
Hepatitis C-virus (HCV) op basis van HCV-antilichaambepaling
Humaan immunodeficiëntievirus (hiv) op basis van een CD4-telling van < 200 cellen/mm3 of testresultaten die samenhangen met een aandoening die samenhangt met verworven immunodeficiëntiesyndroom (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS), zoals: Cytomegalovirus retinitis met verlies van gezichtsvermogen, Pneumocystis jiroveci longontsteking, chronische intestinale cryptosporidiose, hiv-gerelateerde encefalopathie, Mycobacterium tuberculosis (pulmonaal of extrapulmonaal) of invasieve baarmoederhalskanker
b. Positieve uitslag op nasofaryngeale uitstrijkjestest voor SARS-CoV-2
8. Gebruik van de onderstaande eerdere of gelijktijdige behandelingen:
a. Gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel
b. Gebruik van een monoklonaal antilichaam binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel
c. Gebruik van Ig, intraveneus (IVIg), SC (SCIg) of intramusculair toegediend binnen 4 weken vóór de screening
d. Gebruik van PLEX binnen 4 weken vóór de screening
e. Heeft eerder deelgenomen aan een klinisch onderzoek met efgartigimod en/of producten gelijktijdig geformuleerd met rHuPH20 en kreeg ten minste 1 toediening van het onderzoeksmiddel
9. Totale IgG-concentraties < 6 g/l bij de screening
10. Huidige of eerdere voorgeschiedenis (d.w.z. binnen 12 maanden vóór de screening) van alcohol-, drugs- of medicatiemisbruik
11. Een bekende overgevoeligheidsreactie op efgartigimod, rHuPH20 of een van de hulpstoffen ervan
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Percent reduction from baseline in total IgG levels at day 29, ie, 7 days after the fourth IV or SC administration |
| • Procentuele afname ten opzichte van de baseline in totale immunoglobuline G (IgG)-concentraties op dag 29, d.w.z. 7 dagen na de vierde IV- of SC-toediening |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| please refer to E.5.1 |
| zie sectie E.5.1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Absolute values, change from baseline and percent reduction from baseline in total immunoglobulin (IgG) levels over time
• Absolute values, change from baseline and percent reduction from baseline in AChR-Ab levels over time in AChR- Ab positive patients
• Absolute values, change from baseline, and percent reduction from baseline in IgG subtype levels (IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4) over time
• Area under the effect curve (AUEC) of the percentage reduction from baseline total IgG and similar AUEC for each IgG subtype per dosing interval (days 1–8, days 8–15, days 15–22, and days 22–29), days 1–29, and over the entire study (days 1–71)
• PK parameters: maximum concentration (Cmax) (after all doses for the IV treatment arm), concentration observed predose (Ctrough)
• Incidence and prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) against efgartigimod
• Incidence and prevalence of ADAs against rHuPH20 in the SC treatment arm
• Incidence and severity of adverse events (AEs), incidence of serious adverse events (SAEs), and changes in laboratory test results, physical examination results, vital signs, and electrocardiogram (ECG) results
• Number and percentage of Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) responders
• Numbers and percentage of QMG responders
• Change from baseline in MG-ADL total score over time
• Change from baseline in QMG score over time |
• Absolute waarden, verandering ten opzichte van de baseline en procentuele afname ten opzichte van de baseline in totale IgG-concentraties in de loop van de tijd
• Absolute waarden, verandering ten opzichte van de baseline en procentuele afname ten opzichte van de baseline in concentraties van autoantilichamen die zich aan de acetylcholinereceptor binden (AChR-Ab) in de loop van de tijd bij AChR-Ab-positieve patiënten
• Absolute waarden, verandering ten opzichte van de baseline en procentuele afname ten opzichte van de baseline in IgG-subtypeconcentraties (IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4) in de loop van de tijd
• oppervlakte onder de effect curve (area under the effect curve, AUEC) van de procentuele afname ten opzichte van de baseline in totaal IgG en vergelijkbaar AUEC voor elk IgG-subtype per doseringsinterval (dag 1–8, dag 8–15, dag 15–22 en dag 22–29), dag 1–29 en gedurende het gehele onderzoek (dag 1–71)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All the secondary endpoints are timeframe 'up to 12 weeks', except the 4th bullet 'area under the curve'. |
| Alle secundaire eindpunten gelden voor het tijdsbestek "tot 12 weken", behlave het 4e puntje 'oppervlakte onder de effect curve..' |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and Immunogenicity |
| verdraagzaamheid em Immunogeniteit |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| Georgia |
| Japan |
| Russian Federation |
| Serbia |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Laatste visite laatste patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
Print
