| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Kidney Disease |
| Enfermedad renal crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Kidney Disease |
| Enfermedad renal crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of zibotentan and dapagliflozin in combination and alone versus placebo on UACR. |
| Evaluar el efecto de zibotentán y dapagliflozina en combinación y en monoterapia frente a placebo en el cociente albúmina/creatinina en orina (CACO). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine the change in UACR for doses of zibotentan combined ith 10 mg dapagliflozin versus 10 mg dapagliflozin alone.
2. To determine the change in office systolic and diastolic BP for doses of zibotentan combined with 10 mg dapagliflozin and for zibotentan and 10 mg dapagliflozin alone versus placebo.
3. To characterise the dose-response relationship (relationship between different doses of zibotentan/a fixed dose of dapagliflozin and UACR reduction).
4. To determine the effect of ranging doses of zibotentan and dapagliflozin in combination and alone on eGFR. |
1.Determinar el cambio del CACO en las dosis de zibotentán combinado con 10 mg de dapagliflozina frente a 10 mg de dapagliflozina en monoterapia.
2. Determinar el cambio en la PA sistólica y diastólica en la consulta para las dosis de zibotentán combinado con 10 mg de dapagliflozina y para zibotentán y 10 mg de dapagliflozina en monoterapia frente a placebo.
3. Caracterizar la relación dosis-respuesta (relación entre diferentes dosis de zibotentán/una dosis fija de dapagliflozina y reducción del CACO).
4.Determinar el efecto de los intervalos de las dosis de zibotentán y dapagliflozina en combinación y en monoterapia en la TFGe. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Type of Participant and Disease Characteristics / Laboratory Parameters
1. Diagnosis of CKD, defined as:
(a) Part A: eGFR (CKD-EPI) ≥ 30 and ≤ 60 mL/min/1.73 m2
Part B, if safety data from Part A allow (otherwise same as in Part A):
eGFR
(CKD-EPI) ≥ 20 and ≤ 60 mL/min/1.73 m2
2. Urine albumin to creatinine ratio (UACR) ≥ 200 and ≤ 5000 mg albumin/g creatinine, based on a single first morning void spot urine sample at screening
Medical Treatment
3 No current or prior (within 1 month of screening) medical treatment with an SGLT2i or any FDC with SGLT2i (such as SGLT2i + metformin).
4 On a stable dose of ACEi and/or ARB (≥ 4 weeks before screening).
5 No current or prior treatment within 3 months prior to screening with cytotoxic therapy, immunosuppressive therapy or other immunotherapy.
Weight
6 Body mass index (BMI) ≤ 40 kg/m2 .
Sex
7 Male or female of non-childbearing potential.
Reproduction
8 Female participants must have a negative pregnancy test at screening, must not be lactating, and must be of non-childbearing potential, confirmed at screening by fulfilling one of the following criteria:
(a) Postmenopausal defined as amenorrhoea for at least 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments and FSH and LH levels in the postmenopausal range.
(b) Documentation of irreversible surgical sterilisation by hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral salpingectomy but not tubal ligation.
9 Male participants must be surgically sterile, abstinent, or in conjunction with a female sexual partner, using a highly effective method of contraception for the duration of the study (from the time they sign consent) and for 3 months after the last dose of investigational product to prevent any pregnancies. Male study participants must not donate or bank sperm during this same time period. |
Tipo de participante y características patológicas/parámetros analíticos
1. Diagnóstico de nefropatía crónica (Chronic Kidney Disease, CKD, definida como:
Parte A: eGFR [CKD-EPI]) >= 30 y <= 60 ml/min/1,73 m2
Parte B, si los datos de seguridad de la Parte A lo permiten (si no, igual que en la Parte A): eGFR (CKD-EPI) >= 20 y <= 60 ml/min/1,73
2. Cociente albúmina/creatinina en orina (UACR) >= 200 y <= 5000 mg de albúmina/g de creatinina, basado en una única muestra puntual de orina de la primera micción matutina en el momento de la selección.
Tratamiento médico
3. Sin tratamiento médico activo ni anterior (en el mes anterior a la selección) con un SGLT2i o con cualquier FDC con SGLT2i (como SGLT2i + metformina).
4. Con una dosis estable de ACEi y/o ARB (>= 4 semanas antes de la selección).
5. Sin tratamiento citotóxico, inmunodepresor u otra inmunoterapia activa ni anterior en los 3 meses anteriores a la selección.
Peso corporal
6. Índice de masa corporal (Body mass index, BMI) <= 40 kg/m2.
Sexo
7. Varón o mujer sin posibilidad de quedarse embarazada.
Reproducción
8. Las mujeres participantes deben presentar una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección, no deben estar en período de lactancia y no deben tener posibilidad de quedarse embarazadas, confirmada en el momento de la selección mediante el cumplimiento de uno de los siguientes criterios:
(a) Posmenopáusicas, definidas como amenorreicas durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y niveles de FSH y LH en el intervalo posmenopáusico.
(b) Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no por ligadura de trompas.
9. Los varones participantes deben ser quirúrgicamente estériles, abstinentes o bien, conjuntamente con una pareja sexual femenina, utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio (desde el momento en que firmen el consentimiento) y hasta 3 meses después de la última dosis del producto experimental para impedir cualquier embarazo. Los varones participantes en el estudio no deben donar ni conservar semen durante este mismo período. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1 Minimal change disease, unstable rapidly progressing renal disease, and/or renal disease requiring significant immunosuppression, autosomal dominant or autosomal recessive polycystic kidney disease, or anatomical causes of CKD.
2 History of epilepsy syndrome.
3 Participants with NYHA functional HF class III or IV.
4 Acute coronary syndrome (ACS) events within 3 months prior to screening.
5 Participants with a confirmed BNP ≥ 200 pg/mL or BNP ≥ 400 pg/mL if with atrial fibrillation.
6 Participants with unstable HF requiring hospitalisation for optimization of HF treatment and/or who have not been stable on HF therapy within 6 months prior to screening.
7 Heart failure due to cardiomyopathies that would primarily require specific other treatment: eg, cardiomyopathy due to pericardial disease, amyloidosis or other infiltrative diseases, cardiomyopathy related to congenital heart disease, primary hypertrophic cardiomyopathy,
cardiomyopathy related to toxic or infective conditions (ie, chemotherapy, infective myocarditis, septic cardiomyopathy).
8 High output HF (eg, due to hyperthyroidism or Paget's disease).
9 Heart failure due to primary cardiac valvular disease/dysfunction, severe functional mitral or tricuspid valve insufficiency, or planned cardiac valve repair/replacement.
10 Participants with uncontrolled diabetes mellitus (HbA1c > 12%).
11 Participants with T1DM.
12 Hyponatremia, defined as serum Na+ < 135 mmol/L at the time of randomisation.
13 Intermittent or persistent second or third degree atrioventricular(AV) block after sinus node dysfunction, with clinically significant bradycardia or sinus pause when not treated with pacemaker.
14 Prolonged QT interval (QTcF > 470ms) on ECG at randomisation visit (Visit 2), known congenital long QT syndrome or history of QTprolongation associated with other medications.
15 History of any life-threatening cardiac dysrhythmia (continuous or paroxysmal or uncontrolled ventricular rate in participants with atrial fibrillation or atrial flutter).
16 Cardiac surgery or non-elective percutaneous coronary interventions (PCI/TAVI) (within
3 months) or open chest coronary artery bypass grafting or valvular repair/replacement (within 12 months) prior to screening or is planned to undergo any of these procedures after randomisation.
17 Heart transplantation or left ventricular assist device at any time.
18 Kidney or any organ transplantation.
19 History or ongoing allergy/hypersensitivity, as judged by theinvestigator, to SGLT2i (eg, dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin) or drugs with a similar chemical structure to zibotentan.
20 Any clinically significant disease or disorder (eg, cardiovascular, gastrointestinal, liver, renal, neurological, musculoskeletal, endocrine, metabolic, psychiatric, major physical impairment) which, as judged by the investigator, might put the participant at risk because of participation in the study, or probable alternative primary reason for participant's symptoms in judgment of investigator, including but not limited to:
(a) Isolated pulmonary arterial hypertension (defined as mean PAP ≥ 25 mmHg at rest)
or right ventricular failure; in the absence of left-sided HF.
(b) Anaemia defined as haemoglobin (Hb) level < 100 g/L or 10 g/dL at randomization visit (Visit 2).
(c) Severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or other lung disease including but not limited to pulmonary fibrosis requiring chronic O2therapy, regular nebuliser use, or oral steroid therapy.
21 Chronic cystitis and/or recurrent urinary tract infections (3 or more in the previous year).
22 Stroke, transient ischemic attack, carotid surgery, or carotid angioplasty within previous 3 months prior to screening.
23 Active malignancy requiring treatment (except for basal cell or squamous cell carcinomas
of the skin) and malignancies 5 years prior to screening.
24 Severe hepatic impairment (Child-Pugh class C Hepatic impairment), aspartate transaminase [AST] or alanine transaminase [ALT] > 2x the upper limit of normal [ULN]; or total bilirubin > 2x ULN at time of screening. An isolated increase in bilirubin in participants with known Gilbert's syndrome is not a reason for exclusion.
25 Participants with newly detected pathological laboratory values or an ongoing disease condition requiring investigation and/or initiation or adjustment of current treatment (in the opinion of the investigator).
26 Drug or alcohol abuse, either current or within 12 months before screening.
27 Positive hepatitis C antibody, hepatitis B virus surface antigen, or hepatitis B virus core antibody, at screening. |
Enfermedades
1. Nefropatía de cambios mínimos, nefropatía inestable de progresión rápida o nefropatía que requiere una inmunodepresión considerable, poliquistosis renal autosómica dominante o recesiva, o causas anatómicas de CKD.
2. Antecedentes de síndrome epiléptico.
3. Participantes con IC de clase funcional III o IV de la NYHA.
4. Episodios de síndrome coronario agudo en los 3 meses anteriores a la selección.
5. Participantes con un NBP confirmado >= 200 pg/ml o NBP 400 pg/ml si tienen fibrilación auricular.
6. Participantes con IC inestable que necesitan hospitalización para la optimización del tratamiento de la IC o que no han mantenido la estabilidad bajo tratamiento de la IC en los 6 meses anteriores a la selección.
7. Insuficiencia cardíaca debida a miocardiopatías que requerirían principalmente otro tratamiento específico.
8. IC de alto gasto (p. ej., por hipertiroidismo o enfermedad de Paget).
9. Insuficiencia cardíaca debida a valvulopatía/disfunción valvular cardíaca primaria, insuficiencia funcional valvular mitral o tricuspídea grave o reparación/sustitución valvular cardíaca programada.
10. Participantes con diabetes mellitus no controlada (HbA1c > 12 %).
11. Participantes con DM1.
12. Hiponatremia, definida como Na+ sérico <135 mmol/l en el momento de la aleatorización.
13. Bloqueo auriculoventricular (AV) intermitente o persistente de segundo o tercer grado tras disfunción del nodo sinusal, con bradicardia clínicamente significativa o pausa sinusal, no tratados con marcapasos.
14. Intervalo QT prolongado (QTcF > 470 ms) en el ECG de la visita de aleatorización (visita 2), síndrome de QT largo congénito conocido o antecedentes de prolongación del QT asociada con otros medicamentos.
15. Antecedentes de cualquier arritmia cardíaca potencialmente mortal (frecuencia ventricular continua o paroxística o no controlada en participantes con fibrilación auricular o aleteo[flutter] auricular).
16. Intervención quirúrgica cardíaca o angioplastia coronaria transluminal percutánea no programadas (PCI/TAVI) (en el plazo de 3 meses) o revascularización coronaria o reparación/sustitución valvular a corazón abierto (en el plazo de 12 meses) antes de la selección o previsión de someterse a cualquiera de estas intervenciones después de la aleatorización.
17. Trasplante cardíaco o dispositivo de asistencia ventricular izquierda en cualquier momento.
18. Trasplante renal o de cualquier órgano.
19. Alergia/hipersensibilidad activa o antecedentes de la misma, a criterio del investigador, a los SGLT2i o fármacos con una estructura química similar a la del zibotentán.
20. Cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, a criterio del investigador, podría poner en riesgo al participante por su participación en el estudio, o probable razón principal alternativa de los síntomas del participante, a juicio del investigador, incluso, entre otras:
(a) Hipertensión arterial pulmonar aislada (definida como PAP media >= 25 mmHg en reposo) o insuficiencia ventricular derecha; en ausencia de IC izquierda.
(b) Anemia, definida como un nivel de hemoglobina (Hb) <100 g/l o 10 g/dl en la visita de aleatorización (visita 2).
(c) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave u otra neumopatía, incluso, entre otras, fibrosis pulmonar que requiera tratamiento crónico con O2, uso habitual de nebulizadores o tratamiento con esteroides orales.
21. Cistitis crónica o infecciones recurrentes de las vías urinarias. (3 o más en el año anterior).
22. Ictus, accidente isquémico transitorio, intervención quirúrgica carotídea o angioplastia carotídea en los 3 meses anteriores a la selección.
23. Neoplasia maligna activo que requiera tratamiento (excepto los carcinomas basocelulares o espinocelulares cutáneos) o presentada en los 5 años anteriores a la selección.
24. Insuficiencia hepática grave, aspartato··transaminasa (AST) o alanina··transaminasa (ALT) >2x el límite superior de la normalidad ; o bilirrubina total >2x ULN en el momento de la selección. Un aumento aislado de la bilirrubina en participantes con síndrome de Gilbert conocido no es causa de exclusión.
25. Participantes con valores analíticos patológicos recién detectados o enfermedad en curso que requiera investigación o inicio o ajuste del tratamiento actual (a criterio del investigador).
26. Drogadicción o alcoholismo, ya sea activo o en los 12 meses anteriores a la selección.
27. Positividad de anticuerpos contra la hepatitis C, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpo contra la nucleocápside (core) del virus de la hepatitis B, en la fase de selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in log-transformed UACR from baseline to Week 12. |
| Cambio en el CACO transformado logarítmicamente desde el inicio hasta la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change in log-transformed UACR from baseline to Week 12.
2. Change in BP from baseline (Visit 2) to Week 12
3. The least squares mean change of UACR at Week 12 from the 3
Zibo/Dapa dose groups and the dapagliflozin monotherapy group.
4. Change in eGFR from baseline to Week 1.
-Change in eGFR from baseline to Week 12.
-Change in eGFR from baseline to Week 14.
-Change in eGFR from Week 1 to Week 12. |
1. Cambio en el CACO transformado logarítmicamente desde el inicio hasta la semana 12.
2. Variación en la PA desde el inicio (visita 2) hasta la semana 12.
3. El cambio medio de mínimos cuadrados del CACO en la semana 12 de los 3 grupos de dosis de zibo/dapa y el grupo de dapagliflozina en monoterapia.
4.
- Cambio en la TFGe desde el inicio hasta la semana 1.
- Cambio en la TFGe desde el inicio hasta la semana 12.
- Cambio en la TFGe desde el inicio hasta la semana 14.
- Cambio en la TFGe desde la semana 1 hasta la semana 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. week 12
2. week 12
3. week 12
4.
week 1
week 12
week 14
week 12 |
1. Semana 12
2. Semana 12
3. Semana 12
4.
Semana 1
Semana 12
Semana 14
Semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 10 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Canada |
| Georgia |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Serbia |
| South Africa |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Denmark |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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