| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Acute Leukemias |
| Leucemias agudas recidivantes o refractarias |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Acute Leukemias |
| Leucemias agudas recidivantes o refractarias |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024330 |
| E.1.2 | Term | Leukemia acute |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1
• To determine the safety, tolerability, maximum tolerated dose (MTD), and recommended Phase 2 dose (RP2D) of SNDX-5613 in patients with relapsed/refractory (R/R) acute leukemia in Arm A, Arm B, Arm C and Arm D.
• To characterize the pharmacokinetics (PK) parameters of SNDX-5613 in Arm A, Arm B, Arm C and Arm D.
Phase 2
• To evaluate short- and long-term safety and tolerability of SNDX-5613.
• To assess the complete remission (CR) rate (CR + complete remission with partial hematologic recovery (CRh)) in adult patients. |
Fase I
• Determinar la seguridad, la tolerabilidad, la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de SNDX-5613 en pacientes con leucemia aguda recidivante/refractaria (R/R) en los grupos A, B, C y D.
• Caracterizar los parámetros farmacocinéticos (FC) del SNDX-5613 en los grupos A, B, C y D.
Fase II
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad a corto y a largo plazo del SNDX-5613.
• Evaluar la tasa de remisión completa (RC) (RC + remisión completa con recuperación hemática parcial [RCh]) en pacientes adultos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1
No secondary objectives are defined for Phase 1.
Phase 2
• To assess the CR rate (CR+CRh) in adult and pediatric patients combined.
• To assess postbaseline transfusion independence.
• To assess the CRc rate (CR + CRh + complete remission with incomplete hematologic recovery (CRi) + complete remission with incomplete platelet recovery (CRp)).
• To assess the best overall remission rate (BORR) (CRc + partial remission [PR]).
• To assess the time to response (TTR), duration of response (DOR), and event free survival (EFS).
• To assess overall survival (OS).
• To characterize PK parameters of SNDX-5613. |
Fase I
No se ha definido ningún objetivo secundario para la fase I.
Fase II
• Evaluar la tasa de RC (RC + RCh) en pacientes adultos y pediátricos combinados.
• Evaluar la independencia de transfusiones después del inicio.
• Evaluar la tasa de RCc (RC + RCh + remisión completa con recuperación hemática incompleta [RCi] + remisión completa con recuperación plaquetaria incompleta [RCp]).
• Evaluar la mejor tasa de remisión global (MTRG) (RCc + remisión parcial [RP]).
• Evaluar el tiempo que transcurre hasta la respuesta (TTR), la duración de la respuesta (DdR) y la supervivencia sin acontecimientos (SSA).
• Evaluar la supervivencia global (SG).
• Caracterizar los parámetros FC del SNDX-5613. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients in Arms A and B must have active acute leukemia harboring mixed lineage leukemia (MLL) rearrangement or NPM1c mutation. See definition in the protocol.
Patients in Arm C and Arm D must meet one of the following 2 criteria:
•active acute leukemia (bone marrow blasts ≥5% or reappearance of blasts in peripheral blood).•acute leukemia harboring an MLL rearrangement or Nucleophosmin 1 mutation (NPM1c) mutation that have detectable disease in the bone marrow not meeting criterion for active leukemia.
2. Phase 1: Documented R/R acute leukemia:
• Arm A: Patients must not be receiving any strong CYP3A4 inhibitor/inducers or fluconazole. Patients who were receiving a strong CYP3A4 inhibitor/inducer or fluconazole must have discontinued the medication at least 7days prior to enrollment.
• Arm B: Patients must be receiving itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole for antifungal prophylaxis for at least 7days prior to enrollment and while on SNDX-5613 treatment. Patients must not be receiving any other strong CYP3A4 inhibitors/inducers.
• Arm C: Patients must weigh ≥35 kg and be willing to receive daily cobicistat from C1D2 for at least 28 days. Patients must not be receiving any other strong or moderate CYP3A4 inhibitors/inducers. Patients who were receiving a moderate/strong CYP3A4 inhibitor/inducer must have discontinued the medication at least 7days prior to enrollment.
Arm D: Patients must be receiving fluconazole (moderate CYP3A4 inhibitor) for at least 7 days prior to enrollment and while on SNDX-5613 treatment. Patients must not be receiving any other strong or moderate CYP3A4 inhibitors/inducers.
3. Phase 2: Documented R/R acute leukemia:
Cohort 2A: Documented R/R acute lymphoblastic leukemia (ALL)/mixed phenotype acute leukemia (MPAL) with a mixed lineage leukemia-rearranged (MLLr) translocation.
Cohort 2B: Documented R/R AML with an MLLr translocation.
Cohort 2C: Documented R/R AML with NPM1c.
Mutational status is to be reviewed locally to determine patient eligibility in Phase 2 and confirmed centrally.
4. Recurrent or refractory AML/ALL or MPAL, as defined by standardized criteria after standard of care therapy. Patients with persistent leukemia after initial therapy or with recurrence of leukemia at any time after achieving a response during or after the course of treatment are eligible.
• White blood cell (WBC) count must be below 25,000/µL at time of enrollment.
Patients may receive cytoreduction prior to enrollment.
5. Male or female patient aged ≥30 days. Patients intend to receive SNDX-5613 in combination with cobicistat must weigh ≥35 kg.
6. ECOG performance status score 0-2 (if aged ≥18yrs); Karnofsky Performance Scale of ≥50 (if aged ≥16yrs and <18yrs); Lansky Performance Score of ≥50 (if aged <16yrs).
7. Any prior treatment-related toxicities resolved to ≤Grade 1 prior to enrollment, with the exception of ≤Grade 2 neuropathy or alopecia.
8. At least 60 days from prior total body irradiation (TBI), craniospinal radiation and/or ≥50% radiation of the pelvis, or at least 14 days from local palliative radiation therapy (small port).
9. At least 60 days must have elapsed from hematopoietic stem cell transplant (HSCT) and at least 4 weeks (from first dose) must have elapsed from donor lymphocyte infusion (DLI) without conditioning.
10. At least 42days since prior immunotherapy, including tumor vaccines and checkpoint inhibitors, and at least 21days since receipt of chimeric antigen receptor therapy or other modified T cell therapy.
11. At least 14days since the completion of antileukemic therapy with the exceptions as defined in the protocol.
12. At least 7days since the completion of therapy with short-acting hematopoietic growth factors and 14days with long-acting growth factors.
13. At least 7days or 5 half-lives, whichever is longer, since the completion of therapy with a biologic agent.
14. At least 7days since systemic glucocorticoid therapy, unless receiving physiologic dosing or cytoreductive therapy.
15. Adequate renal, liver, and cardiac function by MUGA or echocardiogram as defined in the protocol.
See protocol for additional information |
1.Los pacientes de los grupos A y B deben presentar leucemia aguda activa que alberga un reordenamiento de leucemia de linaje mixto (MLL) o mutación de NPM1c. Ver la definición en el protocolo
Los pacientes de los grupos C y D deben cumplir uno de los 2 criterios siguientes:
•leucemia aguda activa (≥5 % de blastocitos en médula ósea o reaparición de blastocitos en sangre periférica).
•leucemia aguda que alberga un reordenamiento de MLL o mutación de nucleofosmina 1 (NPM1c) que presenta enfermedad detectable en l médula ósea y no cumplen el criterio de leucemia activa.
2.Fase I: leucemia aguda R/R documentada:
•Grupo A: los pacientes no deben estar recibiendo ningún inductor /inhibidor potente del CYP3A4 ni fluconazol. Los pacientes que estuvieran recibiendo un inductor /inhibidor potente del CYP3A4 o fluconazol deben haber dejado de tomar la medicación al menos 7 días antes de la selección.
•Grupo B: los pacientes deben estar recibiendo itraconazol, ketoconazol, posaconazol o voriconazol como prevención antifúngica durante al menos 7 días antes de la selección y durante el tratamiento con SNDX-5613. Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro inductor /inhibidor potente del CYP3A4.
•Grupo C: los pacientes deben pesar ≥35 kg y estar dispuestos a recibir cobicistat diariamente a partir del D2C1 durante al menos 28 días. Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro inductor /inhibidor potente o moderado del CYP3A4. Los pacientes que estuvieran recibiendo un inductor /inhibidor potente o moderado del CYP3A4 deben haber dejado de tomar la medicación al menos 7 días antes de la selección.
•Grupo D: los pacientes deben estar recibiendo fluconazol durante al menos 7 días antes de la selección y durante el tratamiento con SNDX-5613. Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro inductor /inhibidor potente o moderado del CYP3A4.
3.Fase II: leucemia aguda R/R documentada:
Cohorte 2A: Leucemia linfoblástica aguda (LLA) R/R documentada / leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) con una translocación reordenada de leucemia de linaje mixto (MLLr). Cohorte 2B: LMA R/R documentada con una translocación MLLr. Cohorte 2C: LMA R/R documentada con NPM1c.El estado mutacional debe ser revisado localmente para determinar la idoneidad del paciente en la fase II y se confirmará centralmente.
4.LAFM o LLA/LMA recidivante o refractaria, según lo definido por los criterios estandarizados tras un tratamiento de referencia. Los pacientes con leucemia persistente tras el tratamiento inicial o con recidiva de leucemia en cualquier momento después de lograr una respuesta durante o después del tratamiento son elegibles.
•El recuento de glóbulos blancos debe ser < 25000/μL en el momento de la selección. Los pacientes podrán recibir citorreducción antes de la selección.
5.Pacientes de ambos sexos con una edad ≥30 días. Pacientes a los que se tenga intención de administrar SNDX-5613 en combinación con cobicistat deben pesar ≥35 kg.
6.Puntuación 0-2 (si ≥18 años) en el estado funcional del ECOG; ≥50 (si ≥16 años y <18 años) en la escala de Karnofsky; ≥50 (si tiene <16 años) en la puntuación funcional de Lansky.
7.Cualquier toxicidad relacionada con un tratamiento previo resuelta hasta el grado ≤1 antes de la selección, excepto alopecia o neuropatía de grado ≤2.
8.Al menos 60 días de la irradiación corporal total (ICT) previa, radiación craneoespinal o ≥50 % de radiación de la pelvis, o al menos 14 días desde la radioterapia paliativa local (puerto pequeño)
9.Haber transcurrido al menos 60 días desde el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y al menos 4 semanas (desde la primera dosis) desde la infusión de linfocitos del donante (ILD) sin acondicionamiento.
10.Al menos 42 días desde la inmunoterapia previa, incluidas vacunas tumorales e inhibidores del punto de control, y al menos 21 días desde la recepción de un tratamiento con receptor quimérico para el antígeno u otro tratamiento de linfocitos T modificados.
11.Al menos 14 días desde que se completó el tratamiento antileucémico, con las excepciones definidas en el protocolo.
12.Al menos 7 días desde que se completó el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético de acción corta y 14 días con factores de crecimiento hematopoyético de acción prolongada.
13.Al menos 7 días o 5 semividas, lo que sea más largo, desde que se completó el tratamiento con un producto biológico.
14.A al menos 7 días desde el tratamiento sistémico con glucocorticoides, salvo que reciba una dosis fisiológica o un tratamiento citorreductor. Requisitos de la función orgánica adecuada durante los 10 días anteriores al inicio del tratamiento.
15. Adecuada función renal, hepática y cardiaca según MUGA o ecocardiograma, de acuerdo con
el protocolo.
Para información adicional, refiéranse al protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active diagnosis of acute promyelocytic leukemia.
2. Isolated extramedullary relapse.
3. Active CNS disease (cytologic or radiographic). Refer to the protocol for details of patients that are required to have a lumbar puncture or Ommaya reservoir tap during the screening period.
4. Detectable HIV viral load within the previous 6 months. Patients with a known history of HIV 1/2 antibodies must have viral load testing prior to study enrollment.
5. Hepatitis B (defined as hepatitis B virus [HBV] surface antigen positive and HBV core antibody positive, with positive HBVDNA, or HBV positive core antibody alone with positive HBV DNA.
6. Hepatitis C (defined as positive hepatitis C [HCV] antibody with reflex to positive HCV RNA).
7. Negative serum pregnancy tests are required during Screening and a negative serum or urine pregnancy test is required within 72 hours prior to receiving the first study drug administration, in females of childbearing potential. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
8. Any of the following within the 6 months prior to study entry: myocardial infarction, uncontrolled/unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class ≥II), life-threatening, uncontrolled arrhythmia, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack. QTc using Fridericia’s correction (QTcF) >450 msec.
9. Any gastrointestinal issue of the upper GI tract likely to affect oral drug absorption or ingestion. Cirrhosis with a Child-Pugh score of B or C.
10. Signs or symptoms of acute or chronic GVHD >Grade 0 within 4 weeks of enrollment. Must be off all systemic immunosuppressive therapy and calcineurin inhibitors for at least 4 weeks prior to enrollment. Patients may be on steroids.
11. Concurrent malignancy in the previous 2 years with the exception of basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ treated with potentially curative therapy, or concurrent low-grade lymphoma, that is asymptomatic and lacks bulky disease and shows no evidence of progression, and for which the patient is not receiving any systemic therapy or radiation. Concurrent malignancy must be in complete remission (CR) or no evidence of disease (NED) during this timeframe.
12. History of or any concurrent condition, therapy, laboratory abnormality, or allergy Investigator believes might confound the study results, interfere with patientparticipation, or is contrary to patient interest.
13. Any antileukemic therapy other than SNDX-5613, with the following exceptions:
• Short-term administration of corticosteroid and/or hydroxyurea for cytoreduction.
• Intrathecal chemotherapy for CNS prophylaxis is permitted after Cycle 1 (C1) is complete, at the treating physician’s discretion.
14. In Phase 1 the following Exclusions apply:
• Arm A: Concurrent use of strong inhibitors or inducers of CYP3A4 and fluconazole, which should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
• Arm B: Concurrent use of strong CYP3A4 inhibitors/inducers (except for systemic itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole, which should have been started at least 7 days prior to enrollment). Other moderate or strong inhibitors or inducers of CYP3A4 should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
• Arm C: Concurrent use of moderate and strong inhibitors or inducers of CYP3A4 (except for cobicistat from C1D2), which should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
Arm D: Concurrent use of moderate and strong inhibitors or inducers of CYP3A4 (except for fluconazole), which should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
In Phase 2: Concurrent use of moderate or strong CYP3A4 inhibitors/inducers (except for systemic itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole). The acceptable azoles should have been started at least 7 days prior to enrollment. Other moderate or strong inhibitors or inducers of CYP3A4 should be discontinued at least 7 days prior to enrollment. |
1.Diagnóstico activo de leucemia promielocítica aguda.
2.Recidiva extramedular aislada.
3.Enfermedad activa del SNC (citológica o radiográfica). Véase el protocolo para consultar información detallada.
4.Carga vírica detectable del VIH durante los 6 meses anteriores. Los pacientes con antecedentes conocidos de anticuerpos anti-VIH 1/2 deben someterse a un análisis de la carga vírica antes de la selección.
5.Hepatitis B, definida como presencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) y del anticuerpo central del VHB, con presencia de ADN del VHB, o presencia únicamente del anticuerpo central del VHB con presencia de ADN del VHB.
6.Hepatitis C, definida como presencia de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (VHC) con reflejo para la presencia de ARN del VHC.
7.Las mujeres fértiles deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero durante la selección y en una prueba de embarazo en suero u orina durante las 72 horas anteriores a la recepción de la primera administración del fármaco del estudio. Si el resultado del análisis de orina es positivo o no puede confirmarse como negativo, será necesario realizar una prueba de embarazo en suero.
8.Cualquiera de los siguientes trastornos durante los 6 meses anteriores al ingreso en el estudio: infarto de miocardio, angina inestable o no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva (clase ≥II según la clasificación de la Asociación Neoyorquina de Cardiología), arritmia no controlada, potencialmente mortal, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio. Intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF): >450 ms.
9.Cualquier alteración gastrointestinal de la porción alta del tubo digestivo que pueda afectar la ingestión o absorción del fármaco oral. Cirrosis con una puntuación de B o C según la clasificación de Child-Pugh.
10.Signos o síntomas de EICH aguda o crónica de grado >0 durante las 4 semanas anteriores a la selección. No haber recibido ningún tratamiento inmunosupresor sistémico ni inhibidores de la calcineurina durante al menos las 4 semanas anteriores a la selección. Los pacientes deben estar recibiendo corticoesteroides.
11.Neoplasia maligna concurrente durante los 2 años anteriores, a excepción del carcinoma basocelular de la piel, carcinoma escamocelular de la piel o carcinoma in situ tratado con un tratamiento potencialmente curativo, o linfoma concurrente de escasa malignidad, que es asintomático y carece de gran masa tumoral y no muestra ningún indicio de progresión, y para el que el paciente no está recibiendo ningún tratamiento sistémico ni radiación. La neoplasia maligna concurrente
debe encontrarse en remisión completa o sin indicios de actividad durante dicho periodo.
12.Antecedentes o concurrencia de cualquier trastorno, tratamiento, anomalía analítica o alergia investigador crea que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente, o que sea contrario a los intereses del paciente.
13.Cualquier tratamiento antileucémico que no sea el SNDX-5613, con las siguientes excepciones:
•Administración a corto plazo de corticoesteroides o hidroxiurea para la citorreducción.
•Se permite la quimioterapia intratecal como profilaxis del SNC cuando el ciclo 1 (C1) se haya completado, a discreción del médico responsable.
14.En la fase I se aplican las siguientes exclusiones:
•Grupo A: uso concurrente de inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 y fluconazol, que deberán haberse interrumpido al menos 7 días antes de la selección.
•Grupo B: uso concurrente de inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 (excepto el voriconazol, el posaconazol, el ketoconazol o el itraconazol sistémico, que deberán haberse iniciado al menos 7 días antes de la selección). Los demás inhibidores o inductores potentes o moderados del CYP3A4 deberán haberse interrumpido al menos 7 días antes de la selección.
•Grupo C: uso concurrente de inhibidores o inductores potentes o moderados del CYP3A4 (excepto el cobicistat a partir del D2C1), que deberán haberse interrumpido al menos 7 días antes de la selección.
Grupo D: uso concurrente de inhibidores o inductores potentes o moderados del CYP3A4 (excepto el fluconazol), que deberán haberse interrumpido al menos 7 días antes de la selección.
En la fase II: uso concurrente de inductores o inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (excepto el voriconazol, el posaconazol, el ketoconazol o el itraconazol sistémico). Los azoles aceptables deberán haberse iniciado al menos 7 días antes de la selección. Los demás inhibidores o inductores potentes o moderados del CYP3A4 deberán haberse interrumpido al menos 7 días antes de la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1:
• Occurrence of dose-limiting toxicities (DLTs).
• Frequency, duration, and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs), treatment-related TEAEs (TRAEs), and serious adverse events (SAEs).
• Incidence and shifts of clinically significant clinical laboratory abnormalities.
• Change from baseline in other observations related to safety, including electrocardiograms (ECGs), vital signs, ophthalmologic examination findings, and performance status.
• Pharmacokinetic (PK) parameters: maximum plasma concentration (Cmax), time to maximum plasma concentration (Tmax), area under the plasma concentration versus time curve (AUC) from time 0 to t (AUC0–t), AUC from time 0 to 24 hours (AUC0–24), apparent oral clearance (CL/F), apparent volume of distribution (Vz/F), and half-life (t1/2).
In Phase 1, the study endpoints will be assessed by dose cohort and overall.
Phase 2:
• CR rate (CR+CRh) in adult population.
• Frequency, duration, and severity of TEAEs, TRAEs, and SAEs.
• Incidence and shifts of clinically significant clinical laboratory abnormalities.
• Change from baseline in other observations related to safety, including ECGs, vital signs, ophthalmologic examination findings, and performance status.
In Phase 2, endpoints will be assessed by disease cohort and overall. |
Fase I:
• Aparición de toxicidades limitantes de la dosis (TLD).
• Frecuencia, duración y gravedad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), los AAST relacionados con el tratamiento (AART) y los acontecimientos adversos graves (AAG).
• Incidencia y variaciones de las anomalías analíticas clínicamente significativas.
• Cambio respecto al inicio en otras observaciones relacionadas con la seguridad, incluidos los electrocardiogramas (ECG), las constantes vitales, los signos observados durante las exploraciones oftálmicas y el estado funcional.
• Parámetros farmacocinéticos (FC): concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo que transcurre hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx), área bajo la curva de concentración plasmática con respecto al tiempo (ABC) desde el tiempo 0 hasta t (ABC0–t), el ABC desde el tiempo 0 hasta las 24 horas (ABC0–24), el aclaramiento oral aparente (CL/F), el volumen aparente de distribución (Vz/F) y la semivida (t1/2)..
En la fase I, se evaluarán los criterios de valoración del estudio por cohorte de dosis y en general.
Fase II:
• Tasa de RC (RC + RCh) en la población adulta.
• Frecuencia, duración y gravedad de los AAST, los AART y los AAG.
• Incidencia y variaciones de las anomalías analíticas clínicamente significativas.
• Cambio respecto al inicio en otras observaciones relacionadas con la seguridad, incluidos los ECG, las constantes vitales, los signos observados durante las exploraciones oftálmicas y el estado funcional.
En la fase II, los criterios de valoración se evaluarán por cohorte de enfermedad y en general |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs: BLN, C1(Day 3/4, 7/8, 10/11, 14/15, 17/18, 21/22), C2(D1,D15), ≥C3D1, EoT, Safety f/up
ECG: SCR, BLN, C1(Day 1, 2, 3/4, 7/8, 14/15, 21/22), C2D15, ≥C3D1, Safety f/up
Holter Monitoring (Phase I): BLN
Vital signs: SCR, BLN, C1(Day 1, 2, 3/4, 7/8, 10/11, 14/15), C2(D1,D15), C3D1, EoT, Safety f/up
Ophthalmologic exam: SCR, ≥C3D1, EoT, Safety f/up
Performance Status: SCR, BLN, ≥C2D1, C3D1, Safety f/up
Hematology: SCR, BLN, C1(D 3/4, 7/8, 10/11, 14/15, 17/18, 21/22), ≥C2D1, C3D1, EoT, Safety f/up
Clinical Chemistry: SCR, BLN, C1(Day 2, 3/4, 7/8, 10/11, 14/15, 17/18, 21/22); ≥C2D1, C3D1, EoT, Safety f/up
Urinalysis: BLN, C2D1, C3D1, EoT, Safety f/up
PK: BLN, C1(Day 2, 3/4, 7/8, 14/15), C2D15, ≥C3D1
SCR=screening; BLN=Baseline; EoT=End of Treatment; f/up=follow-up |
AA: Basal, C1 (día 3/4,7/8,10/11,14/15,17/18,21/22), C2(D1,D15), ≥D1C3, FdT, Seg. seguridad.
ECG: Sel., Basal, C1 (día 1, 2,3/4,7/8,14/15,21/22), D15C2, ≥D1C3, Seg. seguridad.
Holter (fase I): Basal.
Constantes: Sel., Basal, C1 (día 1, 2,3/4,7/8,10/11,14/15), C2(D1,D15),D1C3, FdT, Seg. seguridad..
Exploración oftálmica: Sel., ≥D1C3, FdT, Seg. seguridad.
Estado funcional: Sel., Basal, ≥D1C2, D1C3, Seg. seguridad.
Hematología: Sel., Basal, C1 (día 3/4,7/8,10/11,14/15,17/18,21/22), ≥D1C2,D1C3, FdT, Seg. seguridad.
Bioquímica: Sel., Basal, C1 (día 2, 3/4,7/8,10/11,14/15,17/18,21/22);≥D1C2D1C3,FdT, Seg. seguridad.
Análisis de orina: Basal,D1C2,D1C3,FdT, Seg. seguridad.
B: Basal; Sel.: selección; FdT = fin del tratamiento Seg. seguridad: seguimiento de seguridad |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1:
Note that no secondary endpoints have been defined for Phase 1.
Phase 2:
• Complete remission (CR) rate (CR+CRh) in adult and pediatric population combined.
• Transfusion independence, defined as any transfusion-free period lasting for 28 consecutive days, while on treatment.
• CRc rate (ie, CR+CRh+CRi+CRp).
• Best overall remission rate (CRc+PR).
• Time to response
• Duration of response
• Event free survival
• Overall survival
• PK parameters: Cmax, Tmax, AUC0–t, AUC0–24, CL/F, Vz/F, and t1/2. |
Fase I:
Tenga en cuenta que no se ha definido ningún criterio de valoración secundario para la fase I.
Fase II:
• Tasa de remisión completa (RC) (RC + RCh) en la población adulta y pediátrica combinada.
• Independencia de transfusiones, definido como cualquier periodo sin transfusiones que dure 28 días consecutivos, durante el tratamiento.
• Tasa de RCc (es decir, RC + RCh + RCi + RCp).
• Mejor tasa de remisión global (RCc + RP).
• Tiempo que transcurre hasta la respuesta.
• Duración de la respuesta.
• Supervivencia sin acontecimientos.
• Supervivencia global.
• Parámetros FC: Cmáx, Tmáx, ABC0–t, ABC0–24, CL/F, Vz/F y t1/2. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Disease assessments: throughout the duration of the study.
PK: as above |
Evaluaciones de la enfermedad: a lo largo de la duración del estudio.
FC: como lo indicado anteriormente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last visit of the last subject.
Note that after the Safety Follow-up visit all patients will be followed for long-term survival status via telephone contact or office visit until death or closure of the study by the Sponsor. |
Última visita del último paciente.
Tenga en cuenta que, después de la visita de seguimiento de la seguridad, se someterá a todos los pacientes a un seguimiento de la supervivencia a largo plazo mediante contacto telefónico o visitas al consultorio, hasta la muerte o el cierre del estudio por parte del promotor. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |
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