| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Acute Leukemias |
| leucémie récidivante ou réfractaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Acute Leukemias |
| leucémie récidivante ou réfractaire |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024330 |
| E.1.2 | Term | Leukemia acute |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1
• To determine the safety, tolerability, maximum tolerated dose (MTD), and recommended Phase 2 dose (RP2D) of SNDX-5613 in patients with relapsed/refractory (R/R) acute leukemia in Arm A, Arm B, Arm C and Arm D.
• To characterize the pharmacokinetics (PK) parameters of SNDX-5613 in Arm A, Arm B, Arm C and Arm D.
Phase 2
• To evaluate short- and long-term safety and tolerability of SNDX-5613.
• To assess the complete remission (CR) rate (CR + complete remission with partial hematologic recovery (CRh)) in adult patients.
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Phase 1 – Non applicable pour la France
• Déterminer l’innocuité, la tolérance, la DMT et la PRP2 du SNDX-5613 chez des patients atteints de leucémie aiguë R/R dans le bras A, le bras B, le bras C et le bras D.
• Caractériser les paramètres PK du SNDX-5613 dans le bras A, le bras B, le bras C et le bras D.
Phase 2
Les objectifs principaux de la phase 2 sont :
• Évaluer l’innocuité et la tolérance à court et à long terme du SNDX-5613.
• Déterminer le taux de RC (RC + RCh) chez les patients adultes.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1
No secondary objectives are defined for Phase 1.
Phase 2
• To assess the CR rate (CR+CRh) in adult and pediatric patients combined.
• To assess postbaseline transfusion independence.
• To assess the CRc rate (CR + CRh + complete remission with incomplete hematologic recovery (CRi) + complete remission with incomplete platelet recovery (CRp)).
• To assess the best overall remission rate (BORR) (CRc + partial remission [PR]).
• To assess the time to response (TTR), duration of response (DOR), and event free survival (EFS).
• To assess overall survival (OS).
• To characterize PK parameters of SNDX-5613. |
Phase 1- Non applicable pour la France
Aucun objectif secondaire n’a été défini pour la phase 1.
Phase 2
Les objectifs secondaires de la phase 2 sont :
• Déterminer le taux de RC (RC + RCh) dans la somme des patients adultes et pédiatriques.
• Déterminer la dépendance transfusionnelle post-référence.
• Déterminer le taux de RCc (RC + RCh + RCi + RCp).
• Déterminer le meilleur taux de rémission globale (MTRG) (RCc + rémission partielle [RP]).
• Déterminer le temps jusqu’à la réponse (TR), la durée de la réponse (DR) et la survie sans évènement (SSE).
• Déterminer la survie globale (SG).
• Caractériser les paramètres PK du SNDX-5613.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis:
1. Patients in Arms A and B must have active acute leukemia harboring mixed lineage leukemia (MLL) rearrangement or NPM1c mutation as defined by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Acute Lymphoblastic Leukemia (Ver 1.2020) and Acute Myeloid Leukemia (Ver 3.2020).
Patients in Arm C and Arm D must meet one of the following 2 criteria:
•active acute leukemia (bone marrow blasts ≥5% or reappearance of blasts in
peripheral blood) as defined by the guidelines above.
•acute leukemia harboring an MLL rearrangement or Nucleophosmin 1 mutation (NPM1c) mutation that have detectable disease in the bone marrow not meeting criterion for active leukemia as described above.
2. Phase 1: Documented R/R acute leukemia:
• Arm A: Patients must not be receiving any strong CYP3A4 inhibitor/inducers or fluconazole. Patients who were receiving a strong CYP3A4 inhibitor/inducer or fluconazole must have discontinued the medication at least 7days prior to enrollment.
• Arm B: Patients must be receiving itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole for antifungal prophylaxis for at least 7days prior to enrollment and while on SNDX-5613 treatment. Patients must not be receiving any other strong CYP3A4 inhibitors/inducers.
• Arm C: Patients must weigh ≥35 kg and be willing to receive daily cobicistat from C1D2 for at least 28 days. Patients must not be receiving any other strong or moderate CYP3A4 inhibitors/inducers. Patients who were receiving a moderate/strong CYP3A4 inhibitor/inducer must have discontinued the medication at least 7days prior to enrollment.
Arm D: Patients must be receiving fluconazole (moderate CYP3A4 inhibitor) for at least 7 days prior to enrollment and while on SNDX-5613 treatment. Patients must not be receiving any other strong or moderate CYP3A4 inhibitors/inducers.
3. Phase 2: Documented R/R acute leukemia:
Cohort 2A: Documented R/R acute lymphoblastic leukemia (ALL)/mixed phenotype acute leukemia (MPAL) with a mixed lineage leukemia-rearranged (MLLr) translocation.
Cohort 2B: Documented R/R AML with an MLLr translocation.
Cohort 2C: Documented R/R AML with NPM1c.
Mutational status is to be reviewed locally to determine patient eligibility in Phase 2 and confirmed centrally.
Disease Status:
4. Recurrent or refractory AML/ALL or MPAL, as defined by standardized criteria after standard of care therapy. Patients with persistent leukemia after initial therapy or with recurrence of leukemia at any time after achieving a response during or after the course of treatment are eligible.
• White blood cell (WBC) count must be below 25,000/µL at time of enrollment.
Patients may receive cytoreduction prior to enrollment.
Age/Weight:
5. Male or female patient aged ≥30 days. Patients intend to receive SNDX-5613 in combination with cobicistat must weigh ≥35 kg.
Performance Level:
6. Eastern Cooperative Oncology Group performance status score 0-2 (if aged ≥18yrs); Karnofsky Performance Scale of ≥50 (if aged ≥16yrs and <18yrs); Lansky Performance Score of ≥50 (if aged <16yrs).
Prior Therapy:
7. Any prior treatment-related toxicities resolved to ≤Grade 1 prior to enrollment, with the exception of ≤Grade 2 neuropathy or alopecia.
8. Radiation Therapy: At least 60 days from prior total body irradiation (TBI), craniospinal radiation and/or ≥50% radiation of the pelvis, or at least 14 days from local palliative radiation therapy (small port).
9. Stem Cell Infusion: At least 60 days must have elapsed from hematopoietic stem cell transplant (HSCT) and at least 4 weeks (from first dose) must have elapsed from donor lymphocyte infusion (DLI) without conditioning.
10. Immunotherapy: At least 42days since prior immunotherapy, including tumor vaccines and checkpoint inhibitors, and at least 21days since receipt of chimeric antigen receptor therapy or other modified T cell therapy.
11. Antileukemia Therapy: At least 14days since the completion of antileukemic therapy with the exceptions as defined in the protocol.
12. Hematopoietic Growth Factors: At least 7days since the completion of therapy with short-acting hematopoietic growth factors and 14days with long-acting growth factors.
13. Biologics: At least 7days or 5 half-lives, whichever is longer, since the completion of therapy with a biologic agent.
14. Steroids: At least 7days since systemic glucocorticoid therapy, unless receiving physiologic dosing or cytoreductive therapy.
Adequate Organ Function Requirements within 10 Days of Treatment Initiation:
15. Estimated glomerular filtration rate ≥60mL/min/1.73m2 based on local institutional practice for age-appropriate determination.
16.Adequate liver function as defined in the protocol.
17.Adequate cardiac function defined as ejection fraction (EF) of >50% by echocardiogram or multigated acquisition (MUGA) scan.
See protocol for criteria related to Contraception and Informed Consent. |
Diagnostic
1.Patients du Bras A et Bras B atteints d'une leucémie aiguë active, porteuse du réarrangement MLL ou de la mutation NPM1c (blastes de moelle osseuse ≥5 % ou résurgence de blastes dans le sang périphérique) selon la définition du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dans les directives de pratique clinique en oncologie du NCCN pour la leucémie lymphoblastique aiguë (version 1.2020)et la leucémie myéloïde aiguë (version 3.2020). Les patients du Bras C et Bras D doivent répondre à l’un des 2 critères suivants :
•leucémie aiguë active (blastes de moelle osseuse ≥ 5 % ou résurgence de blastes dans le sang périphérique) pour la leucémie aiguë telle que mentionnée ci-dessus.
•leucémie aiguë active, porteuse du réarrangement MLL ou de la mutation NPM1c,dont la maladie est détectable dans la moelle osseuse, sans satisfaire les critères de leucémie active mentionnés ci-dessus.
2. Phase 1 :non applicable pour la France
3.Phase 2:leucémie aiguë R/R documentée:
Cohorte 2A:LAL/LAPM R/R documentée avec translocation MLLr.
Cohorte 2B:LMA R/R documentée avec translocation MLLr.
Cohorte 2C:LMA R/R documentée avec NPM1c.
Le statut mutationnel doit être examiné localement afin de déterminer l'admissibilité du patient à la Phase 2 et confirmé de manière centrale.
Stade la maladie
4.LMA/LAL récidivante ou réfractaire ou LAPM, définies selon des critères standardisés après un traitement standard. Patients ayant une leucémie persistante après le traitement initial ou ayant une leucémie récidivante à tout moment après avoir atteint une réponse pendant ou après ltraitement sont admissibles.
•La numération des globules blancs doit être inférieure à 25 000/µl au moment du recrutement. Les patients peuvent recevoir une cytoréduction avant recrutement.
Âge/poids
5.Homme ou femme âgé(e) de ≥ 30 ans. Patients devant recevoir le SNDX-5613 en association avec le cobicistat doivent peser ≥35 kg.
Niveau de performance
6.Indice ECOG de 0 à 2 (si âgé ≥ 18 ans); échelle de Karnosky ≥ 50 (si âgé de ≥ 16 ans et de <18 ans) ; indice de Lansky de ≥ 50 (si âgé de <16 ans).
Traitement antérieur
7.Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être résolues à un grade ≤ 1 avant recrutement, à l'exception d'une neuropathie ou d'une alopécie de grade≤ 2.
8.Radiothérapie: au moins 60 j. depuis une irradiation corporelle totale (ICT) antérieure, des rayons crânio-spinaux et/ou une irradiation de ≥50 % du bassin, ou au moins 14 j. depuis une radiothérapie palliative locale (small port).
9.Perfusion de cellules souches : au moins 60 j. doivent s'être écoulés depuis la GCSH et au moins 4 semaines (à partir de la première dose) doivent s'être écoulées depuis une perfusion de lymphocytes d'un donneur (PLD) sans conditionnement.
10.Immunothérapie : au moins 42 j. depuis l'immunothérapie antérieure, notamment les vaccins tumoraux et les inhibiteurs de point de contrôle, et au moins 21 j. depuis la réception d'un traitement par récepteur d'antigène chimérique ou autre traitement par lymphocytes T modifiés.
11.Traitement anti-leucémique : au moins 14 j. depuis la fin du traitement anti-leucémique avec les exceptions définis par le protocole.
12.Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 7 j. depuis la fin du traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques à courte durée d'action et 14 j. pour facteurs de croissance à longue durée d'action.
13.Agents biologiques : au moins 7 j. ou 5 demi-vies, selon la plus longue éventualité, depuis la fin du traitement par un agent biologique.
14.Stéroïdes : au moins 7 j. depuis la corticothérapie systémique, sauf si administration physiologique ou thérapie cytoréductrice. Exigences relatives au fonctionnement adéquat des organes dans les 10 jours précédant début du traitement.
15.Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 ml/min/1,73 m2, sur base de la pratique du centre pour détermination en fonction de l'âge.
16.Fonction hépatique adéquate, définie dans le protocole.
17.Fonction cardiaque adéquate, définie par une fraction d'éjection (FE)> 50 % par échocardiographie ou ventriculographie isotopique (MUGA).
Voir protoole pour les critères de contraception et consentement éclairé.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Diagnosis:
1. Active diagnosis of acute promyelocytic leukemia.
2. Isolated extramedullary relapse.
3. Active CNS disease (cytologic or radiographic). Refer to the protocol for details of patients that are required to have a lumbar puncture or Ommaya reservoir tap during the screening period.
Infection:
4. Detectable human immunodeficiency virus (HIV) viral load within the previous 6 months. Patients with a known history of HIV 1/2 antibodies must have viral load testing prior to study enrollment.
5. Hepatitis B (defined as hepatitis B virus [HBV] surface antigen positive and HBV core antibody positive, with positive HBV deoxyribonucleic acid [DNA], or HBV positive core antibody alone with positive HBV DNA.
6. Hepatitis C (defined as positive hepatitis C [HCV] antibody with reflex to positive HCV ribonucleic acid [RNA]).
Pregnancy and Breast-Feeding:
7. Pregnant or nursing women. Negative serum pregnancy tests are required during Screening and a negative serum or urine pregnancy test is required within 72 hours prior to receiving the first study drug administration, in females of childbearing potential. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
Concurrent Conditions:
8. Cardiac Disease:
• Any of the following within the 6 months prior to study entry: myocardial infarction, uncontrolled/unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class ≥II), life-threatening, uncontrolled arrhythmia, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack.
• QTc using Fridericia’s correction (QTcF) >450 msec.
9. Gastrointestinal Disease:
• Any gastrointestinal issue of the upper GI tract likely to affect oral drug absorption or ingestion.
• Cirrhosis with a Child-Pugh score of B or C.
10. Graft-Versus-Host Disease (GVHD): Signs or symptoms of acute or chronic GVHD >Grade 0 within 4 weeks of enrollment. All transplant patients must have been off all systemic immunosuppressive therapy and calcineurin inhibitors for at least 4 weeks prior to enrollment. Patients may be on physiological doses of steroids.
11. Concurrent malignancy in the previous 2 years with the exception of basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ treated with potentially curative therapy, or concurrent low-grade lymphoma, that is asymptomatic and lacks bulky disease and shows no evidence of progression, and for which the patient is not receiving any systemic therapy or radiation. Concurrent malignancy must be in complete remission (CR) or no evidence of disease (NED) during this timeframe.
12. History of or any concurrent condition, therapy, laboratory abnormality, or allergy to excipients that in the Investigator’s opinion might confound the results of the study, interfere with the patient’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the patient to participate.
Concomitant Medications and Interventions:
13. Any commercially available or investigational antileukemic therapy other than SNDX-5613, with the following exceptions:
• Short-term administration of corticosteroid and/or hydroxyurea for cytoreduction.
• Intrathecal chemotherapy for CNS prophylaxis is permitted after Cycle 1 (C1) is complete, at the treating physician’s discretion.
14. In Phase 1 the following Exclusions apply:
• Arm A: Concurrent use of strong inhibitors or inducers of CYP3A4 and fluconazole, which should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
• Arm B: Concurrent use of strong CYP3A4 inhibitors/inducers (except for systemic itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole, which should have been started at least 7 days prior to enrollment). Other moderate or strong inhibitors or inducers of CYP3A4 should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
• Arm C: Concurrent use of moderate and strong inhibitors or inducers of CYP3A4 (except for cobicistat from C1D2), which should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
Arm D: Concurrent use of moderate and strong inhibitors or inducers of CYP3A4 (except for fluconazole), which should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
In Phase 2: Concurrent use of moderate or strong CYP3A4 inhibitors/inducers (except for systemic itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole). The acceptable azoles should have been started at least 7 days prior to enrollment. Other moderate or strong inhibitors or inducers of CYP3A4 should be discontinued at least 7 days prior to enrollment.
15. Participation in another therapeutic interventional clinical study in which an investigational agent was administered within 30 days of starting SNDX-5613. Patients may continue with noninterventional follow-up from previous clinical studies.
16. Patients who have had prior exposure to a menin inhibitor.
17. Any concurrent systemic treatment to prevent GVHD.
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Diagnostic
1.Diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë.
2.Rechute extramédulaire isolée.
3.Maladie active du SNC (cytologique ou radiographique). se référer au protocole pour plus de détail sur la ponction lombaire à réaliser pendant la période de sélection.
4.Charge virale détectable du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) au cours des 6 derniers mois. Les patients ayant des antécédents connus d'anticorps du VIH 1/2 doivent réaliser une analyse de la charge virale avant le recrutement dans l'étude.
5.Hépatite B (définie par une positivité à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] et une positivité à l'anticorps de nucléocapside du VHB, avec positivité à l'acide désoxyribonucléique [ADN] du VHB, ou positivité à l'anticorps de nucléocapside du VHB uniquement avec positivité à l'ADN du VHB).
6. Hépatite C (définie par une positivité à l'anticorps de l'hépatique C [VHC] et positivité à l'acide ribonucléique [ARN] du VHC).
Grossesse et allaitement
7. Femmes enceintes ou allaitantes. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif est requis lors de la sélection et un test de grossesse sérique ou urinaire négatif est requis dans les 72 heures précédant la première administration du médicament à l’étude. Si le test urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis.
Maladie concomitante
8. Maladie cardiaque :
• L'une des affections suivantes dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude : infarctus du myocarde, angine non contrôlée/instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ II selon la New York Heart Association Classification), arythmie non contrôlée, mettant le pronostic vital en jeu, accident vasculaire cérébral, ou attaque ischémique transitoire.
•QTc avec la correction de Fridericia (QTcF) > 450 msec (Section 8.2.7).
9.Affection gastro-intestinale :
•Tout problème gastro-intestinal du tractus GI supérieur, susceptible d'affecter l'absorption orale ou l'ingestion des médicaments (par exemple, bypass gastrique, gastroparésie, etc.)
•Cirrhose avec score de Child-Pugh B ou C.
10.Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) : Signes ou symptômes de GVHD aiguë ou chronique de grade> 0 dans les 4 semaines précédant le recrutement. Tous les patients greffés doivent avoir arrêté tout traitement immunosuppresseur systémique et les inhibiteurs de la calcineurine pendant au moins 4 semaines avant le recrutement. Les patients peuvent recevoir des doses physiologiques de stéroïdes.
11.Tumeurs malignes concomitantes au cours des 2 années précédentes, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col in situ, mélanome in situ) traité par un traitement potentiellement curatif, ou lymphome de bas grade concomitant, qui est asymptomatique et sans maladie massive, ne montre aucune preuve de progression et pour lequel le patient ne reçoit pas de traitement systémique ni de radiothérapie. La tumeur maligne concomitante doit être en rémission complète (RC) ou sans preuve de maladie (SPM) pendant cette fenêtre temporelle.
12.Antécédents de ou toute affection, thérapie, anomalie biologique ou allergie aux excipients concomitante (voir les détails de la formulation dans la brochure Investigateur), qui de l'avis de l'investigateur, pourrait perturber l'interprétation des résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pour toute la durée de l'étude, ou qu'il n'est pas du meilleur intérêt du patient de participer.
Médicaments et procédures concomitants
13.Toute thérapie anti-leucémique commercialisée ou expérimentale autre que le SNDX-5613, avec les exceptions suivantes:
• Administration à court terme de corticoïdes et/ou d'hydroxyurée pour une cytoréduction.
• Une chimiothérapie intrathécale pour la prophylaxie du SNC est autorisée à la fin du C1, à la discrétion du médecin traitant.
14. phase 1 : NA pur la France.
Pendant la Phase 2 : utilisation concomitante d'inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (sauf pour l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole systémique). Les azoles acceptables doivent avoir été initiés au moins 7 jours avant le recrutement. Les autres inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 devront être arrêtés au moins 7 ajours avant le recrutement (voir l'annexe 10.6 pour des exemples d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4).
15. Participation à une autre étude clinique interventionnelle thérapeutique, dans laquelle un agent thérapeutique est administré, dans les 30 jours précédant l'initiation du SNDX-5613. Les patients peuvent continuer le suivi non interventionnel d'études cliniques précédentes.
16. Les patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de la ménine.
17. Tout traitement systémique concomitant destiné à prévenir une GVHD.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1:
• Occurrence of dose-limiting toxicities (DLTs).
• Frequency, duration, and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs), treatment-related TEAEs (TRAEs), and serious adverse events (SAEs).
• Incidence and shifts of clinically significant clinical laboratory abnormalities.
• Change from baseline in other observations related to safety, including electrocardiograms (ECGs), vital signs, ophthalmologic examination findings, and performance status.
• Pharmacokinetic (PK) parameters: maximum plasma concentration (Cmax), time to maximum plasma concentration (Tmax), area under the plasma concentration versus time curve (AUC) from time 0 to t (AUC0–t), AUC from time 0 to 24 hours (AUC0–24), apparent oral clearance (CL/F), apparent volume of distribution (Vz/F), and half-life (t1/2).
In Phase 1, the study endpoints will be assessed by dose cohort and overall.
Phase 2:
• CR rate (CR+CRh) in adult population.
• Frequency, duration, and severity of TEAEs, TRAEs, and SAEs.
• Incidence and shifts of clinically significant clinical laboratory abnormalities.
• Change from baseline in other observations related to safety, including ECGs, vital signs, ophthalmologic examination findings, and performance status.
In Phase 2, endpoints will be assessed by disease cohort and overall. |
Phase 1 :
• Occurrence de toxicités limitant la dose (TLD).
• Fréquence, durée et gravité des évènements indésirables survenus sous traitement (EIST), des EIST liés au traitement (EILT) et des évènements indésirables graves (EIG).
• Incidence et évolution des résultats d’analyses biologiques anormaux cliniquement significatifs.
• Changement par rapport à la référence au niveau d’autres observations liées à l’innocuité, notamment les électrocardiogrammes (ECG), les constantes vitales, les résultats de l’examen ophtalmologique et l’indice de performance.
• Paramètres pharmacocinétiques (PK) : concentration plasmatique maximale (Cmax), délai jusqu’à la concentration plasmatique maximale (Tmax), aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) 0 à t (ASC0–t), ASC du temps 0 à 24 heures (ASC0–24), clairance orale apparente (CL/F), volume de distribution apparent (Vz/F) et demi-vie (t1/2).
En phase 1, les critères d’évaluation de l’étude seront évalués par cohorte de dose et de manière globale.
Phase 2 :
• Taux de RC (RC + RCh) dans la population des patients adultes.
• Fréquence, durée et gravité des EIST, des EILT et des EIG.
• Incidence et évolution des résultats d’analyses biologiques anormaux cliniquement significatifs.
• Changement par rapport à la référence au niveau d’autres observations liées à l’innocuité, notamment les ECG, les constantes vitales, les résultats de l’examen ophtalmologique et l’indice de performance.
En phase 2, les critères d’évaluation seront évalués par cohorte de maladie et de manière globale.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs: BLN, C1(Day 3/4, 7/8, 10/11, 14/15, 17/18, 21/22), C2(D1,D15), ≥C3D1, EoT, Safety f/up
ECG: SCR, BLN, C1(Day 1, 2, 3/4, 7/8, 14/15, 21/22), C2D15, ≥C3D1, Safety f/up
Holter Monitoring (Phase I): BLN
Vital signs: SCR, BLN, C1(Day 1, 2, 3/4, 7/8, 10/11, 14/15), C2(D1,D15), C3D1, EoT, Safety f/up
Ophthalmologic exam: SCR, ≥C3D1, EoT, Safety f/up
Performance Status: SCR, BLN, ≥C2D1, C3D1, Safety f/up
Hematology: SCR, BLN, C1(D 3/4, 7/8, 10/11, 14/15, 17/18, 21/22), ≥C2D1, C3D1, EoT, Safety f/up
Clinical Chemistry: SCR, BLN, C1(Day 2, 3/4, 7/8, 10/11, 14/15, 17/18, 21/22); ≥C2D1, C3D1, EoT, Safety f/up
Urinalysis: BLN, C2D1, C3D1, EoT, Safety f/up
PK: BLN, C1(Day 2, 3/4, 7/8, 14/15), C2D15, ≥C3D1
C=Cycle; D=day; SCR=screening; BLN=Baseline; EoT=End of Treatment; f/up=follow-up |
EI : Réf., C1 ( J3/4, 7/8, 10/11, 14/15, 17/18, 21/22), C2(J1,J15),≥C3D1, FdT, suivi sécurité
ECG : Sél., Réf., C1 (J 1, 2, 3/4, 7/8, 14/15, 21/22), C2J15, ≥C3J1, suivi sécurité
Holter (Phase 1): Réf.
Signes vitaux :Sél., Réf., C1 (J1, 2, 3/4, 7/8, 10/11, 14/15), C2 (J1, J15), C3J1, FdT, suivi sécurité
Ophtalmo :Sél., ≥C3J1, FdT, suivi de sécurité
Indice de performance : Sél., Réf., ≥C2J1, C3J1, suivi sécurité
Hémato :Réf., C1(J 3/4, 7/8, 10/11, 14/15,17/18,21/22), ≥C2J1, C3D1, FdT, suivi sécurité
BioChimie :Sél., Réf., C1 (J2, 3/4, 7/8, 10/11, 14/15,17/18,21/22) ; ≥C2J1, C3J1, FdT, suivi sécurité
Analyses d’urine: Réf., C2J1, C3J1, FdT, suivi sécurité
PK :Réf., C1 (J2, 3/4, 7/8, 14/15),C2J15, ≥C3J1
C=Cycle ; J=jour ; Sél. =sélection ; Réf.=référence; FdT=fin de traitement
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1:
Note that no secondary endpoints have been defined for Phase 1.
Phase 2:
• Complete remission (CR) rate (CR+CRh) in adult and pediatric population combined.
• Transfusion independence, defined as any transfusion-free period lasting for 28 consecutive days, while on treatment.
• CRc rate (ie, CR+CRh+CRi+CRp).
• Best overall remission rate (CRc+PR).
• Time to response
• Duration of response
• Event free survival
• Overall survival
• PK parameters: Cmax, Tmax, AUC0–t, AUC0–24, CL/F, Vz/F, and t1/2. |
Phase 1 :
Il convient de noter qu'aucun critère d’évaluation secondaire n’a été défini pour la phase 1.
Phase 2 :
• Taux de rémission complète (RC) (RC + RCh) dans la population combinée des patients adultes et pédiatriques.
• Indépendance transfusionnelle, définie comme toute période sans transfusion durant 28 jours consécutifs pendant le traitement.
• Taux de RCc (c.-à-d. RC + RCh + RCi + RCp).
• Meilleur taux global de rémission (RCc+RP).
• Délai de réponse
• Durée de la réponse
• Survie sans événement
• Survie globale
• Paramètres PK : Cmax, Tmax, ASC0–t, ASC0–24, CL/F, Vz/F et t1/2.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Disease assessments: throughout the duration of the study.
PK: as above |
Évaluations de la maladie : pendant toute l'étude.
PK : comme ci-dessus
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of the last subject.
Note that after the Safety Follow-up visit all patients will be followed for long-term survival status via telephone contact or office visit until death or closure of the study by the Sponsor. |
Dernière visite du dernier sujet.
Il convient de noter qu'après la visite de suivi de la sécurité, tous les patients seront suivis concernant le statut de survie par contact téléphonique ou visite au cabinet jusqu'au décès ou clôture de l'étude par le promoteur. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |
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