| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment naïve patients with synchronous, oligo-metastatic (primary tumour and maximum 5 metastases) EGFR-mutant (exon 19 deletion or exon 21 L858R) NSCLC with or without T790M resistance mutation |
| Pacientes sin tratamiento previo con NSCLC sincrónico, oligo-metastásico (tumor primario y un máximo de 5 metástasis) mutante EGFR (deleción del exón 19 o exón 21 L858R) con o sin mutación de resistencia T790M |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| newly diagnosed non-small cell lung cancer (NSCLC) that has spread to a few other parts of the body and shows a change (mutation) in the EGFR gene. |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recién diagnosticado que se ha diseminado a algunas otras partes del cuerpo y muestra un cambio (mutación) en el gen EGFR. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to evaluate safety (in terms of grade ≥2 pneumonitis, requiring medical treatment) and efficacy (in terms of PFS) in patients with synchronous oligo-metastatic EGFR-mutant NSCLC treated with osimertinib and locally ablative radiotherapy to all cancer sites. |
| El objetivo principal de este ensayo es evaluar la seguridad (en términos de neumonitis de grado ≥2, que requiere tratamiento médico) y la eficacia (en términos de SLP) en pacientes con CPNM oligo-metastásico mutante EGFR sincrónico tratados con osimertinib y radioterapia local ablativa para todos los sitios de cáncer. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To evaluate secondary measures of clinical efficacy including overall survival (OS), pattern of disease progression, distant PFS, objective response rate (ORR), and duration of response.
2) To assess the safety and tolerability of the treatment.
3) To evaluate changes in symptom-specific and global quality of life. |
1) Evaluar medidas secundarias de eficacia clínica, incluida la supervivencia general (SG), el patrón de progresión de la enfermedad, la SLP a distancia, la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta.
2) Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento.
3) Evaluar cambios en la calidad de vida global y específica de síntomas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Histologically confirmed, treatment naïve EGFR-mutant NSCLC, with or without T790M resistance mutation.
2) Presence of sensitising EGFR-mutation (exon 19 deletion and/or exon 21 L858R) detected by an accredited laboratory.
3) Synchronous oligo-metastatic stage IV disease (max 5 lesions)
4) Measurable disease as defined according to RECIST v1.1
5) All lesions amenable for radical radiotherapy according to local judgment
6) ECOG performance status 0-2
7) Adequate haematological, renal and liver function |
1) CPNM con mutación EGFR sin tratamiento, confirmado histológicamente, con o sin mutación de resistencia T790M.
2) Presencia de mutación EGFR sensibilizante (deleción del exón 19 y / o exón 21 L858R) detectada por un laboratorio acreditado.
3) Enfermedad sincrónica oligo-metastásica en estadio IV (máximo 5 lesiones)
4) Enfermedad medible según se define de acuerdo con RECIST v1.1
5) Todas las lesiones susceptibles de radioterapia radical según el criterio local.
6) estado funcional ECOG 0-2
7) Función hematológica, renal y hepática adecuada |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Prior chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy or therapeutic surgery for NSCLC (an exception is the resection and postoperative radiotherapy of the resection cavity of CNS or adrenal metastases)
2) More than 5 distant oligo-metastases (any second intra-thoracic lesion will count as a distant metastasis; regional nodal metastases will not count towards the 5 oligometastases) and more than 2 intra-pulmonary lesions.
3) Brain metastases not amenable for radiosurgery or neurosurgery
4) Presence of leptomeningeal metastases
5) Symptomatic spinal cord compression
6) Extracranial metastatic locations not amenable for radical radiotherapy such as malignant ascites, pleural or pericardial effusion, diffuse lymphangiosis of skin or lung, diffuse bone marrow metastasis, metastasis invading the GI tract, abdominal masses/abdominal organomegaly, identified by physical exam that is not measurable by reproducible imaging techniques
7) Currently receiving, or unable to stop use prior to enrolment or to receiving the first dose of osimertinib treatment, medications or herbal supplements known to be potent CYP3A4 inducers. Potent CYP3A4 inducers are contraindicated for the duration of the trial.
8) Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses, which in the investigator's opinion makes it undesirable for the patient to participate in the trial or which would jeopardise compliance with the protocol.
Patients with a resolved or chronic HBV infection are eligible if they are:
- Negative for HBsAg and positive for hepatitis B core antibody [anti-HBc IgG],
or
- Positive for HBsAg, negative for HBeAg but for >6 months have had transaminases levels below ULN and HBV DNA levels below 2000 IU/mL (i.e., are in an inactive carrier state).
9) Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of osimertinib
10) Any of the following cardiac criteria:
- QTcF >470 msec, using the screening clinic ECG machine derived QTc value (QTcF: corrected QT interval using Fredericia's formula).
- Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECG (e.g., complete left bundle branch block, third degree heart block or
second degree heart block).
- Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as heart failure, hypokalaemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome or unexplained sudden death under 40 years of age in first degree relatives or any concomitant medication known to prolong the QT interval and cause Torsades de Pointes (TdP).
11) Past medical history of ILD, drug induced ILD, radiation pneumonitis which required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD
12) Idiopathic pulmonary fibrosis which is a contraindication to lung radiation
13) History of hypersensitivity to active or inactive excipients of osimertinib or drugs with a similar chemical structure or class to osimertinib |
1) Quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cirugía terapéutica previa para el NSCLC (una excepción es la resección y radioterapia posoperatoria de la cavidad de resección del SNC o metástasis suprarrenales)
2) Más de 5 oligometástasis distantes (cualquier segunda lesión intratorácica contará como metástasis a distancia; las metástasis ganglionares regionales no contarán para las 5 oligometástasis) y más de 2 lesiones intrapulmonares.
3) Metástasis cerebrales no aptas para radiocirugía o neurocirugía
4) Presencia de metástasis leptomeníngeas
5) Compresión de la médula espinal sintomática
6) Ubicaciones metastásicas extracraneales no susceptibles de radioterapia radical como ascitis maligna, derrame pleural o pericárdico, linfangiosis difusa de piel o pulmón, metástasis difusa de médula ósea, metástasis que invade el tracto gastrointestinal, masas abdominales / organomegalia abdominal, identificadas mediante examen físico que es no medible mediante técnicas de imágenes reproducibles
7) Recibe actualmente, o no puede suspender el uso antes de la inscripción o para recibir la primera dosis del tratamiento con osimertinib, medicamentos o suplementos a base de hierbas que se sabe que son potentes inductores del CYP3A4. Los inductores potentes de CYP3A4 están contraindicados durante la duración del ensayo.
8) Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y las diátesis hemorrágicas activas, que a juicio del investigador haga indeseable que el paciente participe en el ensayo o que comprometa el cumplimiento del protocolo.
Los pacientes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles si son:
- Negativo para HBsAg y positivo para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc IgG],
o
- Positivo para HBsAg, negativo para HBeAg pero durante> 6 meses han tenido niveles de transaminasas por debajo del LSN y niveles de ADN del VHB por debajo de 2000 UI / ml (es decir, están en un estado de portador inactivo).
9) Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib
10) Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
- QTcF> 470 mseg, utilizando el valor QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de cribado (QTcF: intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fredericia).
- Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. Ej., Bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado o
bloqueo cardíaco de segundo grado).
- Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante. conocido por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes (TdP).
11) Historial médico anterior de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiriera tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa
12) Fibrosis pulmonar idiopática que es una contraindicación para la radiación pulmonar.
13) Historia de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Proportion of patients with grade ≥2 pneumonitis, requiring medical treatment, by month 18
2) Hierarchically tested: Progression-free survival (PFS) |
1) Proporción de pacientes con neumonitis de grado ≥2, que requieren tratamiento médico, al mes 18
2) Sometido a pruebas jerárquicas: supervivencia libre de progresión (SLP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Rate of grade ≥2 pneumonitis, requiring medical treatment, any time during the first 18 months on trial follow-up
2) PFS is defined as the time from the date of enrolment until documented progression or death, if progression is not documented. |
1) Tasa de neumonitis de grado ≥2, que requiere tratamiento médico, en cualquier momento durante los primeros 18 meses en el seguimiento del ensayo
2) PFS se define como el tiempo desde la fecha de inscripción hasta la progresión documentada o la muerte, si la progresión no está documentada. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall survival (OS)
2) Pattern of disease progression
3) Distant progression-free survival
4) Objective response rate (ORR)
5) Duration of response (DoR)
6) Toxicity by CTCAE v5.0
7) Symptom-specific and global quality of life (QoL) |
1) Supervivencia global (SG)
2) Patrón de progresión de la enfermedad
3) Supervivencia libre de progresión a distancia
4) Tasa de respuesta objetiva (ORR)
5) Duración de la respuesta (DoR)
6) Toxicidad por CTCAE v5.0
7) Calidad de vida (QoL) global y específica de síntomas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) OS: from the date of enrolment until death from any cause. Censoring will occur at the last follow-up date.
2) Pattern of disease progression: from date of enrolment up to 18-months post enrolment.
3) Distant PFS: from enrolment across all trial assessment time-points.
4) ORR: from enrolment across all trial assessment time-points.
5) DoR: from the date of first documentation of objective response to the date of first documented progression, relapse or death.
6) Adverse events: from date of signature of enrolment until 6 weeks after all protocol treatment discontinuation
7) QoL: from baseline to 24 weeks on treatment. |
1) SG: desde la fecha de inclusión hasta el fallecimiento por cualquier causa. La censura ocurrirá en la última fecha de seguimiento.
2) Patrón de progresión de la enfermedad: desde la fecha de inclusión hasta 18 meses después de la inscripción.
3) PFS distante: desde la inclusión en todos los puntos de tiempo de evaluación del ensayo.
4) ORR: desde la insclusión en todos los puntos de tiempo de evaluación del ensayo.
5) DoR: desde la fecha de la primera documentación de respuesta objetiva hasta la fecha de la primera progresión documentada, recaída o muerte.
6) Eventos adversos: desde la fecha de la firma de la inclusiónn hasta 6 semanas después de la interrupción de todos los tratamientos del protocolo.
7) QoL: desde el inicio hasta las 24 semanas de tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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