| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis |
| Esclerosis múltiple remitente-recurrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis is a disabling disease of brain and spinal cord that disrupts flow of information within brain, characterized by flare-ups with periods of remission in between (relapsing remitting) |
| La EM es una enf incapacitante del cerebro y la ME que interrumpe el flujo de información dentro del cerebro, caracterizada por brotes con períodos de remisión intermedios (remisión recurrente) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To demonstrate non-inferiority of ocrelizumab compared with fingolimod, based on Protocol-defined annualized relapse rate (ARR) |
| • Demostrar la no inferioridad de ocrelizumab en comparación con fingolimod, según la tasa de recaída anualizada definida por el protocolo (ARR) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To demonstrate non-inferiority of ocrelizumab compared with fingolimod based on the number of new or enlarging T2-hyperintense lesions (T2 lesions) as detected by brain MRI
• To demonstrate the superiority of ocrelizumab versus fingolimod based on the number of new or enlarging T2-hyperintense lesions, number of T1 gadolinium lesions and protocol-defined ARR
• To evaluate the safety of ocrelizumab administered by intravenous (IV) infusion every 24-weeks compared with fingolimod administered once a day (QD) by mouth (PO)
• To assess the pharmacokinetics of ocrelizumab in all children/adolescents enrolled in this study
• To assess the pharmacodynamics in all children/adolescents enrolled in this study, as measured by blood B-cell count
• To evaluate the immune response to ocrelizumab |
• Demostrar la no inferioridad de ocrelizumab en comparación con fingolimod en función del número de lesiones hiperintensas en T2 nuevas o agrandadas (lesiones T2) detectadas por resonancia magnética cerebral
• Demostrar la superioridad de ocrelizumab frente a fingolimod en función del número de lesiones hiperintensas en T2 nuevas o agrandadas, el número de lesiones de gadolinio en T1 y la ARR definida por el protocolo
• Evaluar la seguridad de ocrelizumab administrado por infusión intravenosa (IV) cada 24 semanas en comparación con fingolimod administrado una vez al día (QD) por vía oral (PO)
• Evaluar la farmacocinética de ocrelizumab en todos los niños / adolescentes incluidos en este estudio.
• Evaluar la farmacodinamia en todos los niños / adolescentes inscritos en este estudio, medida por el recuento de células B en sangre.
• Evaluar la respuesta inmune al ocrelizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
General Inclusion Criteria
• Able to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
• Age between >10 to <18 years at randomization
• Body weight >=25 kilograms
• Children and adolescents must have received all childhood vaccinations as per local and/or national recommendations for childhood vaccination against infectious diseases
• Female patients of childbearing potential must agree to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraception during the treatment period and for at least 24 weeks after the final dose of ocrelizumab/ocrelizumab placebo and for 2 months after the final dose of fingolimod/fingolimod placebo
Inclusion Criteria Related to Pediatric Multiple Sclerosis
• Diagnosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) in accordance with the international pediatric multiple sclerosis study group (IPMSSG) criteria for pediatric MS, Version 2012, or McDonald criteria 2017 (or the most current revision of the IPMSSG criteria or McDonald criteria at the time of study start)
• Confirmation of the diagnosis of Pediatric RRMS by the Independent Review of Eligibility Committee prior to randomization
• Expanded disability status scale (EDSS) at screening: 0-5.5, both inclusive
• Neurologic stability for >=30 days prior to screening, and between screening and Day 1
• At least one relapse during the year prior to screening or two relapses in the previous two years prior to screening or evidence of at least one Gd enhancing lesion on MRI within 6 months prior to randomization (including screening MRI) |
Criterios generales de inclusión
• Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Edad entre> 10 y <18 años en el momento de la aleatorización
• Peso corporal> = 25 kilogramos
• Los niños y adolescentes deben haber recibido todas las vacunas infantiles según las recomendaciones locales y / o nacionales para la vacunación infantil contra enfermedades infecciosas.
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar permanecer en la abstinencia (abstenerse de las relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 24 semanas después de la dosis final de ocrelizumab / ocrelizumab placebo y durante 2 meses después de la dosis final de fingolimod / placebo de fingolimod
Criterios de inclusión relacionados con la esclerosis múltiple pediátrica
• Diagnóstico de esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) de acuerdo con los criterios del grupo de estudio de esclerosis múltiple pediátrica internacional (IPMSSG) para EM pediátrica, versión 2012, o los criterios de McDonald 2017 (o la revisión más actual de los criterios de IPMSSG o de McDonald en la hora de inicio del estudio)
• Confirmación del diagnóstico de EMRR pediátrica por parte del Comité de Revisión Independiente de Elegibilidad antes de la aleatorización
• Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) en el momento de la selección: 0-5,5, ambos incluidos
• Estabilidad neurológica durante> = 30 días antes del cribado y entre el cribado y el día 1
• Al menos una recaída durante el año anterior al cribado o dos recaídas en los dos años anteriores al cribado o evidencia de al menos una lesión que realza Gd en la resonancia magnética dentro de los 6 meses previos a la aleatorización (incluida la resonancia magnética de cribado) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusions Related to General Health
• Pregnancy or lactation
• Known presence or suspicion of other neurologic disorders that may mimic MS
• Aquaporin-4 positive and/or myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody positive at screening
• Clinical or laboratory findings at first presentation not typically for MS
• Abnormal findings in the cerebrospinal fluid at first presentation
• Atypical magnetic resonance imaging (MRI) findings
• Significant uncontrolled somatic diseases or any other significant condition
• Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial infection, or other infection
• Infection requiring hospitalization or treatment with IV anti-infective agents within 4 weeks prior to Day 1 visit or oral anti-infective agents within 2 weeks prior to Day 1 visit
• History or known presence of recurrent or chronic infection
• Receipt of a live or live-attenuated vaccine within 6 weeks prior to treatment allocation
• History or laboratory evidence of clinically significant coagulation disorders
• Peripheral venous access that precludes IV administration and venous blood sampling
• Inability to complete MRI scan
• Teeth braces interfering with MRI acquisition
• History of cancer
• Currently active or history of alcohol or drug abuse
Exclusion Criteria Related to General Health Specific to Fingolimod Treatment
• History of symptomatic bradycardia, recurrent syncope, significant QT prolongation. Patients having risk factors for QT prolongation such as hypokalemia or congenital QT prolongation, and uncontrolled hypertension
• Patients who in the previous 6 months had myocardial infarction, unstable angina pectoris, stroke/transient ischemic attack, decompensated heart failure, or New York Heart Association Class III/IV heart failure
• Patients with severe cardiac arrhythmias
• Patients with second-degree Mobitz type II atrioventricular (AV) block or third-degree AV block, sick-sinus syndrome or sinoatrial heart block
• Patients with a baseline QTc interval >=500 milliseconds
• Presence of macular edema
• Presence of any pulmonary conditions, as determined by the investigator
• History of any type of epileptic seizure(s) as well as psychogenic non-epileptic seizure(s) during the past 12 months before screening
• Patients with chronic liver or biliary disease, acute or chronic pancreatitis
Exclusion Criteria Related to Medications
• History of a severe allergic or anaphylactic reaction to humanized or murine MAbs or known hypersensitivity to any component of ocrelizumab solution
• Contraindications to or intolerance of oral or IV corticosteroids, antihistamines, or antipyretics
• Treatment with any investigational agent within 24 weeks of screening or 5 half-lives
• Previous treatment with B-cell−targeted therapies
• Any previous treatment with alemtuzumab, anti-CD4, cladribine, mitoxantrone, daclizumab, laquinimod, total body irradiation, or bone marrow transplantation
• Treatment with cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine, or methotrexate within 24 months prior to treatment allocation
• Treatment with natalizumab within 12 months prior to randomization
• Previous treatment with fingolimod
• Treatment with teriflunomide or any other S1P receptor modulator within 24 weeks prior to treatment allocation
• Treatment with dimethyl fumarate within 4 weeks prior to treatment allocation
• Treatment with intravenous immunoglobulin within 12 weeks prior to treatment allocation
• Treatment with plasmapheresis within 4 weeks prior to treatment allocation
• Completion of systemic corticosteroid therapy within 30 days prior to screening
Exclusion Criteria Related to Medications Specific to Fingolimod Treatment
• History of a severe allergic reaction or known hypersensitivity to any component of fingolimod tablet
• Treatment with beta-blockers or calcium-channel blockers
• Patient treated with digoxin, anticholinesteratic agents, pilocarpine
• Anti-arrhythmic drugs of Class Ia and III
Exclusion Criteria Related to Laboratory Findings
• Positive screening tests for serum beta-human chorionic growth hormone (beta-hCG) or hepatitis B or hepatitis B core antibody or hepatitis C antibody or rapid plasma reagin
• Positive serological testing for myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody, human immunodeficiency virus (HIV), tuberculosis
• Positive pregnancy test
• Negative serological testing for varicella zoster
• CD4: <30%, Serum IgG: 18% below the lower limit of normal (LLN), Serum IgM: 8% below the LLN, Neutrophil Count <1.5*10^3 per microliter, Lymphocyte: below the LLN
• Patients with ALT, AST, Alkaline phosphatase, y-GGT> 2x Upper Limit of Normal range for age |
Exclusiones relacionadas con la salud general
• Embarazo o lactancia
• Presencia conocida o sospecha de otros trastornos neurológicos que pueden simular la EM.
• Acuaporina-4 positivo y / o anticuerpo de glucoproteína oligodendrocitaria de mielina positivo en la selección
• Hallazgos clínicos o de lab en la primera presentación no típicamente de la EM
• Hallazgos anormales en el líquido cefalorraquídeo en la primera presentación
• Hallazgos atípicos de la resonancia magnética (IRM)
• Enf somáticas impt no controladas o cualquier otra afección significativa
• Infec bacteriana, viral, micótica o micobacteriana activa conocida u otra infec
• Infec que requiera hospitalización o tto con agentes antiinfecciosos intravenosos dentro de las 4 semanas anteriores a la visita del Día 1 o agentes antiinfecciosos orales dentro de las 2 semanas anteriores a la visita del Día 1
• Historia o presencia conocida de infección crónica o recurrente
• Recepción de una vacuna viva o atenuada en las 6 semanas anteriores a la asignación del tto
• Historial o evidencia de lab de trastornos de la coagulación clínicamente significativos
• Acceso venoso periférico que impide la adm intravenosa y la toma de muestras de sangre venosa
• Incapacidad para completar RM
• Aparatos ortopédicos q interfieran con la RM
• Historia de cáncer
• Activo o antecedentes de buso de alcohol o drogas
Criterios de excl relacionados con la salud general específicos del tto con fingolimod
• Historia de bradicardia sintomática, síncope recurrente, prolongación significativa QT. Pcts con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, como hipopotasemia o prolongación congénita del intervalo QT, e hiperT no controlada.
• Pcts que en los 6 meses anteriores tuvieron infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio, insufiC cardíaca descompensada o insuficiencia cardíaca de clase III / IV de la New York Heart Association
• Pcts con arritmias cardíacas graves
• Pcts con bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado Mobitz tipo II o bloqueo AV de tercer grado, síndrome del seno enfermo o bloqueo cardíaco sinoauricular
• Pcts con un intervalo QTc basal> = 500 mseg
• Presencia de edema macular
• Presencia de condición pulmonar
• Historial de convulsiones epilépticas, así como convulsiones psicógenas no epilépticas durante los últimos 12 meses antes de la evaluación
• Pcts con enf hepática o biliar crónica, pancreatitis aguda o crónica
Criterios de exc relac con medicamentos
• Historial de reacción alérgica o anafiláctica grave a MAbs humanizados o murinos o hipersensibilidad conocida a componenteS de la solución de ocre
• Contraindic o intolerancia a los corticosteroides, antiH1 o antipiréticos orales o IV
• Tto con cualquier agente en investigación dentro de las 24 semanas posteriores a la detección o las 5 vidas medias
• Tto previo con terapias dirigidas a células B
• Cualquier tto previo con alemtuzumab, anti-CD4, cladribina, mitoxantrona, daclizumab, laquinimod, irradiación corporal total o trasplante de médula ósea
• Tcon ciclofosto famida, azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclosporina o metotrexato en los 24 meses anteriores a la asignación del tto.
• Tto con natalizumab en los 12 meses anteriores a la aleatorización
• Tto previo con fingolimod
• Tto con teriflunomida o cualquier otro modulador del receptor S1P EN las 24 semanas previas a la asignación del tro
• Tto con dimetilfumarato en las 4 semanas anteriores a la asignación al tto
• Tto con InmG intravenosa dentro de las 12 semanas previas a la asignación del tto.
• Tto con plasmaféresis en las 4 semanas previas a la asignación al tto
• Finalización de la terapia con corticosteroides sist dentro de los 30 días previos a la selección
Criterios de exclusión relacionados con medicamentos específicos para el tto con fingolimod
• Historial de reacción alérgica grave o hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fingolimod
• Tto con betabloqueantes o bloqueadores de los canales de calcio
• Pct tratado con digoxina, agentes anticolinesteráticos, pilocarpina
• Fármacos antiarrítmicos de clase Ia y III
Criterios de exclusión relacionados con los hallazgos de laboratorio
• Pruebas de detección positivas para la hormona beta-hCG en suero o el AntiC del núcleo de la hepatitis B o de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C o la reagina plasmática rápida
• Prueba serológica positiva para antiC de glucoproteína oligodendrocitaria de mielina (MOG), VIH, tuberculosis
• Prueba de embarazo positiva
• Pruebas serológicas negativas para varicela zoster
• CD4: <30%, IgG en suero: 18% por debajo del límite inferior de lo normal (LIN), IgM en suero: 8% por debajo del LIN, Recuento de neutrófilos <1,5 * 10 ^ 3 por microlitro, Linfocitos: por debajo del LIN
• Pcts con ALT, AST, fosfatasa alcalina, y-GGT> 2 veces el límite superior del rango normal para la edad |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Protocol-defined annualized relapse rate (ARR) (non-inferiority) |
| 1. Tasa de recaída anualizada definida por el protocolo (ARR) (no inferioridad) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to approximately 2 years |
| 1. Hasta aproximadamente 2 años |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Number of new or enlarging T2 lesions as detected by brain MRI during the double-blind period
2. Number of new or enlarging T2 lesions by Week 96 (non-inferiority)
3. Protocol-defined ARR by Week 96 (non-inferiority)
4. Number of T1 gadolinium (Gd) lesions at Week 12
5. Protocol-defined ARR during the double-blind period (superiority)
6. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0)
7. Change from baseline in targeted vital signs and clinical significant abnormalities in electrocardiogram (ECG) parameters
8. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
9. Concentrations of ocrelizumab at indicated time points
10. Levels of CD19 B-cell count in blood
11. Prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) against ocrelizumab at baseline
12. Incidence of ADAs against ocrelizumab during the study |
1. Número de lesiones T2 nuevas o agrandadas detectadas por resonancia magnética cerebral durante el período doble ciego
2. Número de lesiones T2 nuevas o agrandadas en la semana 96 (no inferioridad)
3. ARR definido por el protocolo en la semana 96 (no inferioridad)
4. Número de lesiones de gadolinio (Gd) T1 en la semana 12
5. ARR definido por el protocolo durante el período de doble ciego (superioridad)
6. Incidencia y gravedad de los eventos adversos, con la gravedad determinada de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del National Cancer Institute, versión 5.0 (NCI CTCAE v5.0)
7. Cambio desde el valor inicial en los signos vitales específicos y anomalías clínicamente significativas en los parámetros del electrocardiograma (ECG)
8. Cambio con respecto al valor inicial en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico específicas
9. Concentraciones de ocrelizumab en los puntos temporales indicados
10. Niveles de recuento de células B CD19 en sangre
11. Prevalencia de anticuerpos antidrogas (ADA) contra ocrelizumab al inicio del estudio
12. Incidencia de ADA contra ocrelizumab durante el estudio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 2 years
2-3. At Week 96
4. At Week 12
5. Up to approximately 2 years
6. Up to 48 weeks from the date of last infusion of ocrelizumab
7-8. Baseline to 48 weeks from the date of last infusion of ocrelizumab
9. Weeks 1, 2, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 and 96
10. Baseline to 48 weeks from the date of last infusion of ocrelizumab
11. At Baseline (Week -8 to -1)
12. Weeks 1, 24, 48, 72, 96; OLE Period: Day 1 of Dose 1 and of all doses afterword’s; Safety Follow up: 12, 36, 60, 84, 108, 132 weeks from the date of last infusion of ocrelizumab |
1. Hasta aproximadamente 2 años
2-3. En la semana 96
4. En la semana 12
5. Hasta aproximadamente 2 años
6. Hasta 48 semanas desde la fecha de la última infusión de ocrelizumab
7-8. Valor inicial hasta 48 semanas desde la fecha de la última perfusión de ocrelizumab
9. Semanas 1, 2, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 y 96
10. Valor inicial hasta 48 semanas desde la fecha de la última infusión de ocrelizumab
11. Al inicio del estudio (semana -8 a -1)
12. Semanas 1, 24, 48, 72, 96; Período OLE: Día 1 de la dosis 1 y de todas las dosis posteriores; Seguimiento de seguridad: 12, 36, 60, 84, 108, 132 semanas a partir de la fecha de la última infusión de ocrelizumab |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as either the last patient, last visit (LPLV) of the study or the LPLV in the SFU or B-cell monitoring period of the SFU, whichever is later, or when the Sponsor decides to discontinue the study or development program in pediatric MS. |
| Al final del estudio se define como la última visita del ultimo paciente (LPLV) del estudio o el LPLV en la SFU o el período de monitorización de células B de la SFU, lo que ocurra más tarde, o cuando el Patrocinador decide interrumpir el estudio o programa de desarrollo en EM pediátrica. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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