| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Proteinuric glomerular diseases, including:
Immunoglobulin A nephropathy (IgAN) (with UPCR 0.5 to <1.0 g/g)
Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)
Alport Syndrome
Diabetes kidney disease (DKD) (as add-on to RAS and sodium glucose co-transporter 2 [SGLT2] inhibitors)
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Malattie glomerulari proteinuriche, tra cui:
Nefropatia da immunoglobulina A (IgAN) (con UPCR da 0,5 a <1,0 g / g)
Glomerulosclerosi segmentale focale (FSGS)
Sindrome di Alport
Diabete renale disease (DKD) (in aggiunta a RAS e inibitori del co-trasportatore di sodio glucosio 2 [SGLT2]) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Proteinuric glomerular diseases:
Immunoglobulin A nephropathy (IgAN)
Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)
Alport Syndrome
Diabetes kidney disease (DKD) |
Malattie glomerulari proteinuriche:
Nefropatia da immunoglobulina A (IgAN)
Glomerulosclerosi segmentale focale (FSGS)
Sindrome di Alport
Diabete malattia renale (DKD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of atrasentan on proteinuria/albuminuria levels in subjects at risk of progressive loss of kidney function |
| Valutare l'effetto di atrasentan sui livelli di proteinuria / albuminuria in soggetti a rischio di perdita progressiva della funzionalità renale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not Applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Cohort 1 – IgAN
1. Biopsy-proven IgAN that, in the opinion of the Investigator, is not due to secondary causes.
- Biopsy could have occurred at any point in time prior to study
- A diagnostic report must be available for review by the Sponsor or designee
2. Receiving a maximally tolerated and optimized dose of a RAS inhibitor that has been stable for at least 12 weeks prior to screening.
3. UPCR = 0.5 and < 1.0 g/g (= 500 mg/g and < 1000 mg/g) based on a central laboratory assessment of first morning void urine collected at screening.
4. eGFR = 30 mL/min/1.73 m2
Cohort 2 – FSGS
5. Biopsy-confirmed FSGS or documentation of a genetic mutation in a podocyte protein associated with FSGS.
6. UPCR >1.5 g/g (> 1500 mg/g) based on a central laboratory assessment of first morning void urine collected at screening.
7. eGFR = 30 mL/min/1.73 m2
8. Receiving a maximally tolerated and optimized dose of a RAS inhibitor that has been stable for at least 12 weeks prior to screening.
9. If receiving systemic corticosteroids or calcineurin inhibitors, dose must be stable for 12 weeks prior to start of study drug and anticipated to remain on a stable dose at least through week 12.
10. Body mass index (BMI) = 40 kg/m2
Cohort 3 – Alport syndrome
11. Diagnosis of Alport syndrome by genetic testing (documented mutation in a gene associated with Alport syndrome, including COL4A3, COL4A4, or X-linked COL4A5 in the subject or a family member). Or patients with a new mutation, that, in the opinion of the Investigator, has significant supporting evidence of Alport syndrome (biopsy, familial genetics, family history & familial biopsy, microscopic hematuria, hearing loss pattern, fleck retinopathy).
12. UPCR > 0.5 g/g (>500 mg/g) based on central laboratory assessment of first morning void urine at screening
13. Receiving a maximally tolerated and optimized dose of a RAS inhibitor that has been stable for at least 12 weeks prior to screening visit
14. eGFR = 30 mL/min/1.73 m2
Cohort 4 – DKD
15. Clinical diagnosis of type 2 diabetes mellitus (T2DM) as per guidelines
16. Diagnosis of DKD, including the presence of the following criteria:
a. UACR = 0.5 g/g (500 mg/g) based on central laboratory assessment of first morning void urine at screening
b. eGFR = 30 mL/min/1.73 m2
17. Receiving a maximally tolerated and optimized dose of a RAS inhibitor that has been stable for at least 12 weeks prior to the screening visit and stable dose of SGLT2 inhibitor for at least 12 weeks prior to screening
Age
18. Age 18 years and older at the time of signing ICF
Pregnancy and Contraception
19. Willing to abide with highly effective forms of contraception, as specified in the protocol, throughout the study and for 1 month afterward. In WOCBP, use of hormonal contraceptive agents must have been started at least 1 month prior to baseline.
Informed Consent
20. Willing and able to provide written informed consent and comply with all study visits and study procedures.
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Coorte 1 - IgAN
1. IgAN comprovata dalla biopsia che, a giudizio dello sperimentatore, non è dovuta a cause secondarie.
• La biopsia potrebbe essere stata eseguita in qualsiasi momento prima dello studio.
• Deve essere disponibile un referto diagnostico per la revisione da parte dello sponsor o del suo designato.
2. Somministrazione di una dose massima tollerata e ottimizzata di un inibitore del RAS stabile per almeno 12 settimane prima dello screening.
3. UPCR =0,5 e <1,0 g/g (=500 mg/g e <1000 mg/g) in base a una valutazione del laboratorio centralizzato delle urine del primo mattino raccolte allo screening.
4. eGFR =30 ml/min/1,73 m2
Coorte 2 - FSGS
5. FSGS primaria confermata da biopsia o documentazione di una mutazione genetica in una proteina podocitica associata alla FSGS.
6. UPCR >1,5 g/g (>1.500 mg/g) in base a una valutazione da parte del laboratorio centralizzato delle urine del primo mattino raccolte allo screening.
7. eGFR =30 ml/min/1,73 m2
8. Somministrazione di una dose massima tollerata e ottimizzata di un inibitore del RAS stabile per almeno 12 settimane prima dello screening.
9. In caso di terapia con corticosteroidi sistemici o inibitori della calcineurina, la dose deve essere stabile per 12 settimane prima dell’inizio del farmaco dello studio e si deve prevedere di mantenere l’assunzione di una dose stabile almeno fino alla Settimana 12.
10. Indice di massa corporea (IMC) =40 kg/m2
Coorte 3 - Sindrome di Alport
11. Diagnosi di sindrome di Alport comprovata da analisi genetica (mutazione documentata in un gene associato alla sindrome di Alport, compresi COL4A3, COL4A4 o COL4A5 legato al cromosoma X nel soggetto o in un suo familiare) o una nuova mutazione con significativa evidenza a supporto di sindrome di Alport (biopsia, genetica familiare, anamnesi familiare e biopsia familiare, pattern di perdita dell’udito, retinopatia a chiazze)
12. UPCR >0,5 g/g (>500 mg/g) in base a una valutazione da parte del laboratorio centralizzato delle urine del primo mattino raccolte allo screening
13. Somministrazione di una dose massima tollerata e ottimizzata di un inibitore del RAS stabile per almeno 12 settimane prima della visita di screening
14. eGFR =30 ml/min/1,73 m2
Coorte 4 - DKD
15. Diagnosi clinica di diabete mellito di tipo 2 (T2DM) secondo le linee guida
16. Diagnosi di DKD, compresa la presenza dei seguenti criteri:
a. UACR =0,5 g/g (500 mg/g) in base a una valutazione da parte del laboratorio centralizzato delle urine del primo mattino raccolte allo screening
b. eGFR =30 ml/min/1,73 m2
17. Somministrazione di una dose massima tollerata e ottimizzata di un inibitore del RAS stabile per almeno 12 settimane prima della visita di screening e di una dose stabile di un inibitore del SGLT2 per almeno 12 settimane prima dello screening
Età
18. Età pari o superiore a 18 anni al momento della firma dell’ICF
Gravidanza e contraccezione
19. Essere disposto a rispettare forme di contraccezione altamente efficaci, come specificato nel protocollo, per tutta la durata dello studio e per 1 mese dopo. Nelle WOCBP, l’uso di agenti contraccettivi ormonali deve essere iniziato almeno 1 mese prima del basale.
Consenso informato
20. Essere disposto e in grado di attenersi alle procedure dello studio e di fornire il consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1. Concurrent diagnosis of another cause of CKD or another primary glomerulopathy. Note: hypertensive nephrosclerosis is not exclusionary
2. Clinical suspicion of rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) based on KDIGO guidelines or clinical suspicion of IgA vasculitis (Henoch-Schonlein Purpura).
3. History of organ transplantation (subjects with history of corneal transplant are not excluded).
4. Known history of congestive heart failure, diastolic dysfunction, or prior hospital admissions for conditions relating to fluid overload such as pulmonary edema, uncontrolled peripheral edema, pleural effusion, or ascites.
5. Known history of clinically significant liver disease or transaminase or bilirubin values >2 times the upper limit of normal (ULN) for Cohorts 1-3; for Cohort 4 (DKD), alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3XULN (subjects with non alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis will be allowed).
6. Active infection which may warrant systemic treatment
7. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection (HIV 1/2 antibodies)
8. Known active Hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive); Subjects with successfully treated hepatitis C can be considered for inclusion into the study upon consultation with the Sponsor’s Medical Monitor (or designee).
9. History of malignancy unless cancer free for at least 5 years or nonmelanoma skin cancer not requiring ongoing treatment. A subject with curatively treated cervical carcinoma in situ is eligible for this study.
10. Any history within 3 months of screening of clinically significant, unstable, or uncontrolled cardiovascular (including myocardial infarction, unstable angina, cardiovascular revascularization procedure, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack), pulmonary, hepatic, renal, gastrointestinal, genitourinary, hematological, coagulation, immunological, endocrine/metabolic, or other medical disorder that, in the opinion of the Investigator or Sponsor’s Medical Monitor (or designee), might confound the results of the study or pose additional risk to the subject by their participation in the study.
Diagnostic assessments
11. Brain natriuretic peptide (BNP) value of > 200 pg/mL at screening
12. Platelet count <80,000 per µL at screening
13. Hemoglobin below 9 g/dL at screening or prior history of blood transfusion for anemia within 3 months of screening.
14. Confirmed blood pressure >150 mmHg systolic or >95 mmHg diastolic based on a mean of 3 measurements obtained at screening.
15. Serum albumin < 3.0 g/dL for patients in the IgAN, Alport Syndrome, and DKD cohorts.
16. HbA1c > 9.5% in Cohort 4 (DKD), HbA1c > 7.0% in Cohorts 1-3.
Prior/Concomitant Medications
17. Except for Cohort 2 (FSGS), use of systemic immunosuppressant medications including systemic steroids (prednisone or equivalent >10 mg/day for more than 2 weeks within 3 months prior to screening), mycophenolate, azathioprine, cyclosporine, tacrolimus, etc. for more than 2 weeks within the past 3 months prior to screening.
18. Use of rituximab within the past 6 months
19. Use of mineralocorticoid receptor antagonists such as spironolactone/eplerenone within 3 months prior to screening
20. With the exception of DKD (Cohort 4), use of an SGLT2 inhibitor within the past 30 days.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
21. Have received any investigational agent within 1 month (or 5 half-lives of the agent, whichever is longer) prior to screening. If the investigational agent is a cytotoxic or immunosuppressive agent, then this washout period is 6 months.
Other Exclusions
22. History of an alcohol or illicit drug-related disorder within the past 3 years.
23. Pregnancy, breast feeding, or intent to become pregnant during the study period and at least 1 month afterward for females.
24. Intent to father a child or donate sperm during the study period and at least 1 month afterward for males.
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Condizioni mediche
1. Diagnosi concomitante di un’altra causa di malattia renale cronica (CKD) o di un’altra glomerulopatia primaria. Nota: la nefrosclerosi ipertensiva non comporta l’esclusione
2. Sospetto clinico di glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN) in base alle linee guida KDIGO o al sospetto clinico di vasculite da IgA (porpora di Henoch-Schonlein).
3. Anamnesi di trapianto d’organo (i soggetti con anamnesi di trapianto corneale non sono esclusi).
4. Anamnesi nota di scompenso cardiaco congestizio, disfunzione diastolica o ricoveri ospedalieri precedenti per condizioni relative a sovraccarico di liquidi come edema polmonare, edema periferico non controllato, versamento pleurico o ascite.
5. Anamnesi nota di malattia epatica clinicamente significativa o valori di transaminasi o bilirubina >2 volte il limite superiore della norma (ULN) per le Coorti 1-3; per la Coorte 4 (DKD), alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >3¿ULN (saranno ammessi soggetti con steatosi epatica non alcolica/steatoepatite non alcolica).
6. Infezione attiva che potrebbe richiedere un trattamento sistemico
7. Nota anamnesi di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV; anticorpi anti-HIV 1/2).
8. Epatite B nota in fase attiva (definita come reattività all’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg]); i soggetti con epatite C trattata con successo possono essere considerati per l’inclusione nello studio previa consultazione con il monitor medico dello sponsor (o un suo designato).
9. Anamnesi di tumore maligno a meno che non sia libero da tumore da almeno 5 anni o tumore della pelle di tipo non melanoma che non richieda trattamento in corso. Un soggetto con carcinoma cervicale trattato in situ è idoneo per questo studio.
10. Qualsiasi anamnesi nei 3 mesi precedenti lo screening di malattia cardiovascolare (compresi infarto miocardico, angina instabile, procedura di rivascolarizzazione cardiovascolare, ictus cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio), polmonare, epatica, renale, gastrointestinale, genitourinaria, ematologica, coagulativa, immunologica, endocrina/metabolica o altra patologia clinicamente significativa, instabile o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico dello sponsor (o suo designato), potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un ulteriore rischio per il soggetto a causa della sua partecipazione allo studio.
Valutazioni diagnostiche
11. Valore del peptide natriuretico cerebrale (BNP) >200 pg/ml allo screening.
12. Conta piastrinica <80.000 per µl allo screening.
13. Emoglobina inferiore a 9 g/dl allo screening o precedente anamnesi di trasfusione di sangue per l’anemia entro 3 mesi dallo screening.
14. Pressione sanguigna confermata >150 mmHg sistolica o >95 mmHg diastolica in base a una media di 3 misurazioni ottenute allo screening.
15. Albumina sierica <3,0 g/dl per i pazienti nelle coorti con IgAN, sindrome di Alport e DKD.
16. HbA1c >9,5% nella Coorte 4 (DKD), HbA1c >7,0% nelle Coorti 1-3.
Farmaci pregressi/concomitanti
17. Fatta eccezione per la Coorte 2 (FSGS), uso di farmaci immunosoppressori sistemici, inclusi steroidi sistemici (prednisone o equivalente >10 mg/giorno per più di 2 settimane nei 3 mesi precedenti lo screening), micofenolato, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, ecc. per più di 2 settimane negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
18. Uso di rituximab negli ultimi 6 mesi.
19. Uso di antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi come spironolattone/eplerenone nei 3 mesi precedenti lo screening.
20. Ad eccezione della DKD (Coorte 4), uso di un inibitore del SGLT2 nei 30 giorni precedenti.
Esperienza di studi clinici precedenti/concomitanti
21. Aver ricevuto qualsiasi agente sperimentale entro 1 mese (o 5 emivite dell’agente, qualunque periodo sia più lungo) prima dello screening. Se l’agente sperimentale è un agente citotossico o immunosoppressivo, questo periodo di washout è di 6 mesi.
Altre esclusioni. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohorts 1-3:
Change from baseline at Week 12 in UPCR, based on 24 hour urine collection
Cohort 4:
Change from baseline at Week 12 in UACR, based on first morning void (FMV) urine collection
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Coorte 1-3:
Variazione dal basale alla Settimana 12 nell’UPCR (in base alla raccolta di urine delle 24 ore
Coorte 4:
Variazione dal basale alla Settimana 12 nel rapporto albumina:creatinina urinarie (UACR), in base alla raccolta di urine della prima minzione mattutina (FMV) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to Week 12 |
| Dal basale alla settimana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Not Applicable |
| Non applicabile |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Not Applicable
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| Non applicabile |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Korea, Republic of |
| United States |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 32 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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