| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma after first-line chemotherapy or at high risk of failure, as defined by persistence of PET-positivity after the first two courses of first-line chemotherapy in elderly patients = 60 years of age. |
| Linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario dopo la prima linea di chemioterapia o ad alto rischio di fallimento, come definito dalla persistenza di PET-positività dopo i primi due cicli di chemioterapia di prima linea nei pazienti anziani di età = 60 anni. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Elderly patients who have failed a first line of therapy or who are at high risk of relapse. |
| Pazienti Anziani che hanno fallito una prima linea di terapia o che sono ad altro rischio di ricaduta. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020328 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020234 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's disease mixed cellularity refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020233 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's disease mixed cellularity recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ADCT-301 as second-line therapy in elderly classical Hodgkin Lymphoma patients, in terms of complete remission (CR) rate, according to the Lugano Response Criteria (Lugano 2014) |
| Valutare l'efficacia e la sicurezza di Camidanlumab tesirine come terapia di seconda linea nei pazienti anziani con cHL recidivato o refrattario o ad alto rischio di progressione tumorale, condizione definita dalla persistenza di una positività alla PET/CT eseguita dopo i primi due cicli di chemioterapia di prima linea (PET-2) secondo i criteri di Deauville (score DS 4 o 5). L'efficacia verrà valutata in termini di ORR e CR secondo i criteri di valutazione della risposta clinica di Lugano 2014. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To better define the efficacy and safety of ADCT-301 in terms of:
• Overall Response (OR) •Stable disease (SD) •Progressive disease (PD) • Duration of response
• Progression-Free Survival (PFS) at 2 years and median PFS
• Overall Survival (OS), at 2 years and median OS
• Drop-out rate
• Rate of treatment discontinuation due to AE or treatment intolerance
• Safety, as measured by incidence of grade 3-4 hematologic and extra-hematological adverse events according to NCI CTCAE version 4.0.
• Assessment of comorbidity using the Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G), loss of activities of daily living (ADLs) before, after cycle 3 and after the end of treatment
• Assessment of quality of life using the EQ-5D-5L (EuroQoL Group, 1990) and the FACT-Lym, a lymphoma-specific subscale for the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) |
Definire meglio l'efficacia e sicurezza di ADCT-301 in termini di:
• Risposta complessiva • Malattia stabile • Malattia progressiva • Durata della risposta
• Sopravvivenza libera da progressione PFS) a 2 anni e PFS mediana
• Sopravvivenza globale (OS), a 2 anni e OS mediana
• Percentuale di abbandono
• Tasso di interruzione del trattamento a causa di EA o intolleranza al trattamento
• Sicurezza (incidenza di eventi avversi ematologici ed extra-ematologici di grado 3-4 secondo i criteri NCI CTCAE versione 4.0.
• Valutazione della comorbidità utilizzando la Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G), perdita di attività della vita quotidiana (ADL) prima, dopo il ciclo 3 e dopo la fine del trattamento
•Valutazione della qualità della vita utilizzando l'EQ-5D-5L (Gruppo EuroQoL, 1990) e il FACT-Lym, una sottoscala specifica per il linfoma per la valutazione funzionale della terapia del cancro ( FACT) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven classical Hodgkin Lymphoma
• Biopsy proven cHL in case of relapse or refractory disease after the end of first-line treatment; biopsy will not be required for patients with a positive PET after 2 cycles of front-line treatment
• Age greater 60 years
• Written informed consent
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status <2
• Relapse after < 12 months (early relapse) or Refractory disease defined as failure to achieve a CR after front-line treatment, or PET-2 positivity defined as PET-2 DS 4 or 5 after the first 2 cycles of front-line treatment
• No more than 1 prior line of systemic chemotherapy ¿ radiation therapy
• At least 3 weeks must have elapsed since the last administration of chemotherapy or radiation therapy
• Bidimensional measurable disease based on the 2014 Lugano classification
• FDG-avid disease by FDG-PET/CT
• Patient with adequate organ function:
o Absolute neutrophil count (ANC) = 1.0 x 103/¿L
o Haemoglobin = 7 g/dL
o Platelets (PTL) = 75 x 103/¿L
o Patients with documented marrow involvement by lymphoma at the time of registration are not required to meet the above hematologic parameters.
o AST or ALAT = 2,5 x ULN (5 x ULN for those with lymphoma involvement of the liver
o Bilirubin = 1.5 x ULN (except those with Gilbert syndrome who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
o Creatinine = 3 x ULN or creatinine clearance = 30 ml/min
• CIRS-G < 10
• ADL = 6
• Male patients, even if surgically sterilized, (i.e., status post vasectomy) and females, who have partners of childbearing potential, must agree to practice an adequate contraceptive method (hormonal or barrier method of birth control) during the entire study period and for 6 months following the last dose of study drug, or agree to completely abstain from heterosexual intercourse.
• Life expectancy of greater than insert 3 months
• Able to comply with study protocol |
• Diagnosi istologica di Linfoma Hodgkin classico (cHL)
• Conferma istologica mediante biopsia o agobiopsia di Biopsia provata cHL in caso di recidiva o malattia refrattaria dopo la fine del trattamento in prima linea; la biopsia non sarà richiesta per i pazienti con PET positiva dopo 2 cicli di trattamento in prima linea
• Età superiore a 60 anni
• Consenso informato scritto
• Performance Status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2
• Recidiva di malattia dopo < 12 mesi (recidiva precoce) o malattia refrattaria definita come il mancato raggiungimento di una CR dopo il trattamento in prima linea, o positività alla PET-2 definita come PET-2 DS 4 o 5 dopo i primi 2 cicli di trattamento di prima linea
• Non più di una linea precedente di chemioterapia sistemica
• Intervallo di almeno 3 settimane dall'ultima somministrazione di chemioterapia o radioterapia
• Malattia misurabile in due dimensioni secondo la classificazione di Lugano 2014
• Malattia ipercaptante FDG alla FDG-PET/CT
• Adeguata funzionalità d’organo:
o Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) = 1,0 x 103/L
o Emoglobina = 7 g/dL
o Piastrine (PTL) = 75 x 103/L
o I parametri ematologici sopra riportati non dovranno essere rispettati nei pazienti con documentato coinvolgimento midollare da linfoma al momento della registrazione
o AST o ALT = 2,5 x ULN (5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico da linfoma)
o Bilirubina = 1,5 x ULN (eccetto per quelli con sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
o Creatinina = 3 x ULN o creatinina = 30 ml/min
• CIRS-G < 10
• ADL = 6
• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente, (cioè, status post vasectomia) e le femmine, che hanno un partner con potenziale fertile, devono accettare di praticare un metodo contraccettivo adeguato (metodo ormonale o di barriera del controllo delle nascite) durante l'intero periodo di studio e per i 6 mesi successivi all'ultima dose del farmaco in studio, oppure accettare di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Pazienti in grado di rispettare e procedure previste dal protocollo di studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients aged equal or less than 60 years
• Patients with nodular lymphocyte-predominant HL
• Any prior malignancy at other sites diagnosed or treated within 3 years before the first dose and/or evidence of residual disease, with the exception of adequately treated cone-biopsied in situ carcinoma of the cervix and adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin.
• Known cerebral or meningeal disease (HL or any other etiology), including signs or symptoms of PML.
• Symptomatic neurologic disease compromising instrumental activities of daily living or requiring medication.
• History of symptomatic autoimmune disease (e.g., rheumatoid arthritis, systemic progressive sclerosis [scleroderma], systemic lupus erythematosus, Sjögren's syndrome, autoimmune vasculitis [e.g., Wegener's granulomatosis]) (subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism, hypophysitis due to autoimmune condition only requiring hormone replacement may be enrolled).
• History of neuropathy considered of autoimmune origin (e.g., polyradiculopathy including Guillain-Barré syndrome and myasthenia gravis) or other central nervous system autoimmune disease (e.g., poliomyelitis, multiple sclerosis).
• Patient who had major surgery less than 20 days before start of treatment
• Any active systemic viral, bacterial, or fungal infection requiring systemic antibiotics within 2 weeks prior to first study drug dose. History of recent infection (within 4 weeks) considered to be caused by one of the following pathogens: SARS-CoV-2, HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, measles, Influenza A, Zika virus, Chikungunya virus, mycoplasma pneumonia, Campylobacter jejuni, enterovirus D68. Patient presenting an uncontrolled infectious disease, including patients with known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and currently receiving antiretroviral therapy. Patients with active HBV infection defined by detection of HBs Ag positivity or active Hepatitis C (if antibody [Ab]+ then polymerase chain reaction [PCR]+) indicating acute or chronic infection will be excluded. However patients with viral load defined as negative could be included. Patients with prior history of hepatitis B infection, but immune, with only IgG hepatitis core antibody + (HBcAb+) must receive anti-viral prophylaxis (e.g., lamivudine 100mg po daily) for at least 1 week prior to the first dose of ADCT-301 and throughout all treatment and for at least 12 months after the last ADCT-301 dose.
• Patients with uncompensated diabetes mellitus and fasting glucose levels over 180 mg/dl.
• Patients with dementia or an altered mental state or past psychiatric conditions that would preclude the understanding and rendering of informed consent and with the ability to comply with the study protocol
• Known history of any of the following cardiovascular conditions
o Myocardial infarction within 3 months of enrollment
o New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure
o Evidence of current severe uncontrolled cardiovascular conditions, including cardiac arrhythmias, congestive heart failure (CHF), angina, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities, including congenital long QT syndrome, or a corrected QTc interval of = 480 ms, at screening unless secondary to pacemaker or bundle branch block |
• Pazienti di età inferiore o pari a 60 anni
• Diagnosi di Linfoma di Hodgkin varietà Predominanza linfocitaria nodulare
• Qualsiasi altra precedente neoplasia maligna diagnosticata o trattata entro 3 anni prima della prima dose e/o evidenza di neoplasia residua, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina e del carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato.
• Malattia cerebrale o meningea nota (da HL o da qualsiasi altra eziologia), compresi segni o sintomi di Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
• Malattia neurologica sintomatica che compromette il compimento delle normali attività della vita quotidiana o che richiede trattamento farmacologico
• Anamnesi di malattia autoimmune sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi progressiva sistemica [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener]) (possono essere arruolati soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo, ipofisite dovuta a condizione autoimmune che richiede solo la terapia ormonale sostitutiva).
• Anamnesi di neuropatia di origine autoimmune (ad esempio, poliradicolopatia tra cui la sindrome di Guillain-Barré e miastenia gravis) o altre malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale (ad esempio, poliomielite, sclerosi multipla).
• Intervento chirurgicomaggiore eseguito meno di 20 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Qualsiasi infezione sistemica virale, batterica o fungina attiva che richiede antibiotici sistemici entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco da protocollo. Storia di infezione recente (entro 4 settimane) considerata come causata da uno dei seguenti agenti patogeni: SARS-CoV-2, HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, morbillo, influenza A, virus Zika, virus Chikungunya, polmonite da micoplasma, Campylobacter jejuni, enterovirus D68. Paziente che presenta una malattia infettiva non controllata, compresi i pazienti con una storia nota di test positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) e che attualmente ricevono una terapia antiretrovirale. I pazienti con infezione da HBV attiva definita dal rilevamento della positività dell'HBs Ag o dell'epatite C attiva (se l'anticorpo [Ab]+ poi la reazione a catena della polimerasi [PCR]+) che indica un'infezione acuta o cronica saranno esclusi. Tuttavia potrebbero essere inclusi i pazienti con carica virale definita come negativa. I pazienti con precedente infezione da epatite B, ma immuni, con solo HBcAb+ devono ricevere la profilassi antivirale (ad esempio, lamivudina 100mg po al giorno) per almeno 1 settimana prima della prima dose di ADCT-301 e per tutta la durata del trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di ADCT-301.
• Pazienti con diabete mellito non compensato e livelli di glicemia a digiuno superiori a 180 mg/dl
• Pazienti con demenza o uno stato mentale alterato o condizioni psichiatriche pregresse che precludano la comprensione e la resa del consenso informato e la capacità di rispettare il protocollo di studio
• Anamnesi positiva per una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari
o Infarto del miocardio entro 3 mesi dall'iscrizione
o Scompenso cardiaco di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA)
o Evidenza di gravi alterazioni cardiovascolari non controllate, tra cui aritmie cardiache, insufficienza cardiaca congestizia, angina o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva, tra cui la sindrome del QT lungo congenita, o un intervallo QTc corretto di = 480 ms, allo screening, a meno che non sia secondario al pacemaker o al blocco del fascio di rami |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Metabolic complete remission rate according to the 2014 Lugano classification as determined by central review in all-treated patients |
| Tasso di remissioni metaboliche complete in accordo alla classificazione di Lugano del 2014 come determinato dalla revisione centralizzata delle PET di tutti i pazienti trattati. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline (screening), after 3 cycles (PET-3) within 1 week prior to cycle 4, after 4 ¿ 2 weeks from cycle 6 (PET-6); if mCR at PET-6, then after 4 ¿ 2 weeks from cycle 8 (EOT). If no progression at EOT, then CT or MRI will be performed every 12 (± 2) weeks until 1 year from EOT, then every 6 months until disease progression, up to 3 years from EOT. |
| Dallo screening, dopo 3 cicli (PET-3) entro 1 settimana prima del ciclo 4, dopo 4 ¿ 2 settimane dal ciclo 6 (PET-6); se mCR a PET-6, dopo 4 ¿ 2 settimane dal ciclo 8 (EOT). Se non progressione all'EOT, verrà eseguita la TAC o la RMN ogni 12 (± 2) settimane fino a 1 anno dall'EOT, poi ogni 6 mesi fino alla progressione della malattia, fino a 3 anni dall'EOT. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Overall Response rate (ORR) defined as the percentage of treated patients with a best overall response of CR or PR; • Duration of response (DOR) defined as the time from the first documentation of tumor response to disease progression or death; • Overall Survival (OS), defined as the time from first dose of study drug until death due to any cause; • Frequency and severity of AEs and SAEs; • Change from Baseline in HRQoL as measured by EuroQoL–5 Dimensions–5 Levels (EQ-5D-5L) and Functional Assessment of Cancer Therapy - Lymphoma (FACT-Lym); • Progression-Free Survival (PFS), defined as the time from first dose of study drug until the first date of either disease progression or death due to any cause |
• Tasso di risposte globale (ORR), definito come la percentuale di pazienti trattati con una risposta globale di CR o PR; • Durata della risposta (DOR) definita come il tempo che intercorre tra la prima documentazione della risposta e la progressione della malattia o alla morte; • Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo che intercorre tra data della somministrazione della prima dose di farmaco da studio e la morte per qualsiasi causa; • Frequenza e gravità degli eventi avversi (AE) e degli avventi avversi gravi (SAE); • Variazione rispetto allo screening della qualità di vita misurata dai questionari di qualità di vita EQ-5D-5L e FACT-Lym; • Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo che intercorre tra la data della somministrazione della prima dose di farmaco da studio e la prima data di progressione della malattia o di morte per qualsiasi causa
• Progression-Free Survival (PFS), defined as the time from first dose of study drug until the first date of either disease progression or death due to any cause |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline (screening), after 3 cycles (PET-3) within 1 week prior to cycle 4, after 4 ¿ 2 weeks from cycle 6 (PET-6); if mCR at PET-6, then after 4 ¿ 2 weeks from cycle 8 (EOT). If no progression at EOT, then every 12 (± 2) weeks until 1 year from EOT, then every 6 months until disease progression, up to 3 years from EOT.; From baseline (screening), after 3 cycles (PET-3) within 1 week prior to cycle 4, after 4 ¿ 2 weeks from cycle 6 (PET-6); if mCR at PET-6, then after 4 ¿ 2 weeks from cycle 8 (EOT). If no progression at EOT, then every 12 (± 2) weeks until 1 year from EOT, then every 6 months until disease progression, up to 3 years from EOT.; OS: from baseline (screening) until End of study.; AE/SAE: From informed consent signature until EOT or maximum of 30 days after last dose, th |
| Dallo screening, dopo 3 cicli (PET-3) entro 1 settimana prima del ciclo 4, dopo 4 ±2 settimane dal ciclo 6 (PET-6); se mCR a PET-6, dopo 4 ±2 settimane dal ciclo 8 (EOT). Se non c'è progressione all'EOT, allora ogni 12 (± 2) settimane fino a 1 anno dall'EOT, poi ogni 6 mesi fino alla progressione della malattia, fino a 3 anni dall'EOT.; Dallo screening, dopo 3 cicli (PET-3) entro 1 settimana prima del ciclo 4, dopo 4 ±2 settimane dal ciclo 6 (PET-6); se mCR a PET-6, dopo 4 ±2 settimane dal ciclo 8 (EOT). Se non c'è progressione all'EOT, allora ogni 12 (± 2) settimane fino a 1 anno dall'EOT, poi ogni 6 mesi fino alla progressione della malattia, fino a 3 anni dall'EOT.; OS: dallo screening fino alla fine dello studio.; AE/SAE: dalla firma del consenso informato fino all'EOT o al massimo 30 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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