| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glycogen Storage Disease Type Ia (GSDIa). |
| Glucogenosis Tipo Ia (GGIa) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited disorder causing decrease of glucose. |
| Trastorno hereditario que provoca una disminución de la glucosa. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10056911 |
| E.1.2 | Term | Glycogen storage disease type IA |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•To reduce or eliminate dependence on exogenous glucose replacement therapy to maintain euglycemia
•To maintain or improve the quality of glucose control |
•Reducir o eliminar la dependencia del tratamiento de reposición con glucosa exógena para mantener la normoglucemia.
•Mantener o mejorar la calidad del control de la glucosa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the effect of DTX401 on glucose control
•To evaluate the effect of DTX401 on reducing the frequency of exogenous glucose replacement therapy
•To evaluate the effect of DTX401 on subject experience of disease
•To evaluate the safety of DTX401 |
•Evaluar el efecto de DTX401 en el control de la glucosa
•Evaluar el efecto de DTX401 en la reducción de la frecuencia del tratamiento de reposición con glucosa exógena.
•Evaluar el efecto de DTX401 en la experiencia de la enfermedad del sujeto.
•Evaluar la seguridad de DTX401. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients ≥ 8 years of age at time of informed consent or assent.
2. Subject has a diagnosis of GSDIa confirmed by deficient enzymatic activity (on liver biopsy), or by molecular testing of G6PC gene revealing 2 pathogenic mutations. In the case where only a single pathogenic mutation is identified, clinical diagnosis is compatible with GSDIa and absence of characteristic features of GSDIb (ie, chronic neutropenia, inflammatory bowel disease).
3. Subject is currently receiving a therapeutic regimen of cornstarch (or equivalent) and clinically stable as evidenced by no more than a 10% weekly change in cornstarch (or equivalent) regimen; no more than 15% variation in weekly average euglycemia (60-120 mg/dL) assessed by CGM and no hospitalization for hypoglycemia during the 4-week period preceding randomization and dosing.
4. Subject is willing and able to comply with study procedures and requirements, including periodic inpatient hospitalization or admission in a research facility; CFC studies; frequent blood collection; wearing a CGM device for the duration of the study (and excluding the use of any non-study CGM or flash glucose device); performing capillary glucose measurements using a study-approved glucometer (and excluding the use of any other glucometer); completing an eDiary routinely throughout the study to track daily cornstarch, dietary intake, and reason for performing SMBG; and completing patient-reported questionnaires. If < 18 years (or as required by region), has a parent or legal guardian willing and able to assist with study requirements.
5. From the period following informed consent through the duration of participation in the study, female subjects of childbearing potential and fertile male subjects must consent to use highly effective contraception as defined by the Food and Drug Administration (FDA) and Clinical Trial Facilitation Group Recommendations Related to Contraception and Pregnancy Testing in Clinical Trials (Version 1.1 dated 21 Sep 2020). Female subjects must agree not to become pregnant and male subjects must agree not father a child or donate sperm for at least 48 weeks after the last dose of IP if they decide to withdraw early from the study.
6. Subject is willing and able to provide written informed consent after the study has been explained and before any study-related procedures are performed. If < 18 years (or as required by region), willing and able to provide written assent and have a parent or legal guardian willing and able to provide written informed consent after the study has been explained and before any study-related procedures are performed. |
1. Pacientes de ambos sexos de ≥8 años de edad en el momento del consentimiento o asentimiento informado.
2. El sujeto tiene un diagnóstico de GGIa confirmado por una actividad enzimática deficiente (en una biopsia hepática) o por un análisis molecular del gen G6PC que revela 2 mutaciones patógenas. Si solo se identifica una única mutación patógena, el diagnóstico clínico es compatible con GGIa y ausencia de signos característicos de GGIb (es decir, neutropenia crónica, enfermedad inflamatoria intestinal).
3. El sujeto está recibiendo actualmente una pauta terapéutica con almidón de maíz (o equivalente) y se encuentra clínicamente estable, según lo evidenciado por un cambio semanal no superior al 10 % de la pauta de almidón de maíz (o equivalente), por una variación semanal de la media no superior al 15 % en la normoglucemia (60 120 mg/dl) evaluada mediante MCG y por la ausencia de hospitalización por hipoglucemia durante el periodo de 4 semanas anterior a la aleatorización y administración.
4. El sujeto se muestra dispuesto y capaz de cumplir los procedimientos y requisitos del estudio, tales como hospitalización periódica o ingreso en un centro de investigación; estudios de PPAC; extracción frecuente de sangre; uso de un dispositivo de MCG durante todo el estudio (excluyendo el uso de cualquier MCG o dispositivo flash de glucosa no relacionado con el estudio); realización de mediciones de glucosa capilar con un glucómetro aprobado para el estudio (excluyendo el uso de cualquier otro glucómetro); cumplimentación de un diario electrónico para registrar diariamente el almidón de maíz, la ingesta alimentaria y el ACG de forma sistemática durante todo el estudio; y cumplimentación de cuestionarios comunicados por los pacientes.. En caso de ser menor de 18 años (o según lo exigido por la región), tiene un progenitor o tutor legal con disposición y capacidad para ayudar con los requisitos del estudio.
5. Desde el periodo posterior al consentimiento informado y durante todo el estudio, las mujeres en edad fértil y los varones fértiles que participen en el estudio deberán otorgar su consentimiento para utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces, según lo definido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) y las recomendaciones del grupo de facilitación de ensayos clínicos relativas a la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos (versión 1.1 de 21 de septiembre de 2020). Las mujeres deberán comprometerse a no quedarse embarazadas y los varones deberán comprometerse a no engendrar hijos ni donar semen durante al menos 48 semanas después de la última dosis del PEI si deciden retirarse del estudio antes de tiempo.
6. El sujeto se muestra dispuesto y capaz de firmar el consentimiento informado por escrito una vez explicado el estudio y antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Si tiene menos de 18 años (o según lo exigido por la región), se muestra dispuesto y capaz de otorgar su asentimiento por escrito y tiene un progenitor o tutor legal con disposición y capacidad para otorgar su consentimiento informado por escrito después de que se le haya explicado el estudio y antes de realizar ningún procedimiento relacionado con este. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Detectable pre-existing antibodies to the AAV8 capsid.
2. History of liver transplant, including hepatocyte cell therapy/transplant.
3. History of liver disease as evidenced by any of the following: portal hypertension, ascites, splenomegaly, esophageal varices, hepatic encephalopathy, or a liver biopsy with evidence of stage III fibrosis.
4. Presence of liver adenoma > 5 cm in size or presence of liver adenoma > 3 cm and ≤ 5 cm in size with a documented annual growth rate of ≥ 0.5 cm per year.
5. Significant hepatic inflammation or cirrhosis as evidenced by imaging or any of the following laboratory abnormalities:
− ALT or aspartate aminotransferase > 2.5 × the ULN
− Total bilirubin > 2.0 × ULN (except if patient has documented Gilbert’s syndrome)
− Alkaline phosphatase > 2.5 × ULN
6.Non-fasting triglycerides ≥ 1000 mg/dL. For the purposes of this study, non-fasting refers to the longest fasting period that each individual subject is able to tolerate. Depending on the meal and cornstarch schedule, the blood draw could occur in the morning before breakfast or before the first dose of cornstarch.
7. Presence or history of hepatitis B virus infection, hepatitis C virus infection, or both.
8. Human immunodeficiency virus infection AND any of the following: CD4+ cell count < 350 cells/mm3, change in antiretroviral therapy regimen within 6 months before baseline, or plasma viral load > 200 copies/mL on 2 separate occasions as measured by polymerase chain reaction.
9. Presence or history of any disease or condition that, in the Investigator’s opinion, would interfere with the subject’s safety or ability to participate in the study or would significantly affect interpretation of study results. This includes any intercurrent febrile or nonfebrile illness including common viral infections, epidemic influenza, and coronavirus disease 2019 (COVID-19) until full clinical recovery.
10. Female subjects of childbearing potential who have a positive serum pregnancy test at screening or a positive urine pregnancy test at baseline or who are unwilling to have additional pregnancy tests during the study. Females considered not of childbearing potential include those who have not experienced menarche, are postmenopausal (defined as having no menses for at least 12 months without an alternative medical cause), or are permanently sterile due to having total hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy.
11. Pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant (self or partner) at any time during the study.
12. Presence or history of any hypersensitivity to the excipients of DTX401 or placebo or to prednisolone, or inability to swallow capsules that, in the judgment of the Investigator, places the subject at increased risk for adverse effects.
13. Current or previous participation in another gene transfer study.
14. Use of any IP or investigational medical device within 3 months preceding screening or planning to use at any time during the study.
15. History of illicit drug use within 60 days prior to screening or positive results from a 9-panel urine drug screen during the Screening Period completed at 2 time points at least 4 weeks apart. Positive results that are due to a prescribed medication may be allowed if not impacting glycemic control and liver function and after agreement with the Sponsor. For the purposes of this protocol, the use of recreational cannabis products is not allowed, even if legal in the region where the patient lives. |
1. Anticuerpos preexistentes detectables frente a la cápside del AAV8.
2. Antecedentes de trasplante de hígado, incluido el tratamiento/trasplante de hepatocitos.
3. Antecedentes de hepatopatía, manifestada por alguno de los siguientes: hipertensión portal, ascitis, esplenomegalia, varices esofágicas, encefalopatía hepática o una biopsia de hígado con indicios de fibrosis en estadio III.
4. Presencia de adenoma hepático con un tamaño >5 cm o presencia de adenoma hepático con un tamaño >3 cm y ≤5 cm con una tasa de crecimiento anual documentada ≥0,5 cm al año.
5. Inflamación hepática o cirrosis significativas demostradas mediante estudios de imagen o cualquiera de las siguientes anomalías analíticas:
ALT o aspartato aminotransferasa >2,5 veces el LSN.
Bilirrubina total >2,0 veces el LSN (excepto si el paciente tiene un síndrome de Gilbert documentado).
Fosfatasa alcalina >2,5 veces el LSN.
Durante el periodo de selección se podrán repetir las pruebas de función hepática a criterio del investigador.
6. Triglicéridos sin ayuno ≥1000 mg/dl. En este estudio, «sin ayuno» se refiere al periodo de ayuno más largo que puede tolerar cada sujeto. Dependiendo del calendario de comidas y almidón de maíz, la extracción de sangre podrá realizarse por la mañana antes del desayuno o antes de la primera dosis de almidón de maíz.
Durante el periodo de selección se podrán repetir las pruebas de triglicéridos a criterio del investigador.
7. Presencia o antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B, infección por el virus de la hepatitis C o ambas.
8. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Y cualquiera de los siguientes: Recuento de linfocitos CD4+ <350 células/mm3, variación de pauta de tratamiento antirretroviral en los 6 meses anteriores al momento basal o viremia en plasma >200 copias/ml documentada en dos ocasiones distintas mediante reacción en cadena de la polimerasa.
9. Presencia o antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno que, en opinión del investigador, pueda interferir en la seguridad o la capacidad del sujeto para participar en el estudio o afectar significativamente a la interpretación de los resultados del estudio. Esto incluye cualquier enfermedad febril o no febril intercurrente, como infecciones virales comunes, gripe epidémica y enfermedad coronavírica de 2019 (COVID-19) hasta la recuperación clínica completa.
10. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en suero positiva en la selección o una prueba de embarazo en orina positiva en el momento basal o que no estén dispuestas a hacerse pruebas de embarazo adicionales durante el estudio. Las mujeres que no se consideran en edad fértil son aquellas que no han experimentado la menarquia, que son posmenopáusicas (es decir, que no han tenido menstruación durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa) o que se han sometido a esterilización permanente por histerectomía total, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
11. Embarazo, lactancia o intención de quedarse embarazada (la propia participante o la pareja del participante) en cualquier momento durante el estudio.
12. Presencia o antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes de DTX401 o del placebo o a la prednisolona, o incapacidad para tragar cápsulas que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de efectos adversos para el sujeto.
13. Participación actual o previa en otro estudio de transferencia génica.
14. Uso de cualquier PEI o producto sanitario experimental en los 3 meses previos a la selección o previsión de utilizarlo en cualquier momento durante el estudio.
15. Antecedentes de consumo de drogas en los 60 días previos a la selección o resultados positivos en un análisis toxicológico en orina de 9 determinaciones durante el periodo de selección, realizado en 2 momentos con 4 semanas de diferencia como mínimo. Podrán permitirse resultados positivos debidos a un medicamento prescrito siempre que no afecten al control de la glucemia ni a la función hepática y previo acuerdo con el promotor. En este protocolo no se permite el uso de productos recreativos de cannabis, aunque sea legal en la región donde vive el paciente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percent change from Baseline to Week 48 in daily cornstarch intake for the DTX401 Group compared with the Placebo Group for superiority.
2. Change from Baseline to Week 48 in the percentage of time spent in normal glucose control (60 to 120 mg/dL [3.3 to 6.7 mmol/L]) for the DTX401 Group compared with the Placebo Group, as measured by CGM for noninferiority. |
1. Variación porcentual entre el momento basal y la semana 48 de la ingesta diaria de almidón de maíz en el grupo de DTX401 en comparación con el grupo de placebo para establecer la superioridad.
2. Variación entre el momento basal y la semana 48 del porcentaje de tiempo pasado con un control normal de la glucosa (de 60 a 120 mg/dl [de 3,3 a 6,7 mmol/l]) en el grupo de DTX401 en comparación con el grupo de placebo, determinado mediante MCG para establecer la no inferioridad. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline, week 12, week 24, week 30, week 36, week 42, week 48.
2. Baseline, day 1 to 12, week 12, week 24, week 30, week 36, week 48. |
1. Momento basal, semana 12, semana 24, semana 30, semana 36, semana 42, semana 48.
2. Momento basal, día 1 a 12, semana 12, semana 24, semana 30, semana 36, semana 48. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from Baseline to Week 48 in time to hypoglycemia (< 54 mg/dL [3.0 mmol/L]) during a CFC
2. Change from Baseline to Week 48 in percentage of time spent in normal glucose control (60 to 120 mg/dL [3.3 to 6.7 mmol/L]), as measured by CGM for superiority.
3. Change from Baseline to Week 48 in number of total daily doses of cornstarch.
4. Change from Baseline to Week 48 in the GSD FAD Signs and Symptoms Scale for the DTX401 Group compared with the Placebo Group.
5. Incidence, severity, and relationship to investigational product of TEAEs, TEAEs of special interest, serious TEAEs, related TEAEs, discontinuations from study or investigational product due to AEs, and fatal AEs.
6. Clinically relevant changes in standard chemistry, hematology, urinalysis panels, physical exams, and vital signs. |
1. Variación entre el momento basal y la semana 48 en el tiempo transcurrido hasta la hipoglucemia (<54 mg/dl [3,0 mmol/l]) durante una PPAC.
2. Variación entre el momento basal y la semana 48 del porcentaje de tiempo pasado con un control normal de la glucosa (de 60 a 120 mg/dl [de 3,3 a 6,7 mmol/l]) determinado mediante MCG para establecer la superioridad.
3. Variación entre el momento basal y la semana 48 del número total de dosis diarias de almidón de maíz
4. Variación entre el momento basal y la semana 48 de la Escala de signos y síntomas del DEF-GG en el grupo de DTX401 en comparación con el grupo de placebo.
5. Incidencia, intensidad y relación con el producto en investigación de los AAST, AAST de interés especial, AAST graves, AAST relacionados, retiradas del estudio o del producto en investigación por AA y AA mortales
6. Variaciones de interés clínico de los parámetros habituales de bioquímica, hematología, análisis de orina, exploraciones físicas y constantes vitales |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline, week 12, week 24, week 36, week 48.
2. Baseline, day 1 to 12, week 12, week 24, week 30, week 36, week 48.
3. Baseline, week 12, week 24, week 30, week 36, week 42, week 48.
4. Baseline, week 12, week 24, week 30, week 36, week 42, week 48.
5. From the time the subject signs the Informed Consent Form (ICF) and up to 30 days after the End of Study Visit or Early Withdrawal/Termination Visit.
6. From the time the subject signs the ICF and up to 30 days after the End of Study Visit or Early Withdrawal/Termination Visit |
1. Momento basal, semana 12, semana 24, semana 36, semana 48.
2. Momento basal, día 1 a 12, semana 12, semana 24, semana 30, semana 36, semana 48.
3. Momento basal, semana 12, semana 24, semana 30, semana 36, semana 42, semana 48.
4. Momento basal, semana 12, semana 24, semana 30, semana 36, semana 42, semana 48.
5. Desde el momento en que el sujeto firma el Formulario de consentimiento informado (ICF) y hasta 30 días después de la visita de fin de estudio o visita de retiro anticipado / última visita.
6. Desde el momento en que el sujeto firma el ICF y hasta 30 días después de la visita de fin de estudio o visita de retiro anticipado / última visita. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The date of the Week 96 Visit (or Early Withdrawal Visit, if applicable) for the last participant enrolled in the study. |
| La fecha de la visita de la semana 96 (o visita de retiro anticipado, si corresponde) del último participante reclutado en el estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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