| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory follicular lymphoma (FL) or marginal zona lymphoma (MZL) |
| Linfoma folicular recidivante o refractario (LF) o linfoma de la zona marginal (LZM) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma is a type of blood cancer. It is the most common of the indolent (slow-growing) non-Hodgkin's lymphomas, and the second-most-common form of non-Hodgkin's lymphomas overall. |
| El linfoma folicular es un tipo de cáncer de la sangre. Es el más común de los linfomas no Hodgkin indolentes (de crecimiento lento) y la segunda forma más común de linfomas no Hodgkin en general. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029473 |
| E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076596 |
| E.1.2 | Term | Marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective
- To demonstrate that zandelisib in combination with R is superior to standard immunochemotherapy in prolonging PFS as determined by the Independent Response Review Committee (IRRC) in previously treated subjects with follicular and marginal zone lymphoma |
Objetivo principal
- Demostrar que zandelisib en combinación con R es superior a la inmunoquimioterapia estándar para prolongar la SSP según lo determinado por el Comité de revisión independiente de la respuesta (CRIR) en pacientes con linfoma folicular y de zona marginal tratados previamente |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives
- To compare zandelisib + R to standard immunochemotherapy by ORR and complete response rate (CRR) as determined by the IRRC
- To compare zandelisib + R to standard immunochemotherapy by overall survival (OS)
- To evaluate Patient Reported Outcome (PRO) assessment with FlymSI-18
- To evaluate PRO with EuroQol 5 Dimension (EQ-5D)
- To evaluate the safety and tolerability of zandelisib in combination with R |
Objetivos secundarios
- Comparar zandelisib + R con la inmunoquimioterapia estándar mediante la TRG y la tasa de respuesta completa (TRC) según lo determinado por el CRIR
- Comparar zandelisib + R con la inmunoquimioterapia estándar mediante la supervivencia general (SG)
- Evaluar los resultados notificados por el paciente (RNP) con FlymSI-18
- Evaluar los RNP con EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D)
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de zandelisib en combinación con R |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects ≥18 years of age, ≥19 years in Korea, or ≥20 years for subjects in Japan and Taiwan, at time of signing informed consent
2. Histologically confirmed diagnosis of CD20 positive iNHL with histological subtype limited to:
a. FL Gr 1, Gr 2, or Gr 3a
b. MZL (splenic, nodal, or extra-nodal)
[Histopathological report confirming diagnosis must be available during screening procedures]
3. Subjects with relapsed or refractory disease who received ≥1 prior lines of therapy that must have included an anti-CD20 antibody in combination with cytotoxic chemotherapy or L, with or without subsequent maintenance therapy. [A line of therapy is defined as following: a minimum of 2 consecutive cycles of immunochemotherapy or R-L, at least 4 doses of anti-CD20 mAb (R) single agent therapy a minimum of 2 consecutive cycles of therapy with an investigational agent. Maintenance therapy given after an induction treatment (e.g., R maintenance) is considered as the same line of therapy]. [Please seeExclusion Criteria #2 for further clarification]. Relapsed or refractory disease defined as:
• Relapsed disease: disease progression after a response (complete response [CR] or partial response [PR]) lasting ≥6 months
• Refractory disease: no response to therapy (no CR or PR) or response lasting <6 months
4. Subjects must have at least one bi-dimensionally measurable lesion >1.5 cm (that has not been previously irradiated) according to the Lugano Classification
5. Adequate hematologic parameters at screening unless abnormal values are due to disease per Investigator assessment:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.0 × 109/L (≥1,000/mm3)
• Platelet count ≥75.0 × 109/L (≥75,000/mm3)
• Hemoglobin ≥9 g/dL
6. Adequate renal and hepatic function per local laboratory reference range at screening as follows:
• Aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) ≤1.5 × upper limit of normal (ULN)
• Total bilirubin ≤2.0 × ULN or ≤3 × ULN for subjects with Gilbert-Meulengracht syndrome
• Estimated glomerular filtration rate (eGFR) >50 mL/min using the Cockcroft-Gault equation (Appendix 2)
7. QT-interval corrected according to Fridericia’s formula (QTcF) ≤450 msec; subjects with QTc >450 msec but <480 msec may be enrolled provided the QTc prolongation is due to a right bundle branch block (RBBB), left bundle branch block (LBBB), or pacemaker and is confirmed stable by a cardiologist.
8. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥45% as measured by echocardiogram (ECHO) or multi-gated acquisition scan. [If LVEF <45% by ECHO, a repeat measurement can be conducted within the screening period.]
9. Subjects must have completed any prior systemic anti-cancer treatment ≥4 weeks (or ≥5 times the half-life [t½] of used therapeutics [including investigational therapy], whichever is longer) or radiation therapy ≥2 weeks before study D1, and ≥3 months before study D1 for high dose therapy with stem cell transplantation, radioimmunotherapy, and CAR T-cell therapy.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1
11. Life expectancy of at least 3 months
12. All AEs and laboratory toxicities related to prior therapy must resolve to Gr ≤1 prior to the start of the study therapy (unless otherwise specified in eligibility criteria)
13. For females of childbearing potential, a negative serum human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test within 28 days of study D1 and negative hCG result on study D1
14. Subjects must agree to use appropriate contraception methods during the clinical study (Appendix 3)
15. Subject is willing and able to comply with all scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures |
1. Hombres o mujeres >/=18 años de edad, >/=19 años en Corea o >/=20 años en Japón y Taiwán, en el momento de firmar el consentimiento informado
2. Diagnóstico confirmado histológicamente de LNHi CD20 positivo con subtipo histológico limitado a:
a. LF de grado 1, grado 2 o grado 3a
b. LZM (esplénico, ganglionar o extraganglionar)
[El informe histopatológico que confirme el diagnóstico debe estar disponible durante los procedimientos de selección]
3. Pacientes con enfermedad recidivante o refractaria que hayan recibido ≥1 líneas de tratamiento previas que deben haber incluido un anticuerpo anti-CD20 en combinación con quimioterapia citotóxica o L, con o sin tratamiento de mantenimiento posterior. [Una línea de tratamiento se define como sigue: un mínimo de 2 ciclos consecutivos de inmunoquimioterapia o R-L, al menos 4 dosis de tratamiento único con un Acm anti-CD20 (R) como mínimo 2 ciclos consecutivos de tratamiento con un fármaco en investigación. El tratamiento de mantenimiento administrado después de un tratamiento de inducción (p. ej., mantenimiento con R) se considera la misma línea de tratamiento]. [Véase el criterio de exclusión n. º 2 para aclaraciones adicionales]. Enfermedad recidivante o resistente, definida como:
- Enfermedad recidivante: progresión de la enfermedad después de una respuesta (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP]) con una duración >/=6 meses
- Enfermedad resistente: sin respuesta al tratamiento (sin RC ni RP) o respuesta <6 meses
4. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible bidimensionalmente >1,5 cm (que no haya sido irradiada previamente) según la clasificación de Lugano
5. Parámetros hematológicos adecuados en la selección, a menos que los valores anómalos se deban a la enfermedad según la evaluación del investigador:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/=1,0 × 109/l (>/=1000/mm3)
• Recuento de plaquetas >/=75,0 × 109/l (>/=75 000/mm3)
• Hemoglobina >/=9 g/dl
6. Función renal y hepática adecuada según el intervalo de referencia del laboratorio local en la selección del siguiente modo:
- Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) </=1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
- Bilirrubina total </=2,0 × LSN o </=3 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >50 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (Error! Reference source not found.)
7. Intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) </=450 ms; los pacientes con QTc >450 ms pero <480 ms pueden incluirse siempre que la prolongación del QTc se deba a un bloqueo de rama derecha (BRD), bloqueo de rama izquierda (lBRI) o marcapasos y que un cardiólogo confirme que es estable.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >/=45 % medida mediante ecocardiograma (ECO) o ventriculografía isotópica. [Si la FEVI es <45 % mediante ECO, se puede repetir la medición en la fase de selección.]
9. Los pacientes deben haber completado cualquier tratamiento antineoplásico sistémico previo >/=4 semanas (o >/=5 veces la semivida [t½] de los tratamientos usados [incluido el tratamiento en investigación], lo que sea más prolongado) o radioterapia ≥2 semanas antes del D1 del estudio y >/=3 meses antes del D1 del estudio para un tratamiento de dosis alta con trasplante de células madre, radioinmunoterapia y tratamiento con linfocitos T CAR.
10. Estado funcional de 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
11. Esperanza de vida de al menos 3 meses
12. Todos los AA y las toxicidades analíticas relacionadas con el tratamiento previo deben resolverse a grado </=1 antes del inicio del tratamiento del estudio (a menos que se especifique lo contrario en los criterios de aptitud)
13. Para las mujeres en edad fértil, resultado negativo en una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero en los 28 días previos al D1 del estudio y resultado negativo de hCG el D1 del estudio
14. Los pacientes deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio clínico (Apendice 3)
15. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las exigencias de todas las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of FL Gr 3b or transformed disease
• For subjects with clinical signs of rapid disease progression (e.g., marked B-symptoms), and laboratory or radiographic indication (e.g., high lactate dehydrogenase level or standardized uptake value by PET), a fresh biopsy is recommended to rule out transformed disease
2. Subjects who received both R/O-B and R/O-CHOP (or other anthracycline-containing regimen) as previous lines of therapy, and those who received only single agent anti-CD20 mAb therapy as prior line of treatment
3. Prior therapy with PI3K inhibitors
4. Ongoing or history of drug-induced pneumonitis
5. Known lymphomatous involvement of the central nervous system
6. Seropositive for or active viral infection with hepatitis B virus:
• HBsAg positive
• HBsAg negative, anti-HBs positive and/or anti-HBc positive and detectable viral DNA by PCR
[Note: Subjects who are HBsAg negative and viral DNA PCR negative are eligible. These subjects should receive prophylactic therapy for hepatitis as per institutional standards.]
7. Known seropositive for, or active infection with hepatitis C virus.
• Subjects with positive hepatitis C virus (HCV) antibodies are eligible with negative PCR test for HCV
8. Known seropositive for, or active infection with human immunodeficiency virus
9. Known seropositive for, or active infection with human T-cell leukemia virus type 1
10. Any uncontrolled clinically significant illness including, but not limited to, active infections requiring systemic antimicrobial therapy, hypertension, angina, arrhythmias, pulmonary disease, or autoimmune dysfunction
11. Hypersensitivity or other clinically significant reaction to the study drug or its inactive ingredients
12. Major surgical procedure within 4 weeks prior to study D1 (minor surgical procedures, e.g., lymph node biopsy, performed within 1 day or with an overnight stay are allowed)
13. Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from indolent B cell NHL within 3 years before start of study treatment except for curatively treated cervical cancer in situ, non-melanoma skin cancer, and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ], and T1 [tumor invades lamina propria]), and asymptomatic localized prostate cancer with no requirement for systemic therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen values within ≥12 months prior to randomization
14. History of clinically significant cardiovascular abnormalities such as congestive heart failure (New York Heart Association (NYHA) classification ≥ II
[NYHA 1994]), myocardial infarction within 6 months of study entry.
15. History of clinically significant gastrointestinal (GI) conditions, particularly:
• Known GI condition that would interfere with swallowing or the oral absorption or tolerance of study drug
• Pre-existing malabsorption syndrome or other clinical situation that would affect oral absorption
16. Females who are pregnant; females who plan to breastfeed during study treatment through 90 days after ending treatment
17. Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the subject’s participation in the study or evaluation of the study results.
18. Any illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of the subjects and their compliance in the study. Inability to understand and sign informed consent form. |
1. Diagnóstico confirmado histológicamente de LF de grado 3b o enfermedad transformada • Para los pacientes con signos clínicos de progresión rápida de la enfermedad (p. ej., síntomas B marcados) e indicación analítica o radiográfica (p. ej., alto nivel de lactato deshidrogenasa o valor de recaptación estandarizado mediante TEP), se recomienda una biopsia fresca para descartar una enfermedad transformada. 2. Pacientes que recibieron R/O-B y R/O-CHOP (u otra pauta que contenga antraciclina) como líneas de tratamiento previas y aquellos que recibieron solo un tratamiento con Acm anti-CD20 como línea previa de tratamiento. 3. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K. 4. Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o en curso. 5. Afectación linfomatosa conocida del sistema nervioso central. 6. Seropositividad o infección vírica activa con el virus de la hepatitis B:-HBsAg positivo
- HBsAg negativo, anti-HBs positivo y/o anti-HBc positivo y ADN viral detectable mediante PCR
[Nota: los pacientes que sean negativos para HBsAg y ADN viral con PCR son aptos. Estos pacientes deben recibir tratamiento profiláctico contra la hepatitis según las normas del centro.]. 7. Seropositividad conocida o infección activa por el virus de la hepatitis C: Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son aptos con una prueba de PCR negativa para el VHC. 8. Seropositividad conocida o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana. 9. Seropositividad conocida o infección activa por el virus linfotrópico humano de células T tipo 1. 10. Cualquier enfermedad clínicamente significativa no controlada, incluidas, entre otras, infecciones activas que requieran tratamiento antimicrobiano sistémico, hipertensión, angina, arritmias, enfermedad pulmonar o disfunción autoinmunitaria. 11. Hipersensibilidad u otra reacción clínicamente significativa al fármaco del estudio o a sus excipientes. 12. Intervención quirúrgica mayor en las 4 semanas previas al D1 del estudio (se permiten intervenciones quirúrgicas menores, p. ej., biopsia de ganglios linfáticos, realizada en 1 día o con una estancia nocturna). 13. Cáncer previo o concomitante que sea distinto en el lugar primario o histología de LNH indolente de linfocitos B en los 3 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto el cáncer cervicouterino in situ, el cáncer de piel no melanoma y los tumores vesicales superficiales (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor con invasión de la lámina propia]), tratados con intención curativa, y cáncer de próstata localizado asintomático sin necesidad de tratamiento sistémico o que requieren solo tratamiento hormonal y con valores normales de antígeno prostático específico en un intervalo de >/=12 meses antes de la aleatorización. 14. Antecedentes de anomalías cardiovasculares clínicamente significativas, como insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association [NYHA] >/=II [NYHA 1994]), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la entrada en el estudio. 15. Antecedentes de trastornos gastrointestinales (GI) clínicamente significativos, en particular:- Afección GI conocida que interfiera en la deglución o la absorción oral o la tolerancia del fármaco del estudio. - Síndrome de malabsorción preexistente u otra situación clínica que pudiera afectar a la absorción oral. 16. Mujeres embarazadas; mujeres que planean amamantar durante el tratamiento del estudio hasta 90 días después de finalizar el tratamiento. 17. Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir en la participación del paciente en el estudio o en la evaluación de los resultados del estudio. 18. Cualquier enfermedad o afección médica inestable o que pudiera poner en peligro la seguridad de los pacientes y su cumplimiento en el estudio. Incapacidad para comprender y firmar el formulario de consentimiento informado. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS as determined by the IRRC |
| SSP determinada por el CRIR |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study duration for primary completion of PFS is approximately 64 months with 36 months enrollment period and 28 months follow-up (after last subject enrolled). An interim analysis is planned to take place after approximately 248 PFS events have occurred. If the statistical significance for PFS is not achieved at the interim analysis, the primary analysis will be performed after 330 PFS events have been observed. |
| La duración del estudio para la finalización primaria de la SSP es de aproximadamente 64 meses con un periodo de inscripción de 36 meses y de seguimiento de 28 meses (después de la inscripción del último paciente). Está previsto realizar un análisis intermedio después de que hayan ocurrido aproximadamente 248 eventos de SLP. Si no se alcanza la significación estadística para la SLP en el análisis intermedio, el análisis principal se realizará después de que se hayan observado 330 eventos de SLP. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Efficacy: ORR and CRR as determined by the IRRC
• OS
• PRO – time to deterioration in the 9-item DRS-P subset of FlymSI-18
• PRO-change from baseline in EQ-5D total score at specified study visits
• Treatment-emergent AEs, serious AEs, and laboratory abnormalities |
-Eficacia: TRO y TRC determinada por el CRIR
-SG
-RNP: tiempo hasta el empeoramiento en el subconjunto de 9 ítems DRS-P de FlymSI-18
-Cambio de los RNP desde el inicio en la puntuación total del EQ-5D en visitas del estudio especificadas
-AA surgidos durante el tratamiento, AA graves y anomalías en el análisis |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| If statistical significance of PFS is successfully met at the interim analysis, the study will be declared positive and evaluation of secondary endpoints will proceed. Otherwise, secondary endpoints will be evaluated at the primary analysis when 330 PFS events have been observed. |
| Si la significación estadística de la SLP se alcanza con éxito en el análisis intermedio, el estudio se declarará positivo y se procederá a la evaluación de los criterios de valoración secundarios. De lo contrario, los criterios de valoración secundarios se evaluarán en el análisis primario cuando se hayan observado 330 eventos de SLP. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 83 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Georgia |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all subjects have been followed for survival, or lost to follow up, or 5 years from the last subject’s randomization, whichever comes first |
| El estudio finalizará cuando se haya realizado un seguimiento de todos los sujetos para su supervivencia, o se hayan perdido durante el seguimiento, o 5 años después de la aleatorización del último sujeto, lo que ocurra primero |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
Print
