| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed or refractory follicular lymphoma (FL) or marginal zona lymphoma (MZL)
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| Lymphome folliculaire (LF) ou lymphome de la zone marginale (LZM) récidivant ou réfractaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma is a type of blood cancer. It is the most common of the indolent (slow-growing) non-Hodgkin's lymphomas, and the second-most-common form of non-Hodgkin's lymphomas overall |
Lymphome folliculaire est un type de cancer du sang. C'est le lymphome non-hodgkinien (LNH) B indolent le plus répandu, et la deuxième forme la plus répandue des lymphomes non-hodgkinien
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029473 |
| E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076596 |
| E.1.2 | Term | Marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective
• To demonstrate that zandelisib in combination with R is superior to standard immunochemotherapy in prolonging PFS as determined by the Independent Response Review Committee (IRRC) in previously treated subjects with follicular and marginal zone lymphoma |
Objectif principal
•Démontrer que le zandélisib en association au R est supérieur à l’immunochimiothérapie standard sur la prolongation de la SSP, d’après la détermination du comité indépendant d’examen de la réponse (CIER) chez des patients ayant un lymphome folliculaire ou de la zone marginale traité précédemment |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives
• To compare zandelisib + R to standard immunochemotherapy by ORR and complete response rate (CRR) as determined by the IRRC
• To compare zandelisib + R to standard immunochemotherapy by overall survival (OS)
• To evaluate Patient Reported Outcome (PRO) assessment with FlymSI-18
• To evaluate PRO with EuroQol 5 Dimension (EQ-5D)
• To evaluate the safety and tolerability of zandelisib in combination with R |
Objectifs secondaires
•Comparer l’association zandélisib + R à l’immunochimiothérapie standard en ce qui concerne le TRO et le taux de réponse complète (TRC) selon la détermination du CIER
•Comparer l’association zandélisib + R à l’immunochimiothérapie standard en ce qui concerne la survie globale (SG)
•Évaluer les résultats rapportés par le patient (PRO, Patient Reported Outcome) d’après l’évaluation FlymSI-18
•Évaluer les PRO d’après le questionnaire EuroQol à 5 Dimensions (EQ-5D)
•Évaluer la tolérance et la sécurité d’emploi du zandélisib en association au R |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects ≥18 years of age, ≥19 years in Korea, or ≥20 years for subjects in Japan and Taiwan, at time of signing informed consent
2. Histologically confirmed diagnosis of CD20 positive iNHL with histological subtype limited to:
a. FL Gr 1, Gr 2, or Gr 3a
b. MZL (splenic, nodal, or extra-nodal)
[Histopathological report confirming diagnosis must be available during screening procedures]
3. Subjects with relapsed or refractory disease who received ≥1 prior lines of therapy that must have included an anti-CD20 antibody in combination with cytotoxic chemotherapy or L, with or without subsequent maintenance therapy. [A line of therapy is defined as following: a minimum of 2 consecutive cycles of immunochemotherapy or R-L, at least 4 doses of anti-CD20 mAb (R) single agent therapy a minimum of 2 consecutive cycles of therapy with an investigational agent. Maintenance therapy given after an induction treatment (e.g., R maintenance) is considered as the same line of therapy]. [Please seeExclusion Criteria #2 for further clarification]. Relapsed or refractory disease defined as:
• Relapsed disease: disease progression after a response (complete response [CR] or partial response [PR]) lasting ≥6 months
• Refractory disease: no response to therapy (no CR or PR) or response lasting <6 months
4. Subjects must have at least one bi-dimensionally measurable lesion >1.5 cm (that has not been previously irradiated) according to the Lugano Classification
5. Adequate hematologic parameters at screening unless abnormal values are due to disease per Investigator assessment:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.0 × 109/L (≥1,000/mm3)
• Platelet count ≥75.0 × 109/L (≥75,000/mm3)
• Hemoglobin ≥9 g/dL
6. Adequate renal and hepatic function per local laboratory reference range at screening as follows:
• Aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) ≤1.5 × upper limit of normal (ULN)
• Total bilirubin ≤2.0 × ULN or ≤3 × ULN for subjects with Gilbert-Meulengracht syndrome
• Estimated glomerular filtration rate (eGFR) >50 mL/min using the Cockcroft-Gault equation (Appendix 2)
7. QT-interval corrected according to Fridericia’s formula (QTcF) ≤450 msec; subjects with QTc >450 msec but <480 msec may be enrolled provided the QTc prolongation is due to a right bundle branch block (RBBB), left bundle branch block (LBBB), or pacemaker and is confirmed stable by a cardiologist.
8. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥45% as measured by echocardiogram (ECHO) or multi-gated acquisition scan. [If LVEF <45% by ECHO, a repeat measurement can be conducted within the screening period.]
9. Subjects must have completed any prior systemic anti-cancer treatment ≥4 weeks (or ≥5 times the half-life [t½] of used therapeutics [including investigational therapy], whichever is longer) or radiation therapy ≥2 weeks before study D1, and ≥3 months before study D1 for high dose therapy with stem cell transplantation, radioimmunotherapy, and CAR T-cell therapy.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1
11. Life expectancy of at least 3 months
12. All AEs and laboratory toxicities related to prior therapy must resolve to Gr ≤1 prior to the start of the study therapy (unless otherwise specified in eligibility criteria)
13. For females of childbearing potential, a negative serum human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test within 28 days of study D1 and negative hCG result on study D1
14. Subjects must agree to use appropriate contraception methods during the clinical study (Appendix 3)
15. Subject is willing and able to comply with all scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures |
1. Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans,
2. Diagnostic histologiquement confirmé de LNHi CD20 positif avec sous-type histologique limité à :
a.LF Gr 1, Gr 2 ou Gr 3a
b.LZM (splénique, ganglionnaire ou extra-ganglionnaire)
[Un compte-rendu d’histopathologie confirmant le diagnostic doit être disponible pendant les procédures de sélection]
3. Patients présentant une atteinte récidivante ou réfractaire, ayant reçu ≥ 1 ligne antérieure de traitement devant avoir inclus un anticorps anti-CD20 en association à une chimiothérapie cytotoxique ou au L, avec ou sans traitement d’entretien ultérieur. [Une ligne de traitement est définie ainsi : un minimum de 2 cycles consécutifs d’immunochimiothérapie ou de R-L, au moins 4 doses d’ACm anti-CD20 (R) en monothérapie, un minimum de 2 cycles consécutifs par un agent expérimental. Le traitement d’entretien administré après un traitement d’induction (par exemple, entretien par R) est considéré comme faisant partie de la même ligne de traitement]. [Veuillez vous reporter au Critère de non -inclusion n°2 pour plus de clarification]. Atteinte récidivante ou réfractaire, selon les définitions suivantes :
•Atteinte récidivante : progression de la maladie après une réponse (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) durant ≥ 6 mois
•Atteinte réfractaire : aucune réponse au traitement (ni RC ni RP) ou réponse durant < 6 mois
4. Présence d’au moins une lésion mesurable bidimensionnelle > 1,5 cm (n’ayant pas été irradiée auparavant) d’après la Classification de Lugano
5. Paramètres hématologiques appropriés à la sélection sauf si les valeurs anormales sont dues à la maladie d’après l’évaluation de l’investigateur :
•Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 × 109/l (≥ 1 000/mm3)
•Numération plaquettaire ≥ 75,0 × 109/l (≥ 75 000/mm3)
•Hémoglobine ≥ 9 g/dl
6. Fonction rénale et hépatique appropriée d’après la plage de référence du laboratoire local à la sélection, c’est-à-dire :
•Aspartate aminotransférase (ASAT)/ alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 1,5× limite supérieure de la normale (LSN)
•Bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN ou ≤ 3 × LSN pour les patients ayant un syndrome de Gilbert Meulengracht
•Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 ml/min avec la formule de Cockcroft-Gault (Annexe 2)
7. Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 450 msec ; les patients ayant un QTc > 450 msec mais < 480 msec pourront être recrutés à condition que l’allongement du QTc soit dû à un bloc de branche droit (BBD), un bloc de branche gauche (BBG), ou un stimulateur cardiaque et soit confirmé stable par un cardiologue.
8. Fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 45 % d’après la mesure effectuée par échocardiographie (ECHO) ou examen MUGA (ventriculographie isotopique). [Si la FEVG < 45 % par examen ECHO, la mesure peut être répétée pendant la période de sélection.]
9. Les patients devront avoir terminé tout traitement anticancéreux systémique antérieur ≥ 4 semaines (ou ≥ 5 demi-vies [t½] des agents thérapeutiques utilisés [y compris traitement expérimental], selon ce qui est le plus long) ou toute radiothérapie ≥ 2 semaines avant le J1 de l’étude et ≥ 3 mois avant le J1 de l’étude pour le traitement à forte dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques, radioimmunothérapie, et traitement par lymphocytes CAR-T.
10. Indice de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1
11. Espérance de vie d’au moins trois mois
12. Tous les EI et toxicités biologiques liés au traitement précédent doivent être résolus à un Gr ≤ 1 avant le début du traitement à l’étude (sauf mention contraire précisée dans les critères d’éligibilité)
13. Pour les femmes en âge de procréer, test sanguin de grossesse (dosage de gonadotrophine chorionique humaine [hCG] dans les 28 jours précédant le J1 et résultat du test hCG négatif le jour d’étude J1.
14. Les patients doivent accepter d’utiliser des moyens de contraception appropriés pendant l’étude clinique (Annexe 3)
15. Volonté et capacité des patients à respecter toutes les visites programmées, les plans de traitement, les analyses biologiques et autres examens de l’étude. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of FL Gr 3b or transformed disease
• For subjects with clinical signs of rapid disease progression (e.g., marked B-symptoms), and laboratory or radiographic indication (e.g., high lactate dehydrogenase level or standardized uptake value by PET), a fresh biopsy is recommended to rule out transformed disease
2. Subjects who received both R/O-B and R/O-CHOP (or other anthracycline-containing regimen) as previous lines of therapy, and those who received only single agent anti-CD20 mAb therapy as prior line of treatment
3. Prior therapy with PI3K inhibitors
4. Ongoing or history of drug-induced pneumonitis
5. Known lymphomatous involvement of the central nervous system
6. Seropositive for or active viral infection with hepatitis B virus:
• HBsAg positive
• HBsAg negative, anti-HBs positive and/or anti-HBc positive and detectable viral DNA by PCR
[Note: Subjects who are HBsAg negative and viral DNA PCR negative are eligible. These subjects should receive prophylactic therapy for hepatitis as per institutional standards.]
7. Known seropositive for, or active infection with hepatitis C virus.
• Subjects with positive hepatitis C virus (HCV) antibodies are eligible with negative PCR test for HCV
8. Known seropositive for, or active infection with human immunodeficiency virus
9. Known seropositive for, or active infection with human T-cell leukemia virus type 1
10. Any uncontrolled clinically significant illness including, but not limited to, active infections requiring systemic antimicrobial therapy, hypertension, angina, arrhythmias, pulmonary disease, or autoimmune dysfunction
11. Hypersensitivity or other clinically significant reaction to the study drug or its inactive ingredients
12. Major surgical procedure within 4 weeks prior to study D1 (minor surgical procedures, e.g., lymph node biopsy, performed within 1 day or with an overnight stay are allowed)
13. Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from indolent B cell NHL within 3 years before start of study treatment except for curatively treated cervical cancer in situ, non-melanoma skin cancer, and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ], and T1 [tumor invades lamina propria]), and asymptomatic localized prostate cancer with no requirement for systemic therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen values within ≥12 months prior to randomization
14. History of clinically significant cardiovascular abnormalities such as congestive heart failure (New York Heart Association (NYHA) classification ≥ II
[NYHA 1994]), myocardial infarction within 6 months of study entry.
15. History of clinically significant gastrointestinal (GI) conditions, particularly:
• Known GI condition that would interfere with swallowing or the oral absorption or tolerance of study drug
• Pre-existing malabsorption syndrome or other clinical situation that would affect oral absorption
16. Females who are pregnant; females who plan to breastfeed during study treatment through 90 days after ending treatment
17. Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the subject’s participation in the study or evaluation of the study results.
18. Any illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of the subjects and their compliance in the study. Inability to understand and sign informed consent form. |
1 .Diagnostic histologiquement confirmé de LF de Gr 3b ou de transformation de la maladie
•Pour les patients ayant des signes cliniques de progression rapide de la maladie (par exemple, symptômes B marqués), et une indication biologique ou radiographique (par exemple, taux élevé de lactate déshydrogénase ou valeur de fixation normalisée par TEP), une biopsie fraîche est recommandée pour écarter toute transformation de la maladie.
2. Patients ayant reçu un traitement par R/O-B et par R/O-CHOP (ou tout autre traitement contenant des anthracyclines) en lignes de traitement antérieures, et patients ayant reçu uniquement un traitement par ACm anti-CD20 en monothérapie comme ligne antérieure de traitement
3. Traitement antérieur par inhibiteurs de PI3K
4. Pneumopathie inflammatoire iatrogène en cours ou passée
5. Atteinte lymphomateuse connue du système nerveux central
6. Séropositivité pour une infection virale active par le virus de l’hépatite B
•Positivité AgHBs
•Négativité AgHBs, positivité anti-HBs et/ou anti-HBc et ADN viral détectable par PCR
[Remarque : Les patients AgHBs négatifs et ne présentant pas d’ADN viral à la PCR sont éligibles. Ces patients devront recevoir un traitement prophylactique contre l’hépatite selon les normes de l’établissement.]
7. Séropositivité connue ou infection active par le virus de l’hépatite C
• Les patients ayant des anticorps anti-virus de l’hépatite C (VHC) sont éligibles s’ils ont un test PCR négatif en ce qui concerne le VHC
8. Séropositivité connue ou infection active par le virus de l’immunodéficience humaine
9. Séropositivité connue ou infection active par le virus de la leucémie lymphoïde T humaine de type 1 (HTLV-1,human T-cell leukemia virus type 1)
10. Toute pathologie cliniquement significative non contrôlée y compris, notamment : infections actives nécessitant un traitement antimicrobien systémique, hypertension artérielle, angor, arythmies, pathologie pulmonaire ou trouble auto-immune
11. Hypersensibilité ou autre réaction cliniquement significative au médicament à l’étude ou à ses composants inactifs
12. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le J1 de l’étude (les interventions chirurgicales mineures, par exemple, une biopsie ganglionnaire, effectuée dans la journée ou avec un séjour d’une nuit à l’hôpital sont autorisées)
13. Cancer précédent ou concomitant distinct du LNH B indolent de par son site ou son histologie principale(e), dans les 3 ans avant le début du traitement à l’étude, sauf en ce qui concerne le cancer du col de l’utérus in situ, le cancer cutané non mélanomateux et les tumeurs superficielles de la vessie traités(e)s de manière curative (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ], et T1 [tumeur envahissant la lamina propria]), et le cancer de la prostate localisé asymptomatique sans nécessité de traitement systémique ou nécessitant uniquement un traitement hormonal et présentant des taux de PSA (antigène spécifique de la prostate) normaux dans les ≥ 12 mois avant la randomisation
14. Antécédents d’anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives telles que : insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ II de la classification de la New York Heart Association (NYHA) [NYHA 1994 ]), infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’entrée dans l’étude.
15. Antécédents de pathologies gastro-intestinales (GI) cliniquement significatives, en particulier :
•Pathologie GI connue susceptible d’interférer sur la capacité de déglutition ou d’absorption orale ou de tolérance du médicament à l’étude
•Syndrome de malabsorption pré-existant ou toute autre situation clinique susceptible d’affecter l’absorption orale
16. Grossesse en cours, allaitement prévu pendant le traitement à l’étude jusqu’à 90 jours après la fin du traitement
17. Toxicomanie, situations médicales, psychologiques ou sociales susceptibles d’interférer sur la participation du patient à l’étude ou l’évaluation des résultats de l’étude.
18. Toute pathologie ou situation médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité des patients et leur observance vis-à-vis de l’étude. Incapacité à comprendre et signer le formulaire de consentement éclairé. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS as determined by the IRRC |
| SSP déterminé par le CIER |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study duration for primary completion of PFS is approximately 64 months with 36 months enrollment period and 28 months follow-up (after last subject enrolled). |
| La durée de l'étude pour l'analyse principale de la SSP est d' approximativement 64 mois avec une durée de recrutement de 36 mois et une durée de suivi de 28 mois (après le recrutement du dernier patient). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Efficacy: ORR and CRR as determined by the IRRC
• OS
• PRO – time to deterioration in the 9-item DRS-P subset of FlymSI-18
• PRO-change from baseline in EQ-5D total score at specified study visits
• Treatment-emergent AEs, serious AEs, and laboratory abnormalities |
•Efficacité : TRO et TRC, d’après la détermination du CIER
•SG
•PRO – délai avant la détérioration dans le sous-ensemble DRS-P de l’échelle à 9 rubrique de l’échelle FlymSI-18
•PRO – modification par rapport aux valeurs initiales du score total EQ-5D à des visites d’étude spécifiques
•EI apparaissant sous traitement, EI graves et anomalies biologiques
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to study protocol |
| Merci de vous référer au protocole |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 83 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Georgia |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czech Republic |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all subjects have been followed for survival, or lost to follow up, or 5 years from the last subject’s randomization, whichever comes first |
| L'étude prendra fin lorsque tous les patients auront atteint le suivi de survie, ou seront considérer comme perdu de vue, ou 5 ans après la randomisation du dernier patient, selon l’événement survenant en premier |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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