| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory follicular lymphoma (FL) or marginal zona lymphoma (MZL) |
| Lifoma follicolare (LF) o linfoma della zona marginale (LZM) recidivante o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma is a type of blood cancer. It is the most common of the indolent (slow-growing) non-Hodgkin's lymphomas, and the second-most-common form of non-Hodgkin's lymphomas overall. |
| Il linfoma follicolare è un tipo di tumore del sangue. E’ il più comune dei linfomi non Hodking indolenti (a crescita lenta) e la seconda forma più comune di linfomi non Hodking in generale. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029473 |
| E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076596 |
| E.1.2 | Term | Marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that zandelisib in combination with R is superior to standard immunochemotherapy in prolonging PFS as determined by the Independent Response Review Committee (IRRC) in previously treated subjects with follicular and marginal zone lymphoma |
| Dimostrare che zandelisib in combinazione con R è superiore all’immunochemioterapia standard in termini di prolungamento di PFS, secondo quanto determinato dal Comitato indipendente di revisione della risposta (IRRC), in soggetti precedentemente trattati affetti da linfoma follicolare e della zona marginale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare zandelisib + R to standard immunochemotherapy by ORR and complete response rate (CRR) as determined by the IRRC
- To compare zandelisib + R to standard immunochemotherapy by overall survival (OS)
- To evaluate Patient Reported Outcome (PRO) assessment with FlymSI18
- To evaluate PRO with EuroQol 5 Dimension (EQ-5D)
- To evaluate the safety and tolerability of zandelisib in combination with R |
- Confrontare zandelisib + R con l’immunochemioterapia standard in termini di ORR e tasso di risposta completa (CRR), secondo quanto determinato dall’IRRC
- Confrontare zandelisib + R con l’immunochemioterapia standard in termini di sopravvivenza globale (OS)
- Valutare gli esiti riferiti dal paziente (PRO) mediante il questionario per la valutazione funzionale della terapia tumorale a 18 voci specifico per l’indice dei sintomi del linfoma (FlymSI-18)
- Valutare i PRO mediante il questionario europeo sulla qualità della vita a 5 dimensioni (EQ-5D)
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di zandelisib in combinazione con R |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects >=18 years of age, >=19 years in Korea, or >=20 years for subjects in Japan and Taiwan, at time of signing informed consent
2. Histologically confirmed diagnosis of CD20 positive iNHL with histological subtype limited to:
a. FL Gr 1, Gr 2, or Gr 3a
b. MZL (splenic, nodal, or extra-nodal)
[Histopathological report confirming diagnosis must be available during screening procedures]
3. Subjects with relapsed or refractory disease who received >=1 prior lines of therapy that must have included an anti-CD20 antibody in combination with cytotoxic chemotherapy or L, with or without subsequent maintenance therapy. [A line of therapy is defined as following: a minimum of 2 consecutive cycles of immunochemotherapy or R-L, at least 4 doses of anti-CD20 mAb (R) single agent therapy a minimum of 2 consecutive cycles of therapy with an investigational agent. Maintenance therapy given after an induction treatment (e.g., R maintenance) is considered as the same line of therapy]. [Please seeExclusion Criteria #2 for further clarification]. Relapsed or refractory disease defined as:
- Relapsed disease: disease progression after a response (complete response [CR] or partial response [PR]) lasting >=6 months
- Refractory disease: no response to therapy (no CR or PR) or response lasting <6 months
4. Subjects must have at least one bi-dimensionally measurable lesion >1.5 cm (that has not been previously irradiated) according to the Lugano Classification
5. Adequate hematologic parameters at screening unless abnormal values are due to disease per Investigator assessment:
- Absolute neutrophil count (ANC) >=1.0 × 109/L (>=1,000/mm3)
- Platelet count >=75.0 × 109/L (>=75,000/mm3)
- Hemoglobin >=9 g/dL
6. Adequate renal and hepatic function per local laboratory reference range at screening as follows:
- Aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) <=1.5 × upper limit of normal (ULN)
- Total bilirubin <=2.0 × ULN or <=3 × ULN for subjects with GilbertMeulengracht syndrome
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) >50 mL/min using the Cockcroft-Gault equation (Appendix 2)
7. QT-interval corrected according to Fridericia's formula (QTcF) <=450 msec; subjects with QTc >450 msec but <480 msec may be enrolled provided the QTc prolongation is due to a right bundle branch block (RBBB), left bundle branch block (LBBB), or pacemaker and is confirmed stable by a cardiologist.
8. Left ventricular ejection fraction (LVEF) >=45% as measured by echocardiogram (ECHO) or multi-gated acquisition scan. [If LVEF <45% by ECHO, a repeat measurement can be conducted within the screening period.]
9. Subjects must have completed any prior systemic anti-cancer treatment >=4 weeks (or >=5 times the half-life [t½] of used therapeutics [including investigational therapy], whichever is longer) or radiation therapy >=2 weeks before study D1, and >=3 months before study D1 for high dose therapy with stem cell transplantation, radioimmunotherapy, and CAR T-cell therapy.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1
11. Life expectancy of at least 3 months
12. All AEs and laboratory toxicities related to prior therapy must resolve to Gr <=1 prior to the start of the study therapy (unless otherwise specified in eligibility criteria)
13. For females of childbearing potential, a negative serum human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test within 28 days of study D1 and negative hCG result on study D1
14. Subjects must agree to use appropriate contraception methods during the clinical study (Appendix 3)
15. Subject is willing and able to comply with all scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures |
1. Soggetti di sesso femminile o maschile di età >= 18 anni, >= 19 anni in Corea o >= 20 anni per soggetti in Giappone e Taiwan, al momento della firma del consenso informato
2. Diagnosi confermata istologicamente di LNHi CD20-positivo, con sottotipo istologico limitato a:
a. LF di Gr 1, Gr 2 o Gr 3a
b. LZM (splenico, nodale o extranodale)
[Il referto istopatologico a conferma della diagnosi deve essere disponibile durante le procedure di screening]
3. Soggetti con malattia recidivante o refrattaria sottoposti a >= 1 precedente linea di terapia, che devono aver incluso un anticorpo anti-CD20 in combinazione con chemioterapia citotossica o L, con o senza terapia di mantenimento successiva. [Per linea di terapia si intende quanto segue: un minimo di 2 cicli consecutivi di immunochemioterapia o R-L, almeno 4 dosi di terapia con mAb anti-CD20 (R) come singolo agente, un minimo di 2 cicli consecutivi di terapia con un agente sperimentale. La terapia di mantenimento somministrata dopo un trattamento di induzione (per es. mantenimento con R) è considerata la stessa linea di terapia]. [Si prega di consultare i Criteri di esclusione n. 2 per ulteriori chiarimenti]. Malattia recidivante o refrattaria definita come:
- Malattia recidivante: progressione della malattia dopo una risposta (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) di durata >= 6 mesi
- Malattia refrattaria: nessuna risposta alla terapia (nessuna CR o PR) o risposta di durata < 6 mesi
4. I soggetti devono presentare almeno una lesione misurabile bidimensionalmente > 1,5 cm (che non sia stata irradiata in precedenza) in base alla Classificazione di Lugano
5. Adeguati parametri ematologici allo screening, a meno che i valori anomali non siano dovuti alla malattia, come da valutazione dello Sperimentatore:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 × 109/l (>= 1.000/mm3)
- Conta piastrinica >= 75,0 × 109/l (>= 75.000/mm3)
- Emoglobina >= 9 g/dl
6. Adeguata funzionalità renale ed epatica allo screening, in base all’intervallo di riferimento del laboratorio locale, che si presenta come segue:
- Aspartato aminotransaminasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) <= 1,5 volte il limite superiore della normalità (ULN)
- Bilirubina totale <= 2,0 × ULN o <= 3 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert-Meulengracht
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 50 ml/min mediante l’equazione di Cockcroft-Gault (Appendice 2)
7. Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) <= 450 msec; i soggetti con QTc > 450 msec, ma < 480 msec, possono essere arruolati a condizione che il prolungamento del QTc sia dovuto a un blocco di branca destra (RBBB), blocco di branca sinistra (LBBB) o pacemaker e sia confermato come stabile da un cardiologo.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) >= 45% misurata mediante ecocardiogramma (ECO) o scansione con acquisizione a gate multipli. [Se LVEF risulta < 45% all’ECO, si può ripetere la misurazione entro il periodo di screening].
9. I soggetti devono avere completato qualsiasi trattamento antitumorale sistemico precedente >= 4 settimane (o >= 5 volte l’emivita [t½] degli agenti terapeutici utilizzati [inclusa la terapia sperimentale], a seconda di quale sia il periodo più lungo) o radioterapia >= 2 settimane prima del G1 dello studio e >= 3 mesi prima del G1 dello studio per la terapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali, radioimmunoterapia e terapia con cellule T che esprimono un recettore chimerico per l’antigene (CAR).
10. Stato di performance secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1.
11. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
12. Tutti gli EA e le tossicità di laboratorio correlati alla terapia precedente devono risolversi al Gr <= 1 prima dell’inizio della terapia dello studio (salvo diverse specifiche presenti nei criteri di idoneità)
Per tutti gli altri criteri, si prega di fare riferimento al Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of FL Gr 3b or transformed disease
- For subjects with clinical signs of rapid disease progression (e.g., marked B-symptoms), and laboratory or radiographic indication (e.g., high lactate dehydrogenase level or standardized uptake value by PET), a fresh biopsy is recommended to rule out transformed disease
2. Subjects who received both R/O-B and R/O-CHOP (or other anthracycline-containing regimen) as previous lines of therapy, and those who received only single agent anti-CD20 mAb therapy as prior line of treatment
3. Prior therapy with PI3K inhibitors
4. Ongoing or history of drug-induced pneumonitis
5. Known lymphomatous involvement of the central nervous system
6. Seropositive for or active viral infection with hepatitis B virus:
- HBsAg positive
- HBsAg negative, anti-HBs positive and/or anti-HBc positive and detectable viral DNA by PCR [Note: Subjects who are HBsAg negative and viral DNA PCR negative are eligible. These subjects should receive prophylactic therapy for hepatitis as per institutional standards.]
7. Known seropositive for, or active infection with hepatitis C virus.
- Subjects with positive hepatitis C virus (HCV) antibodies are eligible
with negative PCR test for HCV
8. Known seropositive for, or active infection with human immunodeficiency virus
9. Known seropositive for, or active infection with human T-cell leukemia virus type 1
10. Any uncontrolled clinically significant illness including, but not limited to, active infections requiring systemic antimicrobial therapy, hypertension, angina, arrhythmias, pulmonary disease, or autoimmune dysfunction
11. Hypersensitivity or other clinically significant reaction to the study drug or its inactive ingredients
12. Major surgical procedure within 4 weeks prior to study D1 (minor surgical procedures, e.g., lymph node biopsy, performed within 1 day or with an overnight stay are allowed)
13. Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from indolent B cell NHL within 3 years before start of study treatment except for curatively treated cervical cancer in situ, nonmelanoma skin cancer, and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ], and T1 [tumor invades lamina propria]), and asymptomatic localized prostate cancer with no requirement for systemic therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen values within >=12 months prior to randomization
14. History of clinically significant cardiovascular abnormalities such as congestive heart failure (New York Heart Association (NYHA) classification >= II [NYHA 1994]), myocardial infarction within 6 months of study entry.
15. History of clinically significant gastrointestinal (GI) conditions, particularly:
- Known GI condition that would interfere with swallowing or the oral absorption or tolerance of study drug
- Pre-existing malabsorption syndrome or other clinical situation that would affect oral absorption
16. Females who are pregnant; females who plan to breastfeed during study treatment through 90 days after ending treatment
17. Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the subject's participation in the study or evaluation of the study results.
18. Any illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of the subjects and their compliance in the study. Inability to understand and sign informed consent form. |
1. Diagnosi confermata istologicamente di LF di Gr 3b o malattia trasformata
- Per i soggetti con segni clinici di rapida progressione della malattia (per es. con sintomi B marcati) e indicazione di laboratorio o radiografica (per es. livelli elevati di lattato deidrogenasi o di valore di captazione standardizzato mediante tomografia a emissione di positroni [PET]), si raccomanda una biopsia su tessuto fresco per escludere che la malattia si sia trasformata
2. Soggetti trattati sia con R/O-B che con R/O-CHOP (o altro regime a base di antraciclina) come precedenti linee di terapia e quelli trattati esclusivamente con terapia a base di mAb anti-CD20 come singolo agente come precedente linea di trattamento
3. Precedente terapia con inibitori di PI3K
4. Infiammazione polmonare indotta da farmaco in corso o in anamnesi
5. Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale da parte del linfoma.
6. Sieropositività o infezione virale attiva da virus dell’epatite B:
- Positività all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg)
- Negatività a HBsAg, positività ad anticorpi anti-antigene di superficie dell’epatite B (HBs) e/o anti-antigene core dell’epatite B (HBc) e DNA virale rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi (PCR)
[Nota: i soggetti che sono negativi a HBsAg e presentano un risultato negativo alla PCR per il rilevamento del DNA virale sono idonei. Questi soggetti devono essere sottoposti a terapia profilattica per l’epatite, come da standard istituzionali].
7. Sieropositività nota oppure infezione attiva da virus dell’epatite C.
- I soggetti con positività agli anticorpi contro il virus dell’epatite C (HCV) sono idonei con negatività al test PCR per l’HCV
8. Sieropositività nota oppure infezione attiva da virus dell’immunodeficienza umana
9. Sieropositività nota oppure infezione attiva da virus della leucemia a cellule T umana di tipo 1
10. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, non controllata, comprese, senza pretesa di esaustività, infezioni attive che necessitano di una terapia antimicrobica sistemica, ipertensione, angina, aritmie, malattia polmonare o disfunzione autoimmune
11. Ipersensibilità o altra reazione clinicamente significativa al farmaco dello studio o ai suoi eccipienti
12. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti al G1 dello studio (sono ammissibili le procedure chirurgiche minori, per es. biopsia dei linfonodi, eseguita in giornata o con pernottamento)
13. Tumore precedente o concomitante, diverso in termini di sito primario o istologia da LNH a cellule B indolente, nei 3 anni precedenti all’inizio del trattamento dello studio, fatta eccezione per i seguenti tumori sottoposti a trattamento curativo: carcinoma cervicale in situ, tumore della pelle diverso da melanoma e tumori superficiali della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [il tumore invade la lamina propria]) e tumore della prostata localizzato asintomatico che non necessita di terapia sistemica o che necessita di sola terapia ormonale e con valori normali di antigene prostatico specifico entro >= 12 mesi precedenti alla randomizzazione
14. Anamnesi di anomalie cardiovascolari clinicamente significative, quali ad esempio insufficienza cardiaca congestizia (punteggio >= II secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) [NYHA 1994]), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti all’ingresso nello studio.
15. Anamnesi di disturbi gastrointestinali (GI) clinicamente significativi, in particolare:
- Disturbo GI noto che interferirebbe con la deglutizione o l’assorbimento orale o la tolleranza al farmaco dello studio
- Preesistente sindrome da malassorbimento o altro disturbo clinico che potrebbe compromettere l’assorbimento orale
16. Donne incinte; donne che intendono allattare al seno durante il trattamento dello studio fino a 90 giorni dopo la conclusione del trattamento
Per tutti gli altri criteri, si prega di fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS as determined by the IRRC |
| PFS, secondo quanto stabilito dall’IRRC |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study duration for primary completion of PFS is approximately 64 months with 36 months enrollment period and 28 months follow-up (after last subject enrolled). |
| La durata dello studio per il completamento primario della PFS è di circa 64 mesi, con un periodo di arruolamento di 36 mesi e un follow-up di 28 mesi (dopo l’ultimo soggetto arruolato). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Efficacy: ORR and CRR as determined by the IRRC
- OS
- PRO – time to deterioration in the 9-item DRS-P subset of FlymSI-18
- PRO-change from baseline in EQ-5D total score at specified study visits
- Treatment-emergent AEs, serious AEs, and laboratory abnormalities |
- Efficacia: ORR e CRR, secondo quanto stabilito dall’IRRC
- OS
- PRO – tempo al deterioramento nel sottogruppo del questionario FlymSI-18 relativo ai sintomi fisici correlati alla malattia a 9 voci (DRS-P)
- Variazione in termini di PRO rispetto al basale del punteggio totale di EQ-5D in occasione delle visite dello studio specificate
- EA emergenti dal trattamento, EA seri e anomalie di laboratorio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to study protocol |
| Fare riferimento al protocollo dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 83 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Georgia |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all subjects have been followed for survival, or lost to follow up, or 5 years from the last subject's randomization, whichever comes first |
| Lo studio terminerà quando tutti i soggetti avranno completato il follow up di sopravvivenza, o non abbiano partecipato al follow-up o 5 anni dalla randomizzazione dell’ultimo soggetto, a seconda di quale condizione si verifica per prima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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