| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult hospitalized patients suffering from COVID-19. |
| Pacientes adultos hospitalizados que padecen COVID-19. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients suffering from the disease COVID-19. |
| Pacientes que padecen la enfermedad COVID-19. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10084268 |
| E.1.2 | Term | COVID-19 |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To demonstrate the efficacy of ATR-002 versus placebo in addition to standard of care based on the clinical severity status in adult hospitalized patients with COVID-19 |
| •Demostrar la eficacia de ATR-002 en comparación con placebo más el tratamiento habitual en función de la gravedad clínica en pacientes adultos hospitalizados con COVID 19. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To show that ATR-002 in addition to standard of care shortens the time to clinically relevant improvement of COVID-19 for a hierarchically ordered sequence of time-to-event endpoints
• To show that the primary endpoint extended as AUC has a more favorable level under ATR-002 compared to placebo in addition to standard of care over the initial trial period of 30 days in adult hospitalized patients with COVID-19
• To explore whether survival time will be prolonged under ATR-002 compared to placebo in addition to standard of care during the initial 30 days of the trial period in adult hospitalized patients with COVID-19 |
•Demostrar que ATR-002 más el tratamiento habitual acorta el tiempo hasta la mejoría clínica relevante de la COVID-19 en relación con una secuencia ordenada jerárquicamente de criterios de valoración de tiempo hasta un acontecimiento.
•Demostrar que el criterio de valoración principal ampliado como AUC tiene un valor más favorable con ATR-002 que con placebo más el tratamiento habitual durante el período inicial del ensayo de 30 días en pacientes adultos hospitalizados con COVID 19.
•Explorar si se prolongará el tiempo de supervivencia con ATR-002 en comparación con placebo más el tratamiento habitual durante los 30 primeros días del período del ensayo en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1.3 of the protocol, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
2. Study participant must be at least 18 years of age at the time of signing the ICF.
3. Study participants with a laboratory confirmed diagnosis of SARS-CoV-2 infection presenting as moderate -to-severe COVID-19 requiring hospitalization for COVID-19 (Clinical Severity Status [3] or [4]) and for medical reasons (see Section 8 of the protocol). Patients presenting to the hospital without a laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection will be tested locally for SARS-CoV-2 during the screening period.
For sites in the EU: A CE certified SARS-CoV-2 PCR test kit is required to confirm infection.
For sites outside the EU: SARS-CoV-2 PCR test kits certified according to local regulations are required to confirm infection.
4. Body weight at least 50 kg and have a body mass index (BMI) ≥ 18.0 kg/m2 and < 40.0 kg/m2.
5. Male or female.
6. A female study participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and one of the following conditions applies:
a. She is not a WOCBP as defined in Section 10.3.1 of the protocol.
b. Is a WOCBP and is using a contraceptive method that is highly effective, with a failure rate of <1%, as described in Section 10.3.2 of the protocol during the IMP period and for at least 4 weeks after the last dose of IMP. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (e.g., noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of IMP.
7. A WOCBP must have a negative urine pregnancy test within 24 hours before the first dose of IMP, see Section 8.3.5 of the protocol.
a. If a urine pregnancy test cannot be confirmed as negative (e.g., an ambiguous result), a serum pregnancy test is required locally. In such cases, the participant must not be randomized if the serum pregnancy result is positive.
b. If a serum pregnancy test is required as per local regulations, a serum pregnancy test is required locally. In such cases, the participant must not be randomized if the serum pregnancy result is positive.
c. The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetectable pregnancy.
8. A male study participant is eligible to participate if:
a. He is azoospermic
b. The partner is not a WOCBP as defined in Section 1.1.1 of the protocol.
c. The partner is a WOCBP and is using a contraceptive method that is highly effective, with a failure rate of <1%, as described in Section 10.3.2 of the protocol during the IMP period and for at least 90 days after the last dose of IMP. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (e.g., noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of IMP.
d. He acknowledges that sperm donation is prohibited from the first dose of IMP until at least 90 days after the last dose of IMP. |
1. Ser capaz de dar un consentimiento informado firmado, tal y como se describe en la sección 10.1.3 del protocolo, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones que figuran en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
2. El participante en el estudio debe tener al menos 18 años de edad en el momento de firmar el FCI.
3. Participantes en el estudio con un diagnóstico confirmado por laboratorio de infección por SARS-CoV-2 que se presente como COVID-19 de moderada a grave y que requiera hospitalización por COVID-19 (estado de gravedad clínica [3] o [4]) y por razones médicas (véase la sección 8 del protocolo). Los pacientes que se presenten en el hospital sin una infección por SARS-CoV-2 confirmada por el laboratorio serán sometidos a pruebas locales de SARS-CoV-2 durante el periodo de selección.
Para los centros de la UE: Se requiere un kit de prueba de PCR del SRAS-CoV-2 con certificación CE para confirmar la infección.
Para centros fuera de la UE: Se requieren kits de pruebas de PCR para el SARS-CoV-2 certificados según la normativa local para confirmar la infección.
4. Peso corporal de al menos 50 kg y tener un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 kg/m2 y < 40,0 kg/m2.
5. Hombre o mujer.
6. Una participante femenina en el estudio es elegible para participar si no está embarazada o lactando, y se aplica una de las siguientes condiciones:
a. No es una mujer en edad fértil como se define en la sección 10.3.1 del protocolo.
b. Es una mujer en edad fértil y está usando un método anticonceptivo que es altamente efectivo, con una tasa de fracaso de <1%, como se describe en la Sección 10.3.2 del protocolo durante el período de tratamiento con el fármaco en investigación y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del fármaco en investigación. El investigador debe evaluar el potencial de fracaso del método anticonceptivo (por ejemplo, incumplimiento, recién iniciado) en relación con la primera dosis del fármaco en investigación.
7. Una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo negativa en orina dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación, ver Sección 8.3.5 del protocolo.
a. Si una prueba de embarazo en orina no puede confirmarse como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere localmente una prueba de embarazo en suero. En estos casos, la participante no debe ser aleatorizada si el resultado del embarazo en suero es positivo.
b. Si se requiere una prueba de embarazo en suero según la normativa local, se requiere una prueba de embarazo en suero a nivel local. En estos casos, la participante no debe ser aleatorizada si el resultado del suero del embarazo es positivo.
c. El investigador es responsable de la revisión de la historia clínica, la historia menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano indetectable.
8. Un participante masculino del estudio es elegible para participar si:
a. Es azoospérmico
b. La pareja no es una mujer en edad fértil como se define en la sección 1.1.1 del protocolo.
c. La pareja es una mujer en edad fértil y está usando un método anticonceptivo que es altamente efectivo, con una tasa de fracaso de <1%, como se describe en la Sección 10.3.2 del protocolo durante el período de tratamiento con el fármaco en investigación y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco en investigación. El investigador debe evaluar el potencial de fracaso del método anticonceptivo (por ejemplo, incumplimiento, recién iniciado) en relación con la primera dosis de IMP.
d. Conoce que la donación de esperma está prohibida desde la primera dosis del fármaco en investigación hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco en investigación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient’s clinical condition is worsening rapidly.
2. Requiring ICU admission or ventilator support at screening or at randomization.
3. Suspected bacterial, fungal, viral, or other infection (besides COVID-19).
4. History of any of the following: malignant disease, autoimmune disease, or severe liver, kidney, blood, cardiac, pulmonary, neurological, or endocrine disease as judged by the investigator. The medical monitor should be contacted by the investigator.
5. History of hypertension should have hypertension adequately controlled (BP < 140/90 mmHg) with appropriate anti-hypertensive treatment.
6. Clinically significant cardiac conduction abnormalities, including QTc prolongation of > 450 milliseconds.
7. Family history of Long QT Syndrome.
8. Heart failure class 3, or 4, as defined by the New York Heart Association (NYHA).
9. History of acute coronary syndrome (including myocardial infarction), coronary angioplasty, or stenting within 24 weeks prior to screening.
10. Patients with implanted defibrillators or permanent pacemakers.
11. Poorly controlled diabetes mellitus with an HbA1c > 7.5 %.
12. Renal disease including glomerulonephritis, nephritic syndrome, Fanconi Syndrome, or renal tubular acidosis.
13. Renal failure requiring renal replacement therapy or moderate renal impairment as defined by having an estimated glomerular filtration rate (eGFR, CKD-EPI) < 45 ml/min/1.73m2.
14. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) GOLD C, or D, or hospitalization for exacerbation of COPD within 24 weeks prior to screening.
15. Other chronic lung diseases including cystic fibrosis, neuromuscular diseases, severe chest wall deformities, interstitial lung diseases, outpatient chronic non-invasive ventilation due to chronic respiratory failure.
16. Asthma with a symptom control level of "uncontrolled", according to current GINA guidelines.
17. Currently suffering from diseases that seriously affect the immune system, such as: human immunodeficiency virus (HIV) infection, or the blood system, or splenectomy, or organ/ stem cell transplantation.
18. Known Hepatitis B or C infection.
19. Any medical condition, physical examination finding or laboratory abnormality that, in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose an additional risk to the patient.
20. Alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) >3.0 x ULN.
21. Total bilirubin >1.0 x ULN (≥1.5 x ULN total bilirubin if known Gilbert’s syndrome).
22. Taking concomitant medication metabolized by CYP2C8 and/ or CYP2C9 and listed as “prohibited” in Section 10.5 of the protocol.
23. Taking concomitant medication of any experimental treatment or use of marketed medications including off-label use, that are intended as specific treatment for COVID-19. Any such treatments must be washed out for 30 days or at least 5 half-lives prior to randomization, whichever is longer, unless a formal written standard of care policy document requires otherwise. Inclusion needs to be approved by the investigator and medical monitor.
24. Taking medication that may seriously affect the immune system, e.g. chemotherapy, unless considered and documented as standard of care (e.g. corticosteroids) to treat COVID-19.
25. Currently participating in other clinical trials or previous treatment with an investigational medicinal product within 5 half-lives or 30 days (whichever is longer) prior to randomization.
26. Known allergy or hypersensitivity to the IMP (including excipients).
27. Study participant is pregnant or breastfeeding.
28. Patient has been committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities.
29. Patient is an employee of the sponsor, or an employee of any third-party organization involved into the clinical trial, or an employee of the clinical trial site, or is dependent on the investigator. |
1. El estado clínico del paciente empeora rápidamente.
2. Que requiera ingreso en la UCI o soporte ventilatorio en el momento de la selección o de la aleatorización.
3. Sospecha de infección bacteriana, fúngica, viral o de otro tipo (además de la COVID-19).
4. Antecedentes de cualquiera de los siguientes: enfermedad maligna, enfermedad autoinmune o enfermedad hepática, renal, sanguínea, cardíaca, pulmonar, neurológica o endocrina grave a criterio del investigador. El investigador deberá ponerse en contacto con el monitor médico.
5. Los antecedentes de hipertensión deben tener la hipertensión adecuadamente controlada (PA < 140/90 mmHg) con un tratamiento antihipertensivo adecuado.
6. Anomalías de la conducción cardíaca clínicamente significativas, incluyendo una prolongación del QTc de > 450 milisegundos.
7. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
8. Insuficiencia cardíaca de clase 3, o 4, según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
9. Antecedentes de síndrome coronario agudo (incluyendo infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en las 24 semanas anteriores a la selección.
10. Pacientes con desfibriladores implantados o marcapasos permanentes.
11. Diabetes mellitus mal controlada con una HbA1c > 7,5 %.
12. Enfermedad renal, incluyendo glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal.
13. Insuficiencia renal que requiera terapia de sustitución renal o insuficiencia renal moderada definida por tener una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR, CKD-EPI) < 45 ml/min/1,73m2.
14. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) GOLD C, o D, u hospitalización por exacerbación de la EPOC en las 24 semanas anteriores a la selección.
15. Otras enfermedades pulmonares crónicas, incluyendo fibrosis quística, enfermedades neuromusculares, deformidades graves de la pared torácica, enfermedades pulmonares intersticiales, ventilación crónica no invasiva ambulatoria debido a insuficiencia respiratoria crónica.
16. Asma con un nivel de control de los síntomas de "no controlado", según las directrices actuales de la GINA.
17. Padecer actualmente enfermedades que afecten gravemente al sistema inmunitario, como: infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o del sistema sanguíneo, o esplenectomía, o trasplante de órganos/ células madre.
18. Infección conocida de hepatitis B o C.
19. Cualquier condición médica, hallazgo en el examen físico o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo adicional para el paciente.
20. Transaminasa alanina (ALT) o transaminasa aspartato (AST) >3,0 x ULN.
21. Bilirrubina total >1,0 x ULN (≥1,5 x ULN de bilirrubina total si se conoce el síndrome de Gilbert).
22. Estar tomando medicación concomitante metabolizada por CYP2C8 y/o CYP2C9 y listada como "prohibida" en la sección 10.5 del protocolo.
23. Estar tomando medicación concomitante de cualquier tratamiento experimental o uso de medicamentos comercializados, incluyendo el uso fuera de etiqueta, que estén destinados a un tratamiento específico para COVID-19. Cualquiera de estos tratamientos debe ser eliminado durante 30 días o al menos 5 semividas antes de la aleatorización, lo que sea más largo, a menos que un documento formal escrito de política de atención estándar requiera lo contrario. La inclusión debe ser aprobada por el investigador y el monitor médico.
24. Tomar medicación que pueda afectar gravemente al sistema inmunitario, por ejemplo, quimioterapia, a menos que se considere y se documente como norma de cuidado (por ejemplo, corticosteroides) para tratar la COVID-19.
25. Estar participando actualmente en otros ensayos clínicos o haber recibido un tratamiento previo con un medicamento en investigación en un plazo de 5 semividas o 30 días (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.
26. Alergia o hipersensibilidad conocida al PEI (incluidos los excipientes).
27. La participante del estudio está embarazada o en período de lactancia.
28. El paciente ha sido internado en una institución en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas.
29.El paciente es un empleado del promotor, o un empleado de cualquier organización involucrada en el ensayo clínico, o un empleado del ensayo clínico del centro, o está a cargo del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Population: All study participants fulfilling the inclusion and exclusion criteria
• Target variable: Clinical severity status on a 7-point ordinal scale at Day 15
• Estimator: Odds ratio of ATR-002 in addition to standard of care versus placebo in addition to standard of care with 95% confidence interval |
•Población: todos los participantes en el estudio que cumplan los criterios de inclusión y exclusión.
•Variable de interés: estado de gravedad clínica en una escala ordinal de 7 puntos el día 15.
•Estimador: razón de posibilidades de ATR-002 más el tratamiento habitual frente a placebo más el tratamiento habitual con un intervalo de confianza del 95 %. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Fulfillment of In-/exclusion criteria on day 1
• Target variable on day 15 |
- Cumplimiento de los criterios de inclusión/exclusión en el día 1
- Variable objetivo en el día 15 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Population defined as above
• Target variables:
- Time from randomization to discharge from hospital
- Time to discharge from hospital or to score of ≤2 maintained for 24 hours in NEWS2, whichever occurs first
- Time to resolution of fever, defined as ≤36.6°C (axilla), ≤37.2°C (oral) or ≤37.8°C (rectal or tympanic) for at least 24 hours without antipyretics for 24 hours
- Time to SpO2 >94% on room air maintained for 24 hours
- Clinical severity status over the hospital period calculated as AUC from the 7-point ordinal scale at Days 3, 5, 8, 11, 15 and 30
- Survival time up to Day 30 |
•Población definida como ya se ha indicado.
•Variables de interés:
-Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria.
-Tiempo hasta el alta hospitalaria o hasta una puntuación ≤2 mantenida durante 24 horas en NEWS2, lo que antes ocurra.
-Tiempo hasta la resolución de la fiebre, definida como ≤36,6 °C (axila), ≤37,2 °C (boca) o ≤37,8 °C (rectal o timpánica) durante al menos 24 horas sin antipiréticos durante 24 horas.
-Tiempo hasta una SpO2 >94 % con aire ambiente mantenida durante 24 horas.
-Estado de gravedad clínica durante el período hospitalario, calculado como AUC en la escala ordinal de 7 puntos los días 3, 5, 8, 11, 15 y 30.
-Tiempo de supervivencia hasta el día 30. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Population on day 1
• Target variables:
- At any timepoint up to day 30
- Clinical severity status on days 3, 5, 8, 11, 15 and 30
- Survival time up to day 30 |
- Población en el día 1
- Variables objetivo:
- En cualquier momento hasta el día 30
- Estado de gravedad clínica en los días 3, 5, 8, 11, 15 y 30
- Tiempo de supervivencia hasta el día 30 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| India |
| South Africa |
| Ukraine |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima Visita del Último Sujeto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
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