| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Urothelial carcinoma requiring radical cystectomy with bilateral pelvic lymph node dissection |
| Carcinoma Urotelial que requiera cistectomía radical con disección bilateral de ganglios linfáticos pélvicos. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer in the cells that line the bladder which requires surgical removal of the bladder |
| Cáncer en las células que recubren la vejiga que requiere la extirpación quirúrgica de la misma |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046714 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of bintrafusp alfa before undergoing radical cystectomy with bilateral pelvic lymph node dissection with respect to pathological complete response rate (pCRR) in patients with T2-T4aN0-1M0 urothelial carcinoma of the bladder |
| Evaluar la eficacia de bintrafusp alfa antes de someterse a cistectomía radical con disección bilateral de los ganglios linfáticos pélvicos respecto a la tasa de respuesta patológica completa (TRPC) en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga T2-T4aN0-1M0. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the effect of 4 x doses of bintrafusp alfa at 14 day intervals before undergoing surgery on immune parameters (dynamic changes in TGFb, T-effector signatures and CD8 count) in patients with T2-T4aN0-1M0 urothelial carcinoma of the bladder.
2. To evaluate the safety and tolerability of bintrafusp alfa before undergoing surgery.
3. To assess the efficacy of bintrafusp alfa given before undergoing surgery with respect to anti-tumour effects based on DFS.
4. To assess the efficacy of bintrafusp alfa given before undergoing surgery with respect to overall survival (OS). |
1. Evaluar el efecto de 4 dosis de bintrafusp alfa a intervalos de 14 días antes de someterse a cirugía sobre los parámetros inmunitarios (cambios dinámicos en TGFb, señales de linfocitos T efectores y recuento de CD8) en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga T2-T4aN0-1M0.
2. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de bintrafusp alfa antes de someterse a cirugía.
3. Evaluar la eficacia de bintrafusp alfa administrado antes de someterse a cirugía respecto a los efectos antitumorales basados en la SLE.
4. Evaluar la eficacia de bintrafusp alfa administrado antes de someterse a cirugía a la supervivencia global (SG). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide written informed consent
2. Ability to comply with the protocol
3. Age ≥ 18 years
4. Histopathologically confirmed urothelial carcinoma (T2-T4aN0-1M0) of the bladder where radical cystectomy with bilateral pelvic lymph node dissection is indicated. Patients with “variant histology” such as micropapillary, plasmocytoid, nested, sarcomatoid, microcystic, squamous and adeno variants of urothelial carcinoma are required to have more than 50% of tumor tissue with transitional cell pattern.
5. Residual disease after TURBT or endoscopy (surgical opinion, cystoscopy or radiological presence).
6. Fit and planned for surgery (according to local guidelines).
7. N0-1 and M0 disease CT or MRI (within 4 weeks of enrolment). Patients with N2 disease on cross sectional imaging are excluded from the study.
8. Representative formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tumour samples with an associated pathology report that are determined to be available and sufficient for central testing.
9. Patients who will not receive neoadjuvant cisplatin based chemotherapy, refuse neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy or in whom neoadjuvant cisplatin-based therapy is not appropriate.
10.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1
11.Negative serum pregnancy test within 14 days of Day 1 Cycle 1 for female patients of childbearing potential.
12.Highly effective method of contraception throughout the study until 2 months after the last dose of bintrafusp alfa for female patients of childbearing potential and 4 months after the last dose of bintrafusp alfa for male patients. Refer to section 6.11.1.1 for further details.
13.Adequate haematologic and end-organ function within 4 weeks prior to the first study treatment defined by the following:
a. ANC ≥ 1500 cells/μL (without granulocyte colony-stimulating factor support within 14 days prior to Cycle 1, Day 1)
b. WBC counts > 2500/μL
c. Lymphocyte count ≥ 500/μL
d. Platelet count ≥ 100,000/μL (without transfusion within 14 days prior to Cycle 1, Day 1)
e. Haemoglobin ≥ 9.0 g/dL (patients may be transfused or receive erythropoietic treatment to meet this criterion).
f. AST or ALT, and alkaline phosphatase ≤ 1.5 times the institutional upper limit of normal (ULN) and serum bilirubin ≤ 1.5 times the institutional ULN (patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level ≤ 3 × the institutional ULN may be enrolled).
g. INR and aPTT ≤ 1.5 × the institutional ULN. This applies only to patients who are not receiving therapeutic anticoagulation; patients receiving therapeutic anticoagulation should be on a stable dose.
h. Calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault formula) |
1. Estar dispuesto y ser capaz de dar el consentimiento informado por escrito.
2. Idoneidad para cumplir con el protocolo.
3. Edad ≥ 18 años.
4. Confirmación histopatológica de carcinoma urotelial (T2-T4aN0-1M0) de vejiga en el que esté indicada la cistectomía radical con disección bilateral de ganglios linfáticos pélvicos. Se requiere que los pacientes con variante histológica como la micropapilar, plasmocitoide, anidada, sarcomatoide, microquística, escamosa y adeno del carcinoma urotelial tengan más del 50% del tejido tumoral con patrón de células transicionales.
5. Enfermedad residual después de una RTU o endoscopia (opinión quirúrgica, cistoscopia o presencia radiológica).
6. Ser apto para cirugía y tenerla planificada (según los procedimientos habituales)
7. Enfermedad N0-1 y M0 confirmada por TAC o RMN (en las 4 semanas previas al reclutamiento). Los pacientes con enfermedad N2 diagnosticada por imagen en corte transversal están excluidos del estudio.
8. Muestras tumorales embebidas en parafina y fijadas con formalina (FFPE) que sean representativas y con un informe patológico asociado en el que se determine su viabilidad y que sean suficientes para las correspondientes pruebas en el laboratorio central.
9. Pacientes que no vayan a recibir quimioterapia neoadyuvante a base de cisplatino
10. Estado funcional ECOG 0-1
11. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1 para aquellas pacientes con capacidad para quedarse embarazadas.
12. Utilización de métodos anticonceptivos altamente eficaces a lo largo de todo el estudio hasta 2 meses después de la última dosis de bintrafusp alfa para las mujeres con capacidad para quedarse embarazadas y 4 meses después de la última dosis de bintrafusp alfa para los pacientes varones. Para más detalles, ver sección 6.11.1.1
13. Adecuada función hematológica y orgánica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio, definida por:
a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1)
b. Recuento de glóbulos blancos > 2500/μL
c. Recuento de linfocitos ≥ 500/μL
d. Recuento de plaquetas ≥ 100,000/μL (sin transfusión dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1)
e. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL (Los pacientes pueden recibir transfusiones o tratamiento eritropoyético para cumplir este criterio)
f. AST o ALT y fosfatasa alcalina ≤ 1.5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro y bilirrubina sérica ≤ 1.5 veces el LSN del centro (Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × el LSN del centro pueden participar en el estudio)
g. INR y TPTA ≤ 1.5 × el LSN del centro. Esto aplica únicamente a pacientes que no hayan recibido tratamiento anticoagulante; los pacientes que reciban tratamiento anticoagulante deben de estar recibiéndolo a una dosis estable.
h. Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant and lactating female patients.
2. Major surgical procedure within 4 weeks prior to enrolment or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study other than for diagnosis.
3. Previous intravenous chemotherapy or immune therapy for bladder cancer.
4. Patients with prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation.
5. Prior treatment with CD137 agonists, anti-CTLA-4, anti−programmed death−1 (PD-1), or anti−PD-L1 therapeutic antibody or pathway-targeting agents.
6. Has received any prior radiotherapy to the bladder.
7. Patients must not have had oral or intravenous (IV) steroids for 14 days prior to Cycle 1 Day 1.
8. Received therapeutic IV antibiotics within 14 days prior to enrolment.
9. Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to enrolment or anticipation that such a live, attenuated vaccine will be required during the study.
10. Treatment with systemic immunostimulatory agents (including but not limited to interferons or interleukin [IL]−2) within 4 weeks or five half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to enrolment.
11. Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical trial with therapeutic intent within 4 weeks prior to enrolment.
12. Evidence of significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with the protocol or interpretation of results.
13. Malignancies other than urothelial carcinoma of the bladder within 3 years prior to enrolment
14. Severe infections within 4 weeks prior to enrolment.
15. Significant cardiovascular disease.
16. History of idiopathic pulmonary fibrosis.
17. Patients with uncontrolled Type 1 diabetes mellitus.
18. Patients with active hepatitis infection.
19. Positive test for HIV.
20. Patients with active tuberculosis.
21. History of autoimmune disease.
22. History of bleeding diathesis or recent major bleeding events.
23. Has a diagnosis of immunodeficiency.
24. Receiving chronic systemic steroid therapy.
25. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins.
26. Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the bintrafusp alfa formulation.
27. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture. |
1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento o previsión de necesidad de cirugía mayor durante el el estudio que no sea con un fin diagnóstico.
3. Tratamiento previo de quimioterapia o terapia inmunológica para el cáncer de vejiga.
4. Pacientes con un trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
5. Tratamiento previo con anticuerpos agonistas de CD137, anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o terapias dirigidas o diana.
6. Haya recibido previamente cualquier radioterapia en la vejiga.
7. Los pacientes no deben haber recibido esteroides vía oral o intravenosa.
8. Haber recibido antibióticos por vía intravenosa dentro de los 14 días previos al reclutamiento.
9. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento o previsión de que dicha vacuna viva atenuada será necesario administrarla durante el estudio.
10. Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluyendo interferones, interleucina [IL]-2, entre otros) dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento o en cinco semividas del fármaco, el periodo que sea más corto.
11. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
12. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que pudiera afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados.
13. Enfermedades malignas diferentes al carcinoma urotelial de vejiga en los 3 años previos al reclutamiento.
14. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
15. Enfermedad cardiovascular significativa.
16. Historial de fibrosis pulmonar idiopática.
17. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no controlada.
18. Pacientes con infección activa por hepatitis.
19. Test positivo de VIH.
20. Pacientes con tuberculosis activa.
21. Antecedentes de enfermedad autoinmune.
22. Antecedentes de diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos graves recientes.
23. Le han diagnosticado una inmunodeficiencia.
24. Recibe terapia sistémica crónica con esteroides.
25. Historial de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
26. Hipersensibilidad o alergia conocida a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de bintrafusp alfa.
27. Herida/úlcera/fractura ósea grave no curativa. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| pCRR defined as no microscopic evidence (pT0/Tis/Cis) of residual disease in the bladder based on histological evaluation of the resected bladder specimen collected during radical surgery (post–treatment). |
| TRPC se define como la ausencia de evidencia microscópica (pT0/Tis/Cis) de enfermedad residual basada en la evaluación histológica de la muestra de vejiga resecada recogida durante la cirugía radical (post-tratamiento). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After surgery |
| Después de la cirugía. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Dynamic changes in TGFb, T-effector signatures and CD8 count measured in tumour samples collected pre- and post-treatment.
2. Incidence, nature and severity of adverse events (AE) graded according to NCI-CTCAE v5.0 collected during treatment and up to 24 weeks post cystectomy. Surgical complications as assessed by the Clavien-Dindo scoring system.
3. DFS defined as time between the date of enrolment to first evidence of relapse based on local investigator assessments or death, whichever occurs first.
4. OS defined as the time between the date of enrolment and death due to any cause. |
1. Cambios dinámicos en TGFb, señales de linfocitos T efectores y recuento de CD8 medidos en muestras tumorales obtenidas antes y después del tratamiento.
2. Incidencia, naturaleza y gravedad de los acontecimientos adversos (EA) calificados según el NCI-CTCAE v5.0 recogidos durante el tratamiento y hasta 24 semanas después de la cistectomía. Complicaciones quirúrgicas evaluadas por el sistema de puntuación Clavien-Dindo.
3. La SLE se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de inscripción y la primera evidencia de recaída basada en las evaluaciones de los investigadores locales o la muerte, lo que ocurra primero.
4. La SG definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de inscripción y la muerte por cualquier causa. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At the start and the end of treatment.
2 During treatment and up to 24 weeks post surgery. 12 weeks post surgery
3. Until disease progression.
4. Since diagnosis until death |
1. En el inicio y en el fin del tratamiento.
2. Durante el tratamiento y hasta 24 semanas después de la cirugía. A las 12 semanas postcirugía.
3. Hasta progresión de la enfermedad.
4. Desde el diagnóstico hasta el fallecimiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
Print
