| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Impaired cognitive function in patients with excessive daytime sleepiness associated with obstructive sleep apnea |
| Deterioro de la función cognitiva en participantes con somnolencia diurna excesiva asociada a apnea obstructiva del sueño |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Impaired ability to understand, think and reason, in patients who have excessive daytime sleepiness due to their obstructive sleep apnoea (OSA - stopping breathing for short periods whilst sleeping) |
| Deterioro de la capacidad para comprender, pensar y razonar, en pacientes que tienen somnolencia diurna excesiva debido a su apnea obstructiva del sueño (AOS - dejar de respirar mientras duerme) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055577 |
| E.1.2 | Term | Obstructive sleep apnea syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of solriamfetol on cognitive function in adult participants with EDS associated with OSA plus impaired cognitive functioning |
| Evaluar la eficacia del solriamfetol sobre la función cognitiva en participantes adultos con SDE asociada a la AOS junto con deterioro de la función cognitiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To further evaluate the efficacy of solriamfetol on cognitive function in adult participants with EDS associated with OSA plus impaired cognitive functioning |
| Evaluar en mayor profundidad la eficacia del solriamfetol sobre la función cognitiva en participantes adultos con SDE asociada con la AOS junto con deterioro de la función cognitiva |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age and Sex
1. Male or female between 18 (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study takes place) and 65 years of age, inclusive.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Diagnosis of OSA according to International Classification of Sleep Disorders, Third Edition criteria.
3. Participant report (with clinician concurrence) of at least 1 of the following primary OSA therapy criteria:
• Consistent number of hours of primary PAP therapy use (with downloadable history) for OSA on at least 5 nights/week for at least 1 month prior to Baseline (with or without prior OSA surgical intervention), OR
• No current use of PAP therapy for at least 1 month prior to Baseline but a history of at least 1 month of attempting to use PAP as the primary OSA therapy with at least 1 documented adjustment that was made in an attempt to optimize the therapy (with or without prior OSA surgical intervention), OR
• History of a surgical intervention intended to treat OSA symptoms (with or without current PAP use as primary OSA therapy).
4. The participant has an age-corrected scaled score ≤ 8 on the DSST Wechsler Adult Intelligence Scale, Fourth Edition (WAIS-IV) at the Screening visit.
5. British Columbia-Cognitive Complaints Inventory ≥ 9 at Screening and Baseline.
6. Epworth Sleepiness Scale (ESS) score > 10 at Screening and Baseline.
7. Usual nightly total sleep time of ≥ 6 hours.
Weight
8. Body mass index from 18.5 to < 40 kg/m2.
Sex and Contraceptive/Barrier Requirements
9. Male and female Participants
a. Male participants:
Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the study intervention period and for at least 14 days after the last dose of study intervention:
• Refrain from donating sperm
PLUS, either:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception/barrier as detailed below
• Agree to use a male condom with female partner use of an additional highly effective contraceptive method with a failure rate of < 1% per year as described in Appendix 5 Contraceptive and Barrier Requirements when having sexual intercourse with a women of childbearing potential (WOCBP) who is not currently pregnant.
b. Female participants:
• A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and 1 of the following conditions applies:
− Is a woman of nonchildbearing potential (WONCBP) as defined in Appendix 5 Contraceptive and Barrier Guidance
OR
− Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of < 1% per year), as described in 0 Contraceptive and Barrier Guidance during the study intervention period and for at least 14 days after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (eg, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
• A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within the Screening/Baseline period (once at the time of Screening for participation in the study and again at the time of the study Baseline assessment) before the first dose of study intervention, see Section 8.4.5 Pregnancy Testing.
• Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 8.4.5.
• The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
Informed Consent
10. Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1.3, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
Edad y sexo
1. Hombres o mujeres de entre 18 (o la edad legal de consentimiento en el país en el que tenga lugar el estudio) y 65 años de edad, inclusive.
Tipo de participante y características de la enfermedad
2. Diagnóstico de AOS según los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño, Tercera Edición.
3. Informe del participante (con conformidad del especialista) de al menos 1 de los siguientes criterios de tratamiento principal para la AOS:
• Número de horas de uso del tratamiento PPVR principal para la AOS (con historial descargable) en al menos 5 noches por semana durante al menos 1 mes antes del inicio del estudio (con o sin intervención quirúrgica previa para la AOS); O BIEN,
• Sin uso actual del tratamiento PPVR durante al menos 1 mes antes del inicio del estudio, pero con antecedentes de al menos 1 mes de intento de utilizar la PPVR como tratamiento principal para la AOS con al menos 1 ajuste confirmado para intentar optimizar el tratamiento (con o sin intervención quirúrgica anterior para la AOS); O BIEN,
• Antecedentes de una intervención quirúrgica para tratar los síntomas de la AOS (con o sin el uso actual de PPVR como tratamiento principal para la AOS).
4. El participante tiene una puntuación de escala según la edad ≤8 en la Escala de Inteligencia para Adultos de Wechsler (DSST Wechsler Adult Intelligence Scale), Cuarta Edición (WAIS-IV) obtenida en la visita de selección.
5. Inventario de Quejas Cognitivas de British Columbia (BC-CCI) ≥9 en la selección y al inicio del estudio.
6. Puntuación >10 en la Escala de somnolencia de Epworth (ESS) en la selección y al inicio del estudio.
7. Tiempo total habitual de sueño nocturno ≥6 horas.
Peso
8. Índice de masa corporal de 18,5 a <40 kg/m2
Sexo y requisitos de anticoncepción/de barrera
9. Participantes masculinos y femeninos a. Participantes masculinos:
Los participantes masculinos son aptos para participar si aceptan lo siguiente durante el periodo de intervención del estudio y durante al menos 14 días después de la última dosis de la intervención del estudio:
• abstenerse de donar esperma
ADEMÁS DE:
• abstenerse de mantener relaciones sexuales heterosexuales si este es su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia de forma prolongada y persistente) y aceptar continuar con la abstinencia
O BIEN
• deben aceptar usar un método anticonceptivo/de barrera como los detallados a continuación
• aceptar el uso de un preservativo masculino con una pareja femenina que use un método anticonceptivo de alta eficacia adicional con una tasa de fallo <1 % anual según se describe en el apéndice 5 Requisitos anticonceptivos y de barrera cuando tenga relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (MEF) que no esté embarazada.
b. Participantes femeninas:
• Una participante es apta para participar si no está embarazada ni en periodo de lactancia y si cumple 1 de las siguientes condiciones: − Es una mujer que no se encuentra en edad fértil (MEF) tal como se define en el apéndice 5 Orientación sobre métodos anticonceptivos y de barrera
O BIEN
- Es una MEF y usa un método anticonceptivo de alta eficacia (con un índice de fallo <1 % anual), como se describe en el apéndice 0 Orientación sobre métodos anticonceptivos y de barrera durante el periodo de la intervención del estudio y durante al menos 14 días después de la última dosis de la intervención del estudio. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fallo del método anticonceptivo (p. ej., incumplimiento, inicio reciente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
• La MEF debe dar negativo en la prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o sangre, según lo que exijan las normativas locales) en el periodo de selección/al inicio del estudio (una vez en el momento de la selección para su participación en el estudio y, de nuevo, en el momento de la evaluación inicial del mismo) antes de la primera dosis de la intervención del estudio, consulte el apartado 8.4.5 Prueba del embarazo.
• Los requisitos adicionales para las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio se encuentran en el apartado 8.4.5.
• El investigador es responsable de la revisión de los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer en los primeros meses del embarazo o no detectado.
Consentimiento informado
10. Ser capaz de otorgar su consentimiento informado firmado según lo descrito en el apartado 10.1.3, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el Documento de Consentimiento Informado (DCI) y en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Female participants who are pregnant, nursing, or lactating.
4. Unable to understand or perform DSST test per investigator’s judgement.
6. Diagnosis of another sleep disorder (other than OSA) including: circadian rhythm sleep disorders, narcolepsy, restless legs syndrome determined by participant sleep history.
7. Presence of acutely unstable major depression or current major depressive episode as based on the judgement of the investigator.
8. Participants with active clinically significant illness, including endocrine, neoplastic, gastrointestinal, hematological, hepatic, immunologic, metabolic, neurological, pulmonary, and/or renal disease, and/or surgical history which could interfere with the study efficacy, safety, conduct or the ability of the participant to complete the study based on the judgement of the investigator, or place the participant at risk during the trial or compromise the study objectives.
9. History or presence of any other clinically relevant medical, behavioral, or psychiatric disorder other than OSA that is associated with an impact on cognitive function; including history or presence of neurodegenerative condition (eg, mild cognitive impairment due to Alzheimer’s), autism, vascular dementia, active suicidal ideation, that could affect the safety of the participant or interfere with study efficacy, safety, conduct or the ability of the participant to complete the trial based on the judgment of the investigator.
10. History or presence of bipolar disorder, bipolar related disorders, schizophrenia, schizophrenia spectrum disorders, or other psychotic disorders according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) criteria.
11. History of bariatric surgery within the past year or a history of any gastric bypass procedure.
13. Presence of renal impairment or calculated creatinine clearance < 60 mL/minute.
14. Clinically significant ECG abnormality in the opinion of the investigator.
15. Presence of significant cardiovascular disease including but not limited to: myocardial infarction within the past year, unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure (ACC/American Heart Association stage C or D), revascularization procedures within the past year, uncontrolled atrial fibrillation, ventricular cardiac arrhythmias requiring automatic implantable cardioverter defibrillator or medication therapy, uncontrolled hypertension (as defined by Centers for Disease Control and Prevention), systolic blood pressure ≥ 155 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 95 mmHg (at Screening or Baseline), or any history of cardiovascular disease or any significant cardiovascular condition that in the investigator’s opinion may jeopardize participant safety in the study.
16. Laboratory value(s) outside the laboratory reference range that is considered to be clinically significant by the investigator (clinical chemistry, hematology, and urinalysis). NOTE: Screening labs may be repeated once.
17. Hypothyroidism or hyperthyroidism, unless stabilized by appropriate medication for at least 3 months prior to Screening (a normal thyroid-stimulating hormone is required prior to Randomization at Baseline).
Prior/Concomitant Therapy
18. Use of any over-the-counter (OTC) or prescription medications that could affect the evaluation of EDS within a time period prior to the Baseline visit corresponding to at least 5 half-lives of the drug(s) or planned use of such drug(s) at some point throughout the duration of the 5-week double-blind treatment period. Examples of excluded medications include OTC sleep aids, stimulants (eg methylphenidate, amphetamines, modafinil, and armodafinil), sodium oxybate, pemoline, pitolisant, bupropion, trazodone, vortioxetine, duloxetine, tricyclic antidepressants, hypnotics, benzodiazepines, pseudoephedrine, barbiturates, and opioids. Medications should be discontinued such that, in the opinion of the investigator, the participant has returned to his/her Baseline level of daytime sleepiness at least 7 days prior to the Baseline visit.
19. Current or recent (within the past 2 years) diagnosis of a moderate or severe substance use disorder (excluding caffeine) according to DSM-5 criteria, or seeking treatment for a substance-related disorder. Nicotine use disorder is excluded only if it has an effect on sleep (ie, a participant who routinely awakens at night to smoke).
25. History of phenylketonuria or history of hypersensitivity to phenylalanine-derived products.
26. Currently receiving MAO inhibitors or having had received MAO inhibitors for 14 days prior to the Baseline visit. |
1. Las participantes femeninas embarazadas o en periodo de lactancia.
4. Incapaz de entender o realizar la prueba de DSST a juicio del investigador.
6. Que presente un diagnóstico de otro trastorno del sueño (distinto a la AOS) que incluye: trastornos del sueño del ritmo circadiano, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, determinado por el historial de sueño del participante.
7. Presencia de depresión mayor inestable aguda o episodio depresivo mayor en curso según el criterio del investigador.
8. Los participantes con enfermedad de trascendencia clínica activa, incluidas enfermedades endocrinas, neoplásicas, gastrointestinales, hematológicas, hepáticas, inmunitarias, metabólicas, neurológicas, pulmonares o renales o antecedentes quirúrgicos que pudieran interferir con la eficacia, la seguridad, la realización o la capacidad del participante para completar el estudio a juicio del investigador o que pudieran poner en riesgo al participante durante el ensayo o comprometer los objetivos del estudio.
9. Antecedentes o presencia de cualquier otro trastorno médico, del comportamiento o psiquiátrico clínicamente pertinente distinto de la AOS que se asocie con un efecto en la función cognitiva; incluidos antecedentes o presencia de una enfermedad neurodegenerativa (p. ej., deterioro cognitivo leve debido a Alzheimer), autismo, demencia vascular, pensamientos suicidas activos, que pudieran afectar a la seguridad del participante o interferir con la eficacia, la seguridad, la realización o la capacidad del participante para completar el ensayo según el criterio del investigador.
10. Antecedentes o presencia de trastorno bipolar, trastornos relacionados con la bipolaridad, esquizofrenia, trastornos del espectro de la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, Quinta Edición (DSM-5).
11. Antecedentes de cirugía bariátrica en el año anterior o antecedentes de cualquier procedimiento de derivación gástrica.
13. Presencia de insuficiencia renal o aclaramiento de creatinina calculado <60 ml/minuto.
14. Anomalía clínicamente significativa del ECG en opinión del investigador.
15. Presencia de enfermedad cardiovascular significativa, incluidos, entre otros: infarto de miocardio en el último año, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (estadio C o D de la American Heart Association [Asociación Estadounidense de Cardiología]), procedimientos de revascularización en el último año, fibrilación auricular no controlada, arritmias cardíacas ventriculares que requieran un desfibrilador cardioversor implantable automático o tratamiento con medicamentos, hipertensión no controlada (según la definición de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades), presión arterial sistólica ≥155 mmHg o presión arterial diastólica ≥95 mmHg (en la selección o al inicio del estudio), cualquier antecedente de enfermedad cardiovascular o cualquier afección cardiovascular significativa que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del participante en el estudio.
16. Valores analíticos fuera del rango de referencia del laboratorio que el investigador considere clínicamente significativos (bioquímica clínica, hematología y análisis de orina). NOTA: Los análisis de selección se pueden repetir una vez.
17. Hipotiroidismo o hipertiroidismo, a menos que se haya estabilizado con la medicación apropiada durante al menos 3 meses antes de la selección (se requieren valores normales de la hormona estimulante del tiroides antes de la aleatorización antes de iniciar el estudio).
18. El uso de medicamentos de venta sin receta, o de venta con receta que puedan afectar a la evaluación de la SDE en un período antes de la visita inicial correspondiente a un mínimo de 5 semividas del fármaco o fármacos o uso previsto de dichos fármacos en algún momento a lo largo del período de tratamiento con ocultación doble de 5 semanas. Debe interrumpirse la toma de los medicamentos de manera que el participante haya vuelto a su nivel inicial de somnolencia diurna al menos 7 días antes de la visita inicial.
19. Diagnóstico actual o reciente (en los últimos 2 años) de un trastorno moderado o grave por consumo de sustancias (excepto la cafeína) según los criterios del DSM-5, o que busque tratamiento para un trastorno relacionado con sustancias. El consumo de nicotina se excluye solo si afecta al sueño.
25. Antecedentes de fenilcetonuria o antecedentes de hipersensibilidad a productos derivados de fenilalanina.
26. Estar recibiendo inhibidores de la MAO actualmente o haber recibido inhibidores de la MAO durante 14 días antes de la visita inicial. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Difference in DSST means from the average of the 2- and 4-hour scores at Baseline (Visit 3) to the average of the 2- and 4-hour postdose scores (at Visit 5 and Visit 8) between solriamfetol and placebo |
| Diferencia entre el solriamfetol y el placebo en las medias de DSST desde el promedio de las puntuaciones tras 2 y 4 horas antes de iniciar el estudio (visita 3) hasta el promedio de las puntuaciones de 2 y 4 horas posteriores a la dosis (en la visita 5 y visita 8). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 2- and 4-hour postdose scores (at Visit 5 and Visit 8) |
| 2 y 4 horas posteriores a la dosis (en la visita 5 y visita 8) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Difference in overall BC-CCI score means from Baseline (Visit 3) to the end of double-blind treatment period (Visit 5 and Visit 8) between solriamfetol and placebo
2. Estimand 1: Difference in DSST means from the average of the 2-, 4-, 6-, and 8-hour scores at Baseline (Visit 3) to the average of 2-, 4-, 6-, and 8-hour scores postdose (at Visit 5 and Visit 8) between solriamfetol and placebo
Estimand 2: Difference in DSST means from each of the 2-, 4-, 6-, and 8-hour DSST RBANS sores at Baseline (Visit 3) to each of the
corresponding 2-, 4-, 6-, and 8-hour postdose (at Visit 5 and Visit 8)
DSST RBANS scores between solriamfetol and placebo
3. Safety and tolerability evaluations will be determined by the occurrence
of and/or changes in:
• Incidence and severity of TEAEs
• Vital signs
• C-SSRS |
1. Diferencia entre el solriamfetol y el placebo en las medias de la puntuación de BC-CCI general desde antes de iniciar el estudio (visita 3) hasta el final del período de tratamiento con ocultación doble (visita 5 y visita 8).
2. Estimando 1: Diferencia entre el solriamfetol y el placebo en la media de DSST desde el promedio de 2, 4, 6 y 8 horas antes de iniciar el estudio (visita 3) hasta el promedio de las puntuaciones de 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis (en las visitas 5 y 8).
Estimando 2: Diferencia de la media de cada puntuación de DSST RBANS de 2, 4, 6 y 8 horas antes de iniciar el estudio (visita 3) hasta cada una de las puntuaciones correspondientes de DSST RBANS de 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis (en las visitas 5 y 8) entre el solriamfetol y el placebo.
3. Las evaluaciones de la seguridad y la tolerabilidad se determinarán mediante la aparición de, o cambios en:
• Incidencia y gravedad de los AAST
• Constantes vitales
• Escala Columbia para evaluar el riesgo de suicidio (Columbia Suicide Severity Rating Scale) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. End of double-blind treatment period (Visit 5 and Visit 8)
2. 2-, 4-, 6-, and 8-hour postdose (at Visit 5 and Visit 8)
3. End of the trial |
1. el final del período de tratamiento con ocultación doble (visita 5 y visita 8)
2. 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis (en las visitas 5 y 8)
3. Fin del ensayo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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