| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Impaired cognitive function in patients with excessive daytime sleepiness associated with obstructive sleep apnea |
| Funzione cognitiva compromessa in pazienti con sonnolenza diurna eccessiva associata ad apnea ostruttiva del sonno |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Impaired ability to understand, think and reason, in patients who have excessive daytime sleepiness due to their obstructive sleep apnoea (OSA - stopping breathing for short periods whilst sleeping) |
| Capacità compromessa di comprendere,pensare e ragionare,nei pazienti con sonnolenza diurna eccessiva a causa di apnea ostruttiva del sonno (OSA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055577 |
| E.1.2 | Term | Obstructive sleep apnea syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Valutare l’efficacia di solriamfetol sulla funzione cognitiva in partecipanti adulti con ESD associata a OSA in aggiunta alla funzionalità cognitiva compromessa |
| To evaluate the efficacy of solriamfetol on cognitive function in adult participants with EDS associated with OSA plus impaired cognitive functioning |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To further evaluate the efficacy of solriamfetol on cognitive function in adult participants with EDS associated with OSA plus impaired cognitive functioning |
| Valutare ulteriormente l’efficacia di solriamfetol sulla funzione cognitiva in partecipanti adulti con ESD associata a OSA in aggiunta alla funzionalità cognitiva compromessa |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female between 18 (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study takes place) and 65 years of age, inclusive.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Diagnosis of OSA according to International Classification of Sleep Disorders, Third Edition criteria.
3. Participant report (with clinician concurrence) of at least 1 of the following primary OSA therapy criteria:
• Consistent number of hours of primary PAP therapy use (with downloadable history) for OSA on at least 5 nights/week for at least 1 month prior to Baseline (with or without prior OSA surgical intervention), OR
• No current use of PAP therapy for at least 1 month prior to Baseline but a history of at least 1 month of attempting to use PAP as the primary OSA therapy with at least 1 documented adjustment that was made in an attempt to optimize the therapy (with or without prior OSA surgical intervention), OR
• History of a surgical intervention intended to treat OSA symptoms (with or without current PAP use as primary OSA therapy).
4. The participant has an age-corrected scaled score = 8 on the DSST Wechsler Adult Intelligence Scale, Fourth Edition (WAIS-IV) at the
Screening visit.
5. British Columbia-Cognitive Complaints Inventory = 9 at Screening and
Baseline.
6. Epworth Sleepiness Scale (ESS) score > 10 at Screening and Baseline.
7. Usual nightly total sleep time of = 6 hours. Weight
8. Body mass index from 18.5 to < 40 kg/m2.
Sex and Contraceptive/Barrier Requirements
9. Male and female Participants
a. Male participants:
Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the study intervention period and for at least 14 days after the last dose of study intervention:
• Refrain from donating sperm
• Refrain from donating sperm
PLUS, either:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception/barrier as detailed below
• Agree to use a male condom with female partner use of an additional highly effective contraceptive method with a failure rate of < 1% per year as described in Appendix 5 Contraceptive and Barrier Requirements when having sexual intercourse with a women of childbearing potential (WOCBP) who is not currently pregnant.
b. Female participants:
• A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and 1 of the following conditions applies:
- Is a woman of nonchildbearing potential (WONCBP) as defined in Appendix 5 Contraceptive and Barrier Guidance
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of < 1% per year), as described in 0 Contraceptive and Barrier Guidance during the study intervention period and for at least 14 days after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (eg, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
• A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within the Screening/Baseline period (once at the time of Screening for participation in the study and again at the time of the study Baseline assessment) before the first dose of study intervention, see Section 8.4.5 Pregnancy Testing.
• Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 8.4.5.
• The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy. Informed Consent
10. Capable of giving signed informed consent as described in Section
10.1.3, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni, compresi.
Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia
2. Diagnosi di OSA secondo i criteri della Classificazione internazionale dei disturbi del sonno, terza edizione.
3. Relazione del partecipante (con concordanza clinica) di almeno 1 dei seguenti criteri di terapia primaria per l’OSA:
• Numero costante di ore di utilizzo della terapia PAP primaria (con anamnesi scaricabile) per l’OSA da almeno 5 notti/settimana per almeno 1 mese prima del basale (con o senza precedente intervento chirurgico per l’OSA), O
Nessun uso attuale di terapia PAP per almeno 1 mese prima del basale, ma anamnesi di almeno 1 mese di tentativo di utilizzo della PAP come terapia primaria per l’OSA con almeno 1 aggiustamento documentato effettuato nel tentativo di ottimizzare la terapia (con o senza precedente intervento chirurgico per l’OSA), O
• Anamnesi di intervento chirurgico volto a trattare i sintomi dell’OSA (con o senza uso attuale di PAP come terapia primaria per l’OSA).
4. Il partecipante presenta un punteggio scalato corretto in base all’età =8 del DSST nella scala di valutazione dell’intelligenza negli adulti Wechsler, quarta edizione (WAIS-IV) alla visita di screening.
5. Inventario dei disturbi cognitivi della British Columbia =9 allo screening e al basale.
6. Punteggio della scala di Epworth per la valutazione della sonnolenza (ESS) >10 allo screening e al basale.
7. Durata normale del sonno notturno totale =6 ore.
8. Indice di massa corporea da 18,5 a <40 kg/m2.
9. Partecipanti di sesso maschile e femminile
a. Partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 14 giorni dopo l’ultima dose di trattamento dello studio:
• Astensione dalla donazione di sperma OLTRE A:
• Astinenza da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e consenso a praticare l’astinenza O
• Consenso all’uso di un metodo contraccettivo/barriera come descritto di seguito
• Consenso all’uso di un preservativo maschile con uso da parte della partner di sesso femminile di un ulteriore metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di insuccesso <1% all’anno, come descritto nell’Appendice 5 Requisiti contraccettivi/barriera durante i rapporti sessuali con donne fertili (WOCBP) che non sono attualmente in gravidanza. b. Partecipanti di sesso femminile:
• Le partecipanti sono idonee a partecipare se non sono in gravidanza, non stanno allattando e soddisfano 1 delle seguenti condizioni:
- Donna non fertile (WONCBP), secondo quanto definito nell’Appendice 5 Linee guida di contraccezione/barriera O
- Donna fertile (WOCBP) che utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all’anno), come descritto in 0 Linee guida di contraccezione/barriera, durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 14 giorni dopo l’ultima dose di intervento dello studio. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (ad es. mancata aderenza, avvio recente) in relazione alla prima dose di trattamento dello studio.
• Le donne fertili devono risultare negative a un test di gravidanza altamente sensibile (sulle urine o sul siero, come richiesto dalle normative locali) entro il periodo di screening/basale (una volta al momento dello screening per la partecipazione allo studio e di nuovo al momento della valutazione basale dello studio) prima della prima dose di intervento dello studio, v. Sezione 8.4.5 Test di gravidanza.
• Ulteriori requisiti per il test di gravidanza durante e dopo il trattamento dello studio sono disponibili nella Sezione 8.4.5.
Per la lista completa dei criteri di inclusione far riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Female participants who are pregnant, nursing, or lactating.
4. Unable to understand or perform DSST test per investigator's judgement.
6. Diagnosis of another sleep disorder (other than OSA) including: circadian rhythm sleep disorders, narcolepsy, restless legs syndrome determined by participant sleep history.
7. Presence of acutely unstable major depression or current major depressive episode as based on the judgement of the investigator.
8. Participants with active clinically significant illness, including endocrine, neoplastic, gastrointestinal, hematological, hepatic, immunologic, metabolic, neurological, pulmonary, and/or renal disease, and/or surgical history which could interfere with the study efficacy, safety, conduct or the ability of the participant to complete the study based on the judgement of the investigator, or place the participant at risk during the trial or compromise the study objectives.
9. History or presence of any other clinically relevant medical, behavioral, or psychiatric disorder other than OSA that is associated with an impact on cognitive function; including history or presence of neurodegenerative condition (eg, mild cognitive impairment due to Alzheimer's), autism, vascular dementia, active suicidal ideation, that could affect the safety of the participant or interfere with study efficacy, safety, conduct or the ability of the participant to complete the trial based on the judgment of the investigator.
10. History or presence of bipolar disorder, bipolar related disorders, schizophrenia, schizophrenia spectrum disorders, or other psychotic disorders according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) criteria.
11. History of bariatric surgery within the past year or a history of any gastric bypass procedure.
13. Presence of renal impairment or calculated creatinine clearance < 60 mL/minute.
14. Clinically significant ECG abnormality in the opinion of the investigator.
15. Presence of significant cardiovascular disease including but not limited to: myocardial infarction within the past year, unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure (ACC/American Heart Association stage C or D), revascularization procedures within the past year, uncontrolled atrial fibrillation, ventricular cardiac arrhythmias requiring automatic implantable cardioverter defibrillator or medication therapy, uncontrolled hypertension (as defined by Centers for Disease Control and Prevention), systolic blood pressure = 155 mmHg or diastolic blood pressure = 95 mmHg (at Screening or Baseline), or any history of cardiovascular disease or any significant cardiovascular condition that in the investigator's opinion may jeopardize participant safety in the study.
16. Laboratory value(s) outside the laboratory reference range that is considered to be clinically significant by the investigator (clinical chemistry, hematology, and urinalysis). NOTE: Screening labs may be repeated once.
17. Hypothyroidism or hyperthyroidism, unless stabilized by appropriate medication for at least 3 months prior to Screening (a normal thyroidstimulating hormone is required prior to Randomization at Baseline). Prior/Concomitant Therapy
18. Use of any over-the-counter (OTC) or prescription medications that could affect the evaluation of EDS within a time period prior to the Baseline visit corresponding to at least 5 half-lives of the drug(s) or planned use of such drug(s) at some point throughout the duration of the 5-week double-blind treatment period. Examples of excluded medications include OTC sleep aids, stimulants (eg methylphenidate, amphetamines, modafinil, and armodafinil), sodium oxybate, pemoline, pitolisant, bupropion, trazodone, vortioxetine, duloxetine, tricyclic |
1. Le partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
4. Incapacità di comprendere o eseguire il test DSST secondo il giudizio dello sperimentatore.
6. Diagnosi di un altro disturbo del sonno (diverso dall’OSA), tra cui: disturbi del ritmo circadiano del sonno, narcolessia, sindrome delle gambe senza riposo stabilita dall’anamnesi del sonno dei partecipanti.
7. Presenza di depressione maggiore acuta instabile o attuale episodio depressivo significativo secondo il giudizio dello sperimentatore.
8. Partecipanti con malattia attiva clinicamente significativa, comprese malattia endocrina, neoplastica, gastrointestinale, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, neurologica, polmonare e/o renale, e/o anamnesi chirurgica che potrebbe interferire con l’efficacia, la sicurezza, la conduzione dello studio o la capacità del partecipante di completare lo studio, secondo il giudizio dello sperimentatore, mettere il partecipante in pericolo nel corso della sperimentazione o compromettere gli obiettivi dello studio.
9. Anamnesi o presenza di qualsiasi altro disturbo medico, comportamentale o psichiatrico clinicamente rilevante diverso dall’OSA che sia associato a un impatto sulla funzione cognitiva, compresa l’anamnesi o la presenza di condizioni neurodegenerative (ad es. deterioramento cognitivo lieve dovuto alla malattia di Alzheimer), autismo, demenza vascolare, ideazione suicidaria attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante o interferire con l’efficacia, la sicurezza, la conduzione dello studio o la capacità del partecipante di completare la sperimentazione, secondo il giudizio dello sperimentatore.
10. Anamnesi o presenza di disturbo bipolare, disturbi associati a quello bipolare, schizofrenia, disturbi che rientrano nello spettro della schizofrenia o altri disturbi psicotici secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM-5).
11. Anamnesi di intervento chirurgico bariatrico nell’ultimo anno o anamnesi di qualsiasi procedura di bypass gastrico.
13. Presenza di insufficienza renale o clearance della creatinina calcolata <60 ml/minuto.
14. Anomalia dell’ECG clinicamente significativa secondo il giudizio dello sperimentatore.
15. Presenza di malattia cardiovascolare significativa, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: infarto miocardico nell’ultimo anno, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ACC/stadio C o D secondo l’Associazione di cardiologia americana [American Heart Association]), procedure di rivascolarizzazione nell’ultimo anno, fibrillazione atriale non controllata, aritmie cardiache ventricolari che richiedono defibrillatore cardiaco automatico impiantabile o terapia farmacologica, ipertensione non controllata (secondo la definizione dei Centri per il controllo e la prevenzione della malattia [Centers for Disease Control and Prevention]), pressione sanguigna sistolica =155 mmHg o pressione sanguigna diastolica =95 mmHg (allo screening o al basale) o qualsiasi anamnesi di malattia cardiovascolare o qualsiasi condizione cardiovascolare significativa che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante allo studio.
16. Valore/i di laboratorio al di fuori dell’intervallo di riferimento del laboratorio che lo sperimentatore considera clinicamente significativo (chimica clinica, ematologia e analisi delle urine). NOTA: Gli esami di laboratorio per lo screening possono essere ripetuti una volta.
17. Ipotiroidismo o ipertiroidismo, a meno che non siano stabilizzati con un farmaco adeguato per almeno 3 mesi prima dello screening (è necessario un ormone tireostimolante normale prima della randomizzazione al basale).
Terapia precedente/concomitante
Per la lista completa dei criteri di esclusione far riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Difference in DSST means from the average of the 2- and 4-hour scores at Baseline (Visit 3) to the average of the 2- and 4-hour postdose scores (at Visit 5 and Visit 8) between solriamfetol and placebo |
| Differenza in termini di DSST della media dei punteggi a 2 e 4 ore dal basale (Visita 3) rispetto alla media dei punteggi a 2 e 4 ore post-dose (alla Visita 5 e alla Visita 8) tra solriamfetol e placebo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 2- and 4-hour postdose scores (at Visit 5 and Visit 8) |
| Punteggi a 2 e 4 ore post-dose (alla Visita 5 e alla Visita 8) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Difference in overall BC-CCI score means from Baseline (Visit 3) to the end of double-blind treatment period (Visit 5 and Visit 8) between solriamfetol and placebo
2. Estimand 1: Difference in DSST means from the average of the 2-, 4-, 6-, and 8-hour scores at Baseline (Visit 3) to the average of 2-, 4-, 6-, and 8-hour scores postdose (at Visit 5 and Visit 8) between solriamfetol and placebo
Estimand 2: Difference in DSST means from each of the 2-, 4-, 6-, and 8- hour DSST RBANS sores at Baseline (Visit 3) to each of the corresponding 2-, 4-, 6-, and 8-hour postdose (at Visit 5 and Visit 8) DSST RBANS scores between solriamfetol and placebo
3. Safety and tolerability evaluations will be determined by the occurrence of and/or changes in:
• Incidence and severity of TEAEs
• Vital signs
• C-SSRS |
1. Differenza nel punteggio BC-CCI complessivo del basale (Visita 3) rispetto alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco (Visita 5 e Visita 8) tra solriamfetol e placebo
2. Stima 1: Differenza in termini di DSST della media dei punteggi a 2, 4, 6 e 8 ore al basale (Visita 3) rispetto alla media dei punteggi a 2, 4, 6 e 8 ore post-dose (alla Visita 5 e alla Visita 8) tra solriamfetol e placebo
Stima 2: Differenza in termini di DSST di ciascuno dei punteggi RBANS DSST a 2, 4, 6 e 8 ore al basale (Visita 3) rispetto a ciascuno dei punteggi DSST RBANS corrispondenti a 2, 4, 6 e 8 ore post-dose (alla Visita 5 e alla Visita 8) tra solriamfetol e placebo
3. Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità saranno determinate in base al verificarsi di una o più variazioni di:
• Incidenza e gravità dei TEAE
• Segni vitali
• C-SSRS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. End of double-blind treatment period (Visit 5 and Visit 8)
2. 2-, 4-, 6-, and 8-hour postdose (at Visit 5 and Visit 8)
3. End of the trial; 1. Fine del periodo di trattamento in doppio cieco (Visita 5 e Visita 8)
2. 2, 4, 6 e 8 ore post-dose (alla Visita 5 e alla Visita 8)
3. Fine della sperimentazione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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