| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer (LGSOC) |
| carcinoma ovarico sieroso di basso grado ricorrente (LGSOC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent Ovarian Cancer |
| carcinoma ovarico ricorrente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A:
To determine the optimal regimen, either VS-6766 monotherapy or VS6766 in combination with defactinib, for subsequent evaluation for efficacy in the expansion phase (Part B)
Part B:
To determine the efficacy of the optimal regimen identified from Part A |
Parte A:
Determinare il regime ottimale, VS-6766 in monoterapia o VS-6766 in combinazione con defactinib, per la successiva valutazione dell’efficacia nella Fase di espansione (Parte B)
Parte B:
Determinare l’efficacia del regime ottimale individuato dalla Parte A |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To characterize the safety and toxicity profile of VS-6766 as a monotherapy and in combination with defactinib in LGSOC
2)
Part A:
To evaluate additional efficacy parameters for VS-6766 monotherapy
and in combination with defactinib
Part B:
To evaluate additional efficacy parameters for the optimal regimen
identified in Part A
3) To characterize the pharmacokinetics (PK) of VS-6766, defactinib, and
relevant metabolites |
1) Caratterizzare il profilo di sicurezza e tossicità di VS-6766 in monoterapia e in combinazione con defactinib in LGSOC
2) Parte A:
valutare ulteriori parametri di efficacia per VS-6766 in monoterapia e in combinazione con defactinib
Parte B:
valutare ulteriori parametri di efficacia per il regime ottimale individuato nella Parte A
3) Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di VS-6766, defactinib e dei metaboliti rilevanti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects may be eligible for inclusion in the study if they meet the following criteria:
1. Female subjects >= 18 years of age
2. Histologically proven LGSOC (ovarian, peritoneal)
a. The Sponsor's Medical Monitor must review the pathology report prior
to the start of treatment
b. Adequate pathology material (as defined in the lab manual) must be available prior to enrollment to be used for central confirmation. Central
pathological confirmation does not need to be completed prior to enrollment.
3. Tumor with known KRAS mutational status using a validated testing method (blood or tissue) prior to treatment assignment. Adequate archival tumor tissue less than 5 years old or fresh biopsy tissue samples (as defined in the lab manual) must be available for central confirmation prior to treatment assignment.
4. Progression (radiographic or clinical) or recurrence of LGSOC after at least one prior systemic therapy for metastatic disease. Below are additional prior treatments that are allowed once the requirement of prior platinum therapy is satisfied.
a. Prior systemic therapy for metastatic disease (FIGO stage II-IV) may consist of chemotherapy administered as single agent or a platinum or
another chemotherapy doublet with or without bevacizumab, with or without maintenance therapy or radiation therapy; hormonal therapy; and/or MEK/RAF inhibitor therapy.
b. Only one prior line of MEK/RAF inhibitor therapy is allowed.
5. Measurable disease according to RECIST 1.1. Measurable disease status must be confirmed by independent radiology review. All radiology
studies and confirmation must be performed within 28 days prior to randomization (Part A) or start of study-directed therapy in Part B.
6. An Eastern Cooperative Group (ECOG) performance status <= 1.
7.Must have adequate organ function defined by the following laboratory parameters:
a. Adequate hematologic function including: hemoglobin [Hb] >=9.0 g/dL; platelets >=100,000/mm3; and absolute neutrophil count [ANC] > = 1500/mm3) If a red blood cell transfusion has been administered the Hb must remain stable and >=9 g/dL for at least 1 week prior to first dose of study therapy.
b. Adequate hepatic function: (i) total bilirubin <=1.5 × upper limit of normal [ULN] for the institution; subjects with Gilbert syndrome may enroll if total bilirubin is <3.0 mg/dL (51 µmole/L) upon discussion with Medical Monitor. (ii) alanine aminotransferase (ALT) and alanine aminotransferase (AST) <=2.5 × ULN (or <5x ULN in subjects with liver
metastases.
c. Adequate renal function with creatinine clearance rate of >=60 mL/min as calculated by the Cockcroft-Gault formula.
d. International normalized ratio (INR) <= 1.5 and partial thromboplastin time (PTT) <= 1.5 x ULN in the absence of anticoagulation or therapeutic
levels in the presence of anticoagulation.
e. Albumin >=3.0 g/dL (451 µmole/L).
f. Creatine phosphokinase (CPK) <=2.5 x ULN.
g. Adequate cardiac function with left ventricular ejection fraction >= 50% by echocardiography (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan.
8. Baseline QTc interval < 460 ms (average of triplicate readings) (CTCAE Grade 1) using Fredericia's QT correction formula. NOTE: This criterion does
not apply to subjects with a right or left bundle branch block.
9. Adequate recovery from toxicities related to prior treatments to at least Grade 1 by CTCAE v 5.0. Exceptions include alopecia and peripheral neuropathy Grade < =2. Subjects with other toxicities that are stable on
supportive therapy may be allowed to participate with prior approval by the Sponsor.
10. Females with reproductive potential and their male partners agree to use highly effective method of contraceptive (per Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] recommendations in Section 11.4) during the trial and for 3 months following the last dose of study drug. |
I soggetti possono essere idonei per l’inclusione nello studio se soddisfano tutti i criteri di seguito indicati:
1.Soggetti di sesso femminile di età > o =18 anni.
2.LGSOC istologicamente confermato (ovarico, peritoneale).
a.Il Medical Monitor dello Sponsor deve esaminare il referto patologico prima dell’inizio deltrattamento.
b.Prima dell’arruolamento deve essere disponibile il materiale patologico adeguato (come definito nel manuale di laboratorio) da utilizzare per la conferma a livellocentrale. La conferma della patologia a livello centrale non deve essere effettuata prima dell’arruolamento.
3.Tumore con stato mutazionale noto di KRAS utilizzando un metodo di analisi convalidato(sangue o tessuto) prima dell’assegnazione del trattamento. Adeguato tessuto tumorale d’archivio di meno di 5 anni o campioni di tessuto bioptico fresco (come definito nel manualedi laboratorio) devono essere disponibili per la conferma a livello centrale.
4. Progressione (radiografica o clinica) o recidiva di LGSOC dopo almeno una precedente terapiasistemica per malattia metastatica. Di seguito sono indicati gli ulteriori trattamenti precedentiche sono consentiti una volta che il requisito di una precedente terapia a base di platino èsoddisfatto.
a.La precedente terapia sistemica per malattia metastatica (stadio FIGO II-IV) può consistere in chemioterapia somministrata come agente singolo o in una doppietta a base di platino o altra chemioterapia con o senza bevacizumab, con o senza terapia di mantenimento o radioterapia, terapia ormonale e/o terapia con inibitori di MEK/RAF.
b.È consentita solo una precedente linea di terapia con inibitori di MEK/RAF.
5.Malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1. Lo stato della malattia misurabile deve essere confermato da una revisione radiologica indipendente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti e confermati entro 28 giorni prima della randomizzazione (Parte A) o dell’inizio della terapia mirata allo studio nella Parte B.
6.Stato di performance secondo il Gruppo cooperativo oncologico orientale (ECOG) < o = 1
7.Deve presentare una funzione d’organo adeguata definita dai seguenti parametri di laboratorio:
a.Funzione ematologica adeguata, tra cui: emoglobina [Hb] > o = 9,0 g/dl; piastrine > o =100.000/mm3; e conta assoluta dei neutrofili [ANC] > o =1500/mm3). Se è stata somministrata una trasfusione di globuli rossi , l’Hb deve rimanere stabile e > o =9 g/dl per almeno 1 settimana prima della prima dose della terapia dello studio.
b.Funzione epatica adeguata: (i) bilirubina totale < o =1,5 × limite superiore della norma [ULN] per il centro; i soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se presentanobilirubina totale <3,0 mg/dl (51 µmole/l) previa discussione con il Medical Monitor; (ii) alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < o = 2,5 × ULN (o <5xULN in soggetti con metastasi epatiche).
c.Adeguata funzione renale con un tasso di clearance della creatinina > o =60 ml/min, calcolato mediante la formula di Cockcroft-Gault.
d.Rapporto internazionale normalizzato (INR) < o =1,5 e tempo di tromboplastina parziale(PTT) < o =1,5 x ULN in assenza di anticoagulazione o livelli terapeutici in presenza dianticoagulazione.
e.Albumina > o =3,0 g/dl (451 µmole/l).
f. Creatinfosfochinasi (CPK) < o =2,5 x ULN.
g.Funzione cardiaca adeguata definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra > o =50%rilevata mediante ecocardiografia (ECO) o scansione con acquisizione a gate multipli(MUGA).
8.Intervallo QTc al basale <460 ms (media delle letture in triplicato) (CTCAE Grado 1) utilizzando la formula di correzione del QT di Fredericia. NOTA: Questo criterio non si applica ai soggetti con un blocco di branca sinistra o destra.
Fare riferimento al protocollo per l'elenco completo dei criteri di inclusione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects will be excluded from the study if they meet any of the following criteria.
1. Systemic anti-cancer therapy within 4 weeks of the first dose of study therapy.
2. Co-existing high-grade ovarian cancer or another histology.
3. History of prior malignancy with recurrence <3 years from the time of enrollment. Subjects with basal cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, squamous cell carcinoma of the skin, and in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy with no evidence of disease recurrence for >=1 year since completion of appropriate
therapy may be included. Subjects with other malignancies associated with very low risk of metastasis or death may be included upon discussion with the Medical Monitor.
4. Subjects who are deemed in the opinion of their treating physician to be appropriate candidates for a debulking surgery. These subjects should preferentially receive surgery prior to consideration of trial therapy).
5. Major surgery within 4 weeks (excluding placement of vascular access), minor surgery within 2 weeks, or palliative radiotherapy within 1 week (7 days) of the first dose of study therapy.
6. Treatment with warfarin. Subjects on warfarin for DVT/PE can be converted to low-molecular-weight heparin (LMWH) or direct oral anticoagulants (DOACs).
7. Exposure to strong CYP2C9 and CYP3A4 inhibitors or inducers within 14 days prior to the first dose and during the course of therapy. See Table 19 and Table 20 for representative lists of CYP inhibitors and inducers. For additional guidance, see https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drugdevelopment- and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-andinducers.
8. Exposure to P-glycoprotein (P-gp) inhibitors or inducers within 14 days prior to the first dose and during the course of the study. See Table 22 for a representative list of P-gp inhibitors and inducers
9. Symptomatic brain metastases requiring steroids or other interventions. Subjects with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study entry, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases for at least 2 weeks prior to first dose of study therapy, and are neurologically stable, with no evidence of interim progression. Subjects with new asymptomatic CNS metastases detected during the screening period must receive radiation therapy and/or surgery for CNS metastases.Following treatment, these subjects may then be eligible if all other criteria are met.
10. Known SARS-Cov2 infection (clinical symptoms) <=28 days prior to first dose of study therapy.
11. For subjects with prior MEK exposure, Grade 4 toxicity deemed related to the MEK inhibitor.
12. Known hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV) infection that is active and/or requires therapy.
13. Active skin disorder that has required systemic therapy within the past year.
14. History of rhabdomyolysis.
15. Concurrent ocular disorders:
a. Subjects with history of glaucoma, history of retinal vein occlusion (RVO), predisposing factors for RVO, including uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes.
b. Subject with history of retinal pathology or evidence of visible retinal pathology that is considered a risk factor for RVO, intraocular pressure > 21 mm Hg as measured by tonometry, or other significant ocular pathology, such as anatomical abnormalities that increase the risk for RVO.
c. Subjects with a history of corneal erosion (instability of corneal epithelium), corneal degeneration, active or recurrent keratitis, and other forms of serious ocular surface inflammatory conditions.
16. Concurrent congestive heart failure, prior history of class III/ IV cardiac disease (New York Heart Association [NYHA]), myocardial infarction within the last 6 months, unstable arrhythmias, unstable angina or severe obstructive pulmonary disease. |
I soggetti che soddisfano un qualsiasi criterio tra quelli di seguito riportati saranno esclusi dallo studio:
1.Terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dalla prima dose della terapia dello studio.
2.Carcinoma ovarico di alto grado o altra istologia coesistente.
3.Anamnesi di precedente neoplasia maligna con recidiva <3 anni dal momento dell’arruolamento.Possono essere inclusi soggetti con carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma superficialedella vescica, carcinoma cutaneo a cellule squamose e carcinoma cervicale in situ sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per >=1 anno dal completamento della terapia adeguata. I soggetti con altri tumori maligni associati a un rischio molto basso di metastasi o di decesso possono essere inclusi previa discussione con il Medical Monitor.
4.Soggetti che, a giudizio del proprio medico curante, sono considerati candidati idonei per unintervento chirurgico di citoriduzione. Questi soggetti devono sottoporsi preferibilmente a intervento chirurgico prima di prendere in considerazione la terapia sperimentale.
5.Intervento di chirurgia maggiore entro 4 settimane (escluso il posizionamento di un accesso vascolare), intervento di chirurgia minore entro 2 settimane o radioterapia palliativa entro 1 settimana (7 giorni) dalla prima dose della terapia dello studio.
6.Trattamento con warfarin. I soggetti in terapia con warfarin per DVT/PE possono convertire la terapia in eparina a basso peso molecolare (EBPM) o anticoagulanti orali diretti (DOAC).
7.Esposizione a forti inibitori o induttori di CYP2C9 e CYP3A4 nei 14 giorni precedenti la prima dose e durante il corso della terapia. Vedere la Tabella 19 e la Tabella 20 per elenchi rappresentativi di inibitori e induttori di CYP. Per ulteriori indicazioni, consultare https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drugdevelopment-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-andinducers.
8 Esposizione a inibitori o induttori della P-glicoproteina (P-gp) nei 14 giorni precedenti la primadose e durante il corso dello studio. Vedere la Tabella 22 per un elenco rappresentativo di inibitori e induttori della P-gp.
9 Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi o altri interventi. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell’intervento chirurgico prima dell’ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per tali metastasi da almeno 2 settimane prima della prima dose di terapia dello studio e sono neurologicamente stabili, senza evidenzadi progressione intermedia. I soggetti con nuove metastasi al SNC asintomatiche rilevate durante il periodo di screening devono ricevere radioterapia e/o intervento chirurgico per le metastasi al SNC. Dopo il trattamento, questi soggetti possono essere idonei se tutti gli altri criteri sono soddisfatti.
10.Infezione nota da coronavirus 2 da sindrome respiratoria acuta grave (SARS-Cov2) (sintomi clinici) <=28 giorni prima della prima dose della terapia dello studio.
11.Per i soggetti con precedente esposizione a MEK, tossicità di grado 4 ritenuta correlata all’inibitore di MEK.
12.Infezione nota da epatite B, epatite C o virus dell’immunodeficienza umana (HIV) in fase attiva e/o che necessita di terapia.
13.Disturbo cutaneo attivo che ha richiesto una terapia sistemica nell’ultimo anno.
14. Anamnesi di rabdomiolisi.
Per un elenco completo dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
Confirmed overall response rate (ORR; partial response [PR] + complete
response [CR] defined according to RECIST 1.1) as assessed by the blinded independent radiology review committee (BIRC)
Part B:
Confirmed ORR defined according to RECIST 1.1 as assessed by the BIRC |
Parte A:
Tasso di risposta complessiva confermata (ORR; risposta parziale [PR] + risposta completa [CR] definita secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1) in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC) radiologico
Parte B:
ORR confermato definito secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato dal BIRC |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| thorough the study |
| nel corso dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A and B:
1) Adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), physical examinations,
clinical laboratory values and tolerability (dose
interruptions/reductions)
2)
- Duration of response (DOR) as assessed by the BIRC
- ORR as assessed by the Investigator
- Progression free survival (PFS), defined as the time from first dose of
study treatment to the first documentation of PD, or death from any
cause
- Disease control rate (DCR), defined as CR+PR+ stable disease (SD)
- Overall survival (OS)
3) PK parameters derived from plasma concentrations of VS-6766,
defactinib, and relevant metabolites |
Parte A e B
1) Eventi avversi (EA), EA seri (SAE), esami obiettivi, valori clinici di laboratorio e tollerabilità (interruzioni/riduzioni della dose)
2)
- Durata della risposta (DOR) valutata dal BIRC
- ORR come valutato dallo sperimentatore
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS),definita come il tempo dalla prima dose di trattamento dello studio alla prima documentazione di malattia progressiva (PD) o al decesso per qualsiasi causa
- Tasso di controllo della malattia (DCR),definito come risposta completa (CR) + PR +malattia stabile (SD)
- Sopravvivenza globale (OS)
3) Parametri di PK derivati dalle concentrazioni plasmatiche di VS-6766, defactinib e dei metaboliti rilevanti |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| thorough the study |
| nel corso dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| VS-6766 In combinazione con Defactinib |
| VS-6766 In Combination with Defactinib |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A subject is considered to have completed the study if he/she has completed the last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities (SoA) (Table 2 in protocol), including the Survival Follow-up of up to 1 year after discontinuation of study therapy.
The end of the study is defined as the date of the last scheduled procedure shown in the SoA (Table 2) for the last subject in the study. |
| Si considera che un soggetto abbia completato lo studio se ha completato l'ultima procedura programmata come da schema delle attivitià ( SoA) ( tabella 2 nel protocollo), incluso il follow up sulla sopravvivenza fino a 1 anno dopo l'interruzione della terapia in studio. La fine dello studio è definita come la data dell'ultima procedura programmata secondo la SoA (tabella 2 ) per l'ultimo soggetto in studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 29 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 17 |
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