| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent KRAS-Mutant (KRAS-MT) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) recurrente con mutación de KRAS (KRAS-MT) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Specific type of lung cancer called Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| Tipo específico de cáncer de pulmón denominado Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A:
To determine the optimal regimen, either VS-6766
monotherapy or VS-6766 in combination
with defactinib, for subsequent evaluation for
efficacy in the expansion phase (Part B)
Part B:
To determine the efficacy of the optimal regimen
identified from Part A |
Parte A:
Determinar la pauta óptima, ya sea VS-6766 en monoterapia o VS-6766 en combinación con defactinib, para la evaluación posterior de la eficacia en la fase de ampliación (parte B)
Parte B:
Determinar la eficacia de la pauta óptima identificada a partir de la parte A |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize the safety and toxicity profile of
VS-6766 as a monotherapy and in combination
with defactinib in KRAS-MT NSCLC
To characterize the pharmacokinetics (PK) of VS-6766,
defactinib, and relevant metabolites
Part A:
To evaluate additional efficacy parameters for
VS-6766 monotherapy and in combination with
defactinib
Part B:
To evaluate additional efficacy parameters for the
optimal regimen identified in Part A |
Caracterizar el perfil de seguridad y toxicidad del VS-6766 en monoterapia y en combinación con defactinib en el CPNM con KRAS-MT
Caracterizar la farmacocinética (FC) del VS-6766, el defactinib y los metabolitos pertinentes
Parte A:
Evaluar otros parámetros de eficacia correspondientes al VS-6766 en monoterapia y en combinación con defactinib
Parte B:
Evaluar otros parámetros de eficacia correspondientes al régimen óptimo identificado en la parte A |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects ≥ 18 years of age.
2. Histologic or cytologic evidence of NSCLC without histological evidence of a small cell component that is either metastatic (Stage 4) or locally advanced (Stage 3B-C) and unresectable (IASLC 8th edition). The Sponsor’s Medical Monitor must review the
pathology report prior to start of treatment.
3. Subjects must have a known KRAS mutation determined using a validated next-generation
sequencing (NGS) and/or polymerase chain reaction (PCR) testing method prior to enrollment. Adequate material (as defined in the lab manual) must be available prior to study therapy to be used for central confirmation of KRAS mutation status. Central confirmation does not need to be completed prior to enrollment.
a. In Part A of the study, subjects must have either a KRAS-G12V mutation or ANY other KRAS mutation (KRAS-other, including KRAS-G12C).
b. In Part B of the study, subjects must have either a KRAS-G12V mutation or another specific type(s) of KRAS mutation(s) (KRAS-selected), to be determined at the end of Part A.
4. The subject has received appropriate therapy for an activating mutation of the epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), or other activating mutation in which a therapeutic has been approved.
5. The subject has received appropriate platinum-based therapy for a non-activating mutation, such as those mentioned in inclusion criterion #3, and has received appropriate treatment with a monoclonal antibody to PD-1 or PD-L1 unless contraindicated.
6. The subject must have received appropriate treatment with at least one prior systemic
regimen, but no more than 2 prior regimens, for Stage 3B-C or 4 NSCLC.
7. The subject may have previously received adjuvant chemotherapy for earlier stage disease. Adjuvant chemotherapy in early stages will not count as a prior regimen unless disease progression occurred during or within 3 months following adjuvant therapy.
8. Measurable disease according to RECIST 1.1. All radiology studies must be performed within 28 days prior to randomization (Part A) or start of study-directed therapy in Part B.
9. An Eastern Cooperative Group (ECOG) performance status ≤ 1.
10. Must have adequate organ function defined by the following laboratory parameters:
a. Adequate hematologic function including: hemoglobin (Hb) ≥ 9.0 g/dL; platelets
≥100,000/mm3 ; and absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3 ) with no transfusion or growth factor support at least 14 days before first dose of study therapy.
b. Adequate hepatic function: (i) total bilirubin ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN) for the institution; subjects with Gilbert syndrome may enroll if total bilirubin < 3.0 mg/dL (51 μmole/L). (ii) alanine aminotransferase (ALT) and aspartate
aminotransferase (AST) ≤ 2.5 × ULN or < 5x ULN in subjects with liver metastases).
c. Adequate renal function with a creatinine clearance rate of ≥ 60 mL/min as calculated
by the Cockcroft-Gault formula).
d. International normalized ratio (INR) ≤ 1.5 and partial thromboplastin time (PTT) ≤ 1.5 x ULN in the absence of anticoagulation or therapeutic levels in the presence of anticoagulation.
e. Albumin ≥ 3.0 g/dL (451 μmole/L).
f. Creatine phosphokinase (CPK) ≤ 2.5 x ULN.
g. Adequate cardiac function with left ventricular ejection fraction ≥ 50% by echocardiography (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan.
11. Baseline QTc interval < 460 ms for women and ≤450 ms for men (average of triplicate
readings) (CTCAE Grade 1) using Fredericia’s QT correction formula. NOTE: This criterion does not apply to subjects with a right or left bundle branch block.
12. Adequate recovery from toxicities related to prior treatments to at least Grade 1 by CTCAE v 5.0. Exceptions include alopecia and peripheral neuropathy grade ≤ 2. Subjects with other toxicities that are stable on supportive therapy may be allowed to participate with prior approval by the Sponsor.
13. Females with reproductive potential and their male partners agree to use highly effective
method of contraceptive (per Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] recommendations in Section 11.4) during the trial and for 3 months following the last dose of study drug. |
1. Hombres o mujeres de edad igual o superior a 18 años.
2. Confirmación histológica o citológica de CPNM, sin confirmación histológica de un componente microcítico, que sea metastásico (estadio 4) o localmente avanzado (estadio 3B-C) e irresecable (IASLC, 8.ª edición). Antes de que se inicie el tratamiento, el supervisor médico del promotor debe estudiar el informe de patología.
3. Los pacientes deben tener una mutación de KRAS conocida y determinada, antes de su inscripción, mediante un método validado de secuenciación de nueva generación (SNG) o reacción en cadena de la polimerasa (RCP). Antes de que comience el tratamiento del estudio, debe contarse con material adecuado (según lo definido en el manual de laboratorio) que sirva para proceder a la confirmación central del estado de mutación de KRAS. No es necesario efectuar esta confirmación central antes de la inscripción.
a. En la parte A del estudio, los pacientes deben tener una mutación G12V o CUALQUIER otra mutación de KRAS (por ejemplo, G12C).
b. En la parte B del estudio, los pacientes deben tener una mutación G12V u otro tipo concreto de mutación de KRAS (selección de KRAS), tipos que se determinarán al final de la parte A.
5. El paciente ha recibido tratamiento adecuado con platino para una mutación no activadora, como las mencionadas en el criterio de inclusión 3, y ha recibido tratamiento adecuado con un anticuerpo monoclonal contra la PD-1 o la PD-L1, a menos que esté contraindicado.
6. El paciente debe haber recibido tratamiento adecuado con al menos una pauta sistémica previa, pero no más de 2, para el CPNM en estadio 3B-C o 4.
7. El paciente puede haber recibido antes quimioterapia adyuvante para la enfermedad en estadio temprano, que no contará como pauta anterior a menos que se haya producido progresión de la enfermedad durante el tratamiento adyuvante o en los 3 meses siguientes.
8. Enfermedad medible según los RECIST 1.1. Todos los estudios radiológicos deben realizarse en los 28 días anteriores a la aleatorización (parte A) o al inicio del tratamiento dirigido del estudio en la parte B.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) igual o inferior a 1.
10. Deben tener un funcionamiento orgánico aceptable, definido por los siguientes parámetros analíticos:
a. Funcionamiento hematológico aceptable, con hemoglobina (Hb) >/=9,0 g/dl, plaquetas >/=100 000/mm3 y cifra absoluta de neutrófilos (CAN) >/=1500/mm3, sin apoyo de transfusiones ni de factor de crecimiento al menos en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
b. Funcionamiento hepático aceptable: 1) bilirrubina total </=1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) para el centro; los pacientes afectados de síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina total es inferior a 3,0 mg/dl (51 μmol/l); 2) alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) </=2,5 × LSN (o <5 × LSN en los pacientes que presenten metástasis hepáticas).
c. Funcionamiento renal adecuado, con una tasa de aclaramiento de creatinina igual o superior a 60 ml/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault.
d. Índice internacional normalizado (IRN) </=1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) </=1,5 × LSN en ausencia de anticoagulación o niveles terapéuticos en presencia de anticoagulación.
e. Albúmina >/=3,0 g/dl (451 μmol/l).
f. Creatina-fosfocinasa (CPK) </=2,5 × LSN.
g. Funcionamiento cardíaco aceptable, definido por una fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) superior o igual al 50 % en el ecocardiograma (ECG) o la ventriculografía con radionúclidos (VRN).
11. Intervalo QTc inicial inferior a 460 ms en mujeres e igual o inferior a 450 ms en hombres (media de lecturas por triplicado) (grado 1 de los CTCAE) con la fórmula de corrección del intervalo QT de Fredericia. NOTA: este criterio no se aplica a aquellos pacientes que presenten bloqueo de rama derecha o izquierda.
12. Recuperación adecuada de las toxicidades derivadas de tratamientos anteriores hasta al menos el grado 1, según la versión 5.0 de los CTCAE; las excepciones son alopecia y neuropatía periférica de grado igual o inferior a 2. Los pacientes que sufran otras toxicidades que estén estables con tratamiento de apoyo podrán participar, con previa autorización del promotor.
13. Las mujeres que tengan capacidad reproductora y sus parejas de sexo masculino deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de gran eficacia (según las recomendaciones del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos [Clinical Trial Facilitation Group, CFTG] que se presentan en el apartado 11.4) durante el ensayo y a lo largo de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Systemic anti-cancer therapy within 4 weeks of the first dose of study therapy.
2. History of prior malignancy, with the exception of curatively treated malignancies or malignancies with very low potential for recurrence or progression.
3. Major surgery within 4 weeks (excluding placement of vascular access), minor surgery
within 2 weeks, or palliative radiotherapy within 1 week of the first dose of study therapy.
4. Treatment with warfarin. Subjects on warfarin for DVT/PE can be converted to low-molecular-
weight heparin (LMWH).
5. History of treatment with a direct and specific inhibitor of MEK.
6. History of treatment with a direct and specific inhibitor of KRAS
7. Exposure to strong CYP2C9 and CYP3A4 inhibitors or inducers within 14 days prior to the first dose and during the course of therapy. For additional guidance see https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-
table-substrates-inhibitors-and-inducers.
8. Exposure to P-glycoprotein (P-gp) inhibitors or inducers within 14 days prior to the first dose and
during the course of therapy.
9. Symptomatic brain metastases requiring steroids or other local interventions. Subjects with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior
to study entry, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases for at least 2 weeks prior to first dose of study therapy, and are neurologically stable.
10. Known SARS-Cov2 infection ≤28 days prior to first dose of study therapy.
11. Known hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV) infection that is
active and/or requires therapy.
12. Active skin disorder that has required systemic therapy within the past 1 year.
13. History of rhabdomyolysis.
14. Concurrent ocular disorders:
a. Subjects with history of glaucoma, history of retinal vein occlusion (RVO),predisposing factors for RVO, including uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes.
b. Subject with history of retinal pathology or evidence of visible retinal pathology that
is considered a risk factor for RVO, intraocular pressure > 21 mm Hg as measured by
tonometry, or other significant ocular pathology, such as anatomical abnormalities that increase the risk for RVO.
c. Subjects with a history of corneal erosion (instability of corneal epithelium), corneal
degeneration, active or recurrent keratitis, and other forms of serious ocular surface inflammatory conditions.
15. Concurrent congestive heart failure, prior history of class III/ IV cardiac disease (New York Heart Association [NYHA]), myocardial infarction within the last 6 months, unstable arrhythmias, unstable angina or severe obstructive pulmonary disease.
16. Subjects with the inability to swallow oral medications or impaired gastrointestinal
absorption due to gastrectomy or active inflammatory bowel disease.
17. Subjects with a history of hypersensitivity to any of the inactive ingredients (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesium stearate) of the investigational product.
18. Female subjects who are pregnant or breastfeeding.
19. Any other medical condition (e.g. cardiac, gastrointestinal, pulmonary, psychiatric,
neurological, genetic, etc.) that in the opinion of the investigator would places the subject at unacceptably high risk for toxicity. |
1. Tratamiento antineoplásico sistémico en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Antecedentes de neoplasia maligna previa, con la excepción de aquellas tratadas de forma curativa y de las que tengan un potencial muy bajo de recurrencia o progresión.
3. Cirugía mayor (excluyendo la colocación una vía vascular) en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, cirugía menor en las 2 semanas anteriores o radioterapia paliativa en la semana anterior.
4. Tratamiento con warfarina. Los pacientes que reciban warfarina para la TVP o EP pueden pasarse a heparina de bajo peso molecular (HBPM).
5. Antecedentes de tratamiento con un inhibidor directo y específico de MEK.
6. Antecedentes de tratamiento con un inhibidor directo y específico de KRAS.
7. Exposición a inhibidores o inductores potentes de CYP2C9 y CYP3A4 en los 14 días anteriores a la primera dosis y durante el transcurso del tratamiento. Para consultar más orientaciones, véase https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
8. Exposición a inhibidores o inductores de la P-glicoproteína (P-gp) en los 14 días anteriores a la primera dosis y durante el transcurso del tratamiento.
9. Metástasis cerebrales sintomáticas que requieran corticosteroides u otras intervenciones locales. Los pacientes que tengan metástasis cerebrales diagnosticadas anteriormente son aptos si antes de entrar en el estudio han terminado el tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o las operaciones quirúrgicas a las que se hayan sometido, dejaron el tratamiento con corticosteroides para tratar dichas metástasis al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento investigado y se encuentran estables desde el punto de vista neurológico.
10. Infección conocida por SARS-Cov2 en una período igual o inferior a los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Infección conocida por el virus de la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que está activa o requiere tratamiento, o ambas cosas.
12. Trastorno cutáneo activo que haya requerido tratamiento sistémico en el último año.
13. Antecedentes de rabdomiólisis.
14. Trastornos oculares simultáneos:
a. Pacientes que tengan antecedentes de glaucoma o de oclusión de la vena retiniana (OVR), o factores predisponentes a OVR, como hipertensión o diabetes no normalizadas.
b. Pacientes que tengan antecedentes de patología retiniana o confirmación de patología retiniana visible que se considere un factor de riesgo de OVR, presión intraocular superior a 21 mmHg medida mediante tonometría u otra patología ocular de consideración, como anomalías anatómicas que aumenten el riesgo de OVR.
c. Pacientes que tengan antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afección inflamatoria grave de la superficie ocular.
15. Insuficiencia cardíaca congestiva simultánea, antecedentes de cardiopatía de clase III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave.
16. Pacientes que tengan incapacidad para tomar medicamentos por vía oral o una alteración de la absorción gastrointestinal debida a una gastrectomía o enfermedad intestinal inflamatoria activa.
17. Pacientes que tengan antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los excipientes (hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio) del medicamento en investigación.
18. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o en período de lactancia.
19. Cualquier otra afección médica (p. ej., cardíaca, gastrointestinal, pulmonar, psiquiátrica, neurológica, genética, etc.) que, en opinión del investigador, fuese a suponer para el paciente un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
Confirmed overall response rate (ORR; partial
response [PR] + complete response [CR] defined
according to RECIST 1.1) as assessed by the
independent radiology review committee (IRC)
Part B:
Confirmed ORR defined according to RECIST
1.1 as assessed by the IRC |
Parte A:
Tasa de respuesta global confirmada (TRG; respuesta parcial [RP] + respuesta completa [RC] definida según los RECIST 1.1) evaluada por el comité de revisión radiológica independiente (CRI)
Parte B:
TRG confirmada, definida de acuerdo con los RECIST 1.1, según lo evaluado por el CRI |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), vital
signs, physical examinations, clinical laboratory
values, and tolerability (dose interruptions/reductions)
Duration of response (DOR) as assessed by
the IRC
ORR as assessed by the Investigator (Part B)
Disease control rate (DCR), defined as
CR+PR+ stable disease (SD), as assessed by
the IRC
Progression free survival (PFS), defined as the
time from first dose of study treatment to the
first documentation of PD, or death from any
cause
Overall survival (OS)
PK parameters derived from blood concentrations
of VS-6766, defactinib, and relevant metabolites |
Acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG), exploraciones físicas, valores analíticos clínicos y tolerabilidad (suspensiones o reducciones de la dosis)
Duración de la respuesta (DR) evaluada por el CRI
TRG evaluada por el investigador (parte B)
Tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como RC + RP + enfermedad estable (EE), según la evaluación del CRI
Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera documentación de PE o muerte por cualquier causa
Supervivencia global (SG)
Parámetros FC derivados de las concentraciones plasmáticas de VS-6766, defactinib y metabolitos pertinentes |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parte A: estrategia de"futuro"con reclutamiento basado en 3 brazos de tratamiento y Fase Expansión B |
| Part A: a “Go Forward” strategy with accrual based on 3 treatment arms and Part B Expansion Phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| VS-6766 In Combination with Defactinib |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A subject is considered to have completed the study if he/she has completed the last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities (SoA) , including the Survival Follow-up of up to 1 year after discontinuation of study therapy.
The end of the study is defined as the date of the last scheduled procedure shown in the SoA for the last subject in the study. |
Se considera que un sujeto ha finalizado el estudio si ha completado el último procedimiento programado que se muestra en el Calendario de actividades (CdA), incluido el seguimiento de la supervivencia de hasta 1 año después de la interrupción del tratamiento del estudio.
El final del estudio se define como la fecha del último procedimiento programado que se muestra en el CdA para el último sujeto del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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