| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent KRAS-Mutant (KRAS-MT) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ricorrente con mutazione di KRAS (KRAS-MT) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Tipo specifico di cancro ai polmoni chiamato Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) |
| Specific type of lung cancer called Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A:
To determine the optimal regimen, either VS-6766 monotherapy or VS-6766 in combination with defactinib, for subsequent evaluation for efficacy in the expansion phase (Part B)
Part B:
To determine the efficacy of the optimal regimen identified from Part A |
Parte A
Determinare il regime ottimale, VS-6766 in monoterapia o VS-6766 in combinazione con defactinib, per la successiva valutazione di efficacia nella fase di espansione (Parte B)
Parte B
Determinare l’efficacia del regime ottimale identificato dalla Parte A |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize the safety and toxicity profile of VS-6766 as a monotherapy and in combination with defactinib in KRAS-MT NSCLC
To characterize the pharmacokinetics (PK) of VS-6766,defactinib, and relevant metabolites
Part A:
To evaluate additional efficacy parameters for VS-6766 monotherapy and in combination with defactinib
Part B:
To evaluate additional efficacy parameters for the optimal regimen identified in Part A |
Caratterizzare il profilo di sicurezza e tossicità di VS-6766 in monoterapia e in combinazione con defactinib nel NSCLC KRAS-MT
Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di VS-6766, defactinib e dei metaboliti rilevanti
Parte A:
valutare ulteriori parametri di efficacia per VS-6766 in monoterapia e in combinazione con defactinib
Parte B:
valutare ulteriori parametri di efficacia per il regime ottimale identificato nella Parte A |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects = 18 years of age.
2. Histologic or cytologic evidence of NSCLC without histologicalevidence of a small cell component that is either metastatic (Stage 4) or locally advanced (Stage 3B-C) and unresectable (IASLC 8th edition). The Sponsor's Medical Monitor must review the pathology report prior to start of treatment.
3. Subjects must have a known KRAS mutation determined using a validated next-generation sequencing (NGS) and/or polymerase chain reaction (PCR) testing method prior to enrollment. Adequate material (as defined in the lab manual) must be available prior to study therapy to be used for central confirmation of KRAS mutation status. Central confirmation does not need to be completed prior to enrollment.
a. In Part A of the study, subjects must have either a KRAS-G12V mutation or ANY other KRAS mutation (KRAS-other, including KRASG12C).
b. In Part B of the study, subjects must have either a KRAS-G12V mutation or another specific type(s) of KRAS mutation(s) (KRASselected),to be determined at the end of Part A.
4. The subject has received appropriate therapy for an activating mutation of the epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic
lymphoma kinase (ALK), or other activating mutation in which a therapeutic has been approved.
5. The subject has received appropriate platinum-based therapy for a non-activating mutation, such as those mentioned in inclusion criterion #3, and has received appropriate treatment with a monoclonal antibody to PD-1 or PD-L1 unless contraindicated.
6. The subject must have received appropriate treatment with at least one prior systemic regimen, but no more than 2 prior regimens, for Stage 3B-C or 4 NSCLC.
7. The subject may have previously received adjuvant chemotherapy for earlier stage disease. Adjuvant chemotherapy in early stages will not count as a prior regimen unless disease progression occurred during or within 3 months following adjuvant therapy.
8. Measurable disease according to RECIST 1.1. All radiology studies must be performed within 28 days prior to randomization (Part A) or start of study-directed therapy in Part B.
9. An Eastern Cooperative Group (ECOG) performance status = 1. 10. Must have adequate organ function defined by the following laboratory parameters:
a. Adequate hematologic function including: hemoglobin (Hb) = 9.0 g/dL; platelets =100,000/mm3 ; and absolute neutrophil count (ANC) = 1500/mm3 ) with no transfusion or growth factor support at least 14 days before first dose of study therapy.
b. Adequate hepatic function: (i) total bilirubin = 1.5 × upper limit of normal (ULN) for the institution; subjects with Gilbert syndrome may enroll if total bilirubin < 3.0 mg/dL (51 µmole/L). (ii) alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 × ULN or < 5x ULN in subjects with liver metastases).
c. Adequate renal function with a creatinine clearance rate of = 60 mL/min as calculated by the Cockcroft-Gault formula).
Please refer to Protocol for other inclusion criteria |
1. soggetti di sesso maschile o femminile di età maggiore uguale a 18 anni.
2. Evidenza istologica o citologica di NSCLC, senza evidenza istologica di una componente a piccole cellule, metastatico (Stadio 4) o localmente avanzato (Stadio 3B-C) e non resecabile (IASLC 8aedizione). Il Medical Monitor dello Sponsor deve esaminare il referto patologico prima dell’inizio del trattamento.
3. I soggetti devono presentare una mutazione nota di KRAS determinata utilizzando un metodo di test convalidato con sequenziamento di nuova generazione (Next-Generation Sequencing, NGS) e/o reazione a catena della polimerasi (Polymerase Chain Reaction, PCR) prima dell’arruolamento. Prima della terapia dello studio deve essere disponibile materiale adeguato (come definito nel manuale di laboratorio) da utilizzare per la conferma a livello centrale dello stato mutazionale di KRAS. La conferma a livello centrale non deve essere completata prima dell’arruolamento.
a. Nella Parte A dello studio, i soggetti devono presentare una mutazione di KRAS-G12V o QUALSIASI altra mutazione di KRAS (altra mutazione di KRAS, compreso KRAS-G12C).
b. Nella Parte B dello studio, i soggetti devono presentare una mutazione di KRAS-G12V o uno o più altri tipi specifici di mutazioni di KRAS (selezionate mediante KRAS) da determinare alla fine della Parte A.
4. Il soggetto ha ricevuto una terapia appropriata per una mutazione attivante del recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), della chinasi del linfoma anaplastico (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) o altra mutazione attivante per cui è stata approvata una terapia.
5. Il soggetto ha ricevuto una terapia a base di platino appropriata per una mutazione non attivante, come quelle menzionate nel criterio di inclusione n. 3, e ha ricevuto un trattamento appropriato con un anticorpo monoclonale anti-morte programmata 1 (Programmed Death-1, PD-1) o anti-ligando di morte programmata-1 (Programmed Death Ligand-1PD-L1), a meno che non sia controindicato.
6. Il soggetto deve aver ricevuto un trattamento appropriato con almeno un regime sistemico precedente, ma non più di 2 regimi precedenti, per NSCLC di stadio 3B-C o 4.
7. Il soggetto può aver precedentemente ricevuto una chemioterapia adiuvante per malattia in stadio iniziale. La chemioterapia adiuvante negli stadi iniziali non sarà considerata come regime precedente, a meno che non si sia verificata progressione della malattia durante o entro 3 mesi dopo la terapia adiuvante.
8. Malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della randomizzazione (Parte A) o dell’inizio della terapia mirata allo studio nella Parte B.
9. Stato di performance secondo il l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) minore uguale 1.
10. Deve presentare una funzione d’organo adeguata definita dai seguenti parametri di laboratorio:
a. adeguata funzione ematologica, tra cui: emoglobina (Hb) maggiore o uguale 9,0 g/dl; piastrine maggiore o uguale 100.000/mm3; e conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) maggiore o uguale 1500/mm3) senza trasfusione o supporto con fattore di crescita almeno 14 giorni prima della prima dose della terapia dello studio.
b. Funzione epatica adeguata: (i) bilirubina totale minore o uguale 1,5 × limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) per l’istituto; i soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se presentano bilirubina totale <3,0 mg/dl (51 µmole/l); (ii) alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) minore o uguale 2,5 × ULN (o <5x ULN in soggetti con metastasi epatiche).
c. Adeguata funzionalità renale con un tasso di clearance della creatinina maggiore o uguale 60 ml/min, calcolato mediante la formula di Cockcroft-Gault.
Per i restanti criteri di inclusione si faccia riferimento al protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Systemic anti-cancer therapy within 4 weeks of the first dose of study therapy.
2. History of prior malignancy, with the exception of curatively treated malignancies or malignancies with very low potential for recurrence or progression.
3. Major surgery within 4 weeks (excluding placement of vascular access), minor surgery within 2 weeks, or palliative radiotherapy within 1 week of the first dose of study therapy.
4. Treatment with warfarin. Subjects on warfarin for DVT/PE can be converted to low-molecularweight heparin (LMWH).
5. History of treatment with a direct and specific inhibitor of MEK.
6. History of treatment with a direct and specific inhibitor of KRAS
7. Exposure to strong CYP2C9 and CYP3A4 inhibitors or inducers within
14 days prior to the first dose and during the course of therapy. For additional guidance see https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions labeling/drug-development-and-druginteractionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
8. Exposure to P-glycoprotein (P-gp) inhibitors or inducers within 14 days prior to the first dose and during the course of therapy.
9. Symptomatic brain metastases requiring steroids or other local interventions. Subjects with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study entry, have discontinued corticosteroid treatment for these
metastases for at least 2 weeks prior to first dose of study therapy, and are neurologically stable.
10. Known SARS-Cov2 infection =28 days prior to first dose of study therapy.
11. Known hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV) infection that is active and/or requires therapy.
12. Active skin disorder that has required systemic therapy within the past 1 year.
13. History of rhabdomyolysis.
14. Concurrent ocular disorders:
a. Subjects with history of glaucoma, history of retinal vein occlusion (RVO),predisposing factors for RVO, including uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes.
b. Subject with history of retinal pathology or evidence of visible retinal pathology that is considered a risk factor for RVO, intraocular pressure > 21 mm Hg as measured by tonometry, or other significant ocular pathology, such as anatomical abnormalities that increase the risk for RVO.
c. Subjects with a history of corneal erosion (instability of corneal epithelium), corneal degeneration, active or recurrent keratitis, and other forms of serious ocular surface inflammatory conditions.
15. Concurrent congestive heart failure, prior history of class III/ IV cardiac disease (New York Heart Association [NYHA]), myocardial infarction within the last 6 months, unstable arrhythmias, unstable angina or severe obstructive pulmonary disease.
16. Subjects with the inability to swallow oral medications or impaired gastrointestinal absorption due to gastrectomy or active inflammatory bowel disease.
17. Subjects with a history of hypersensitivity to any of the inactive ingredients (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesium stearate) of the investigational product.
18. Female subjects who are pregnant or breastfeeding.
19. Any other medical condition (e.g. cardiac, gastrointestinal,pulmonary, psychiatric, neurological, genetic, etc.) that in the opinion of the investigator would
places the subject at unacceptably high risk for toxicity. |
1.terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dalla prima dose della terapia dello studio.
2.Anamnesi di pregressa neoplasia maligna, ad eccezione di neoplasie maligne trattate conintento curativo o neoplasie maligne con potenziale di recidiva o progressione molto basso.
3. Intervento di chirurgia maggiore entro 4 settimane (escluso il posizionamento di un accesso vascolare), intervento di chirurgia minore entro 2 settimane o radioterapia palliativa entro 1 settimana dalla prima dose della terapia dello studio.
4. Trattamento con warfarin. I soggetti in terapia con warfarin per trombosi venosa profonda/embolia polmonare (Deep Vein Thrombosis/Pulmonary Embolism, DVT/PE) possono convertire la terapia in eparina a basso peso molecolare (EBPM).
5. Anamnesi di trattamento con un inibitore diretto e specifico di MEK.
6. Anamnesi di trattamento con un inibitore diretto e specifico di KRAS.
7. Esposizione a forti inibitori o induttori di CYP2C9 e CYP3A4 nei 14 giorni precedenti la prima dose e durante il corso della terapia. Per ulteriori indicazioni, consultare https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
8. Esposizione a inibitori o induttori della P-glicoproteina (P-gp) nei 14 giorni precedenti la prima dose e durante il corso della terapia.
9. Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi o altri interventi locali. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell’intervento chirurgico prima dell’ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per tali metastasi da almeno 2 settimane prima della prima dose di terapia dello studio e sono neurologicamente stabili.
10. Infezione nota da coronavirus 2 responsabile della sindrome respiratoria acuta grave (Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2, SARS-Cov2) =28 giorni prima della prima dose della terapia dello studio.
11. Infezione nota da epatite B o epatite C o virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) in fase attiva e/o richiedente terapia.
12. Disturbo cutaneo attivo che ha richiesto una terapia sistemica nell’ultimo anno.
13. Anamnesi di rabdomiolisi.
14. Disturbi oculari concomitanti:
a. soggetti con anamnesi di glaucoma, anamnesi di occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion, RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato.
b. Soggetto con anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare >21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
c. Soggetti con anamnesi di erosione corneale (instabilità dell’epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare.
15. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, anamnesi pregressa di cardiopatia di classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave malattia polmonare ostruttiva.
16. Soggetti con incapacità di deglutire farmaci orali o compromissione dell’assorbimento gastrointestinale a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva.
17. Soggetti con anamnesi di ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi (idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, magnesio stearato) del prodotto sperimentale.
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in fase di allattamento al seno.
19. Qualsiasi altra condizione medica (ad es. cardiaca, gastrointestinale, polmonare, psichiatrica, neurologica, genetica, ecc.) che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
Confirmed overall response rate (ORR; partial response [PR] + complete response [CR] defined according to RECIST 1.1) as assessed by the independent radiology review committee (IRC)
Part B:
Confirmed ORR defined according to RECIST 1.1 as assessed by the IRC |
Parte A:
Tasso di risposta complessiva confermata (ORR; risposta parziale [PR] + risposta completa [Complete Response, CR] definita secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST] 1.1) secondo la valutazione del comitato indipendente di revisione (Independent Review Committee, IRC) radiologico
Parte B:
ORR confermato definito secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato dall’IRC |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Durante lo studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), vital signs, physical examinations, clinical laboratory values, and tolerability (dose interruptions/reductions)
Duration of response (DOR) as assessed by the IRC
ORR as assessed by the Investigator (Part B)
Disease control rate (DCR), defined as CR+PR+ stable disease (SD), as assessed by the IRC
Progression free survival (PFS), defined as the time from first dose of study treatment to the first documentation of PD, or death from any cause
Overall survival (OS)
PK parameters derived from blood concentrations of VS-6766, defactinib, and relevant metabolites |
Eventi avversi (EA), EA seri (Serious Aderse Events, SAE), esami obiettivi, valori clinici di laboratorio e tollerabilità (interruzioni/riduzioni della dose)
Durata della risposta (Duration Of Response, DOR) valutata dall’IRC
ORR valutato dallo sperimentatore (Parte B)
Tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR), definito come CR+PR + malattia stabile (SD), come valutato dall’IRC
Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo che intercorre tra la prima dose di trattamento dello studio e la prima documentazione di progressione della malattia (PD) o il decesso per qualsiasi causa
Sopravvivenza globale (OS)
Parametri di PK derivati dalle concentrazioni plasmatiche di VS-6766, defactinib e dei metaboliti rilevanti |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Durante lo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parte A : strategia “Go Forward” con reclutamento basato su3 bracci di trattamento e parte B di Espa |
| Part A: a "Go Forward" strategy with accrual based on 3 treatment arms and Part B Expansion Phase |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| VS-6766 In combinazione con Defactinib |
| VS-6766 In Combination with Defactinib |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| A subject is considered to have completed the study if he/she has completed the last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities (SoA) , including the Survival Follow-up of up to 1 year after discontinuation of study therapy. The end of the study is defined as the date of the last scheduled procedure shown in the SoA for the last subject in the study. |
| Si considera che un soggetto abbia completato lo studio se ha completato l'ultima procedura programmata mostrata nel Programma delle attività (SoA), incluso il follow-up di sopravvivenza fino a 1 anno dopo l'interruzione della terapia in studio. La fine dello studio è definita come la data dell'ultima procedura programmata mostrata nella SoA per l'ultimo soggetto dello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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