| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary biliary cholangitis (PBC, formerly known as primary biliary cirrhosis) is a serious and potentially life threatening autoimmune disease of the liver characterized by impaired bile flow (cholestasis) and accumulation of toxic bile acids (BA). |
| Colangite biliare primitiva (PBC, precedentemente nota come biliare primaria cirrosi) è una malattia autoimmune grave e potenzialmente pericolosa per la vita, malattia del fegato caratterizzata da alterato flusso biliare (colestasi) e accumulo di acidi biliari tossici (BA). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease of the liver |
| Patologia del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036680 |
| E.1.2 | Term | Primary biliary cirrhosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the treatment effect of seladelpar on composite biochemical improvement in cholestasis markers based on ALP and total bilirubin and to evaluate the safety of seladelpar over 12 months of treatment compared to placebo. |
| L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'effetto del trattamento di seladelpar sul miglioramento biochimico composito dei marcatori di colestasi basati su ALP e bilirubina totale e valutare la sicurezza di seladelpar per 12 mesi di trattamento rispetto al placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The key secondary objectives of this study are to evaluate the effect of seladelpar on the normalization of ALP values at 12 months of treatment compared to placebo and to evaluate the effect of seladelpar on pruritus at 6 months of treatment compared to placebo in subjects with baseline moderate to severe pruritus. Other secondary objectives of the study are to evaluate the effect of seladelpar on other measures of cholestasis, metabolic markers, and PBC prognostic criteria; to evaluate the effect of seladelpar on quality of life (QoL); and to evaluate the effect of seladelpar on PBC-associated clinical outcomes. |
Gli obiettivi secondari chiave sono valutare l’effetto di seladelpar sulla normalizzazione dei valori di ALP a 12 mesi di trattamento rispetto al placebo e valutare l’effetto di seladelpar sul prurito a 6 mesi di trattamento rispetto al placebo in soggetti con prurito moderato e grave al basale
Altri obiettivi secondari sono Valutare l’effetto di seladelpar su altre misure di colestasi, marcatori metabolici e criteri prognostici della colangite biliare primitiva (Primary biliary cholangitis [PBC]) ; valutare l’effetto di seladelpar sulla qualità della vita (Quality of life, [QoL]) valutare l’effetto di seladelpar sugli esiti clinici associati alla PBC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following criteria to be eligible for study participation:
1. Must have given written informed consent (signed and dated) and any authorizations required by local law
2. 18 to 75 years old (inclusive)
3. Male or female with a diagnosis of PBC based on any two of the following criteria:
a. History of ALP above 1.0× ULN for at least 6 months
b. Positive AMA titer (>1:40 on immunofluorescence or M2 positive by enzyme linked immunosorbent assay [ELISA]) or positive PBC-specific antinuclear antibodies (ANAs)
c. Documented liver biopsy results consistent with PBC
4. UDCA for the past 12 months (stable dose for >3 months prior to screening) OR intolerant to UDCA (last dose of UDCA >3 months prior to screening)
5. Laboratory parameters measured by the Central Laboratory at screening:
a. ALP >=1.67× ULN
b. Aspartate aminotransferase (AST) <=3× ULN
c. ALT <=3× ULN
d. Total bilirubin <=2× ULN
e. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) >60 mL/min/1.73 m2 (calculated by the Modification of Diet in Renal Disease study equation)
f. International normalized ratio (INR) below 1.1× ULN
For subjects on anticoagulation therapy, INR must be maintained in the range required for prophylaxis for their specific disease.
g. Platelet count >=100×103/µL
6. Females of reproductive potential (Refer to section 8.1.1) must use at least 1 barrier contraceptive and a second effective birth control method during the study and for at least 90 days after the last dose. Male subjects who are sexually active with female partners of reproductive potential must use barrier contraception, and their female partners must use a second effective birth control method during the study and for at least 90 days after the last dose |
L’idoneità alla partecipazione allo studio è subordinata alla soddisfazione dei seguenti criteri da parte dei soggetti:
1. Aver fornito il consenso informato scritto (firmato e datato) e tutte le autorizzazioni previste dalla legge locale
2. Età tra 18 e 75 anni (compresi)
3. Sesso maschile o femminile e diagnosi di PBC basata su due tra i seguenti criteri:
a. Anamnesi di ALP al di sopra di 1,0× limite superiore della norma (ULN) da almeno 6 mesi
b. Titolo AMA positivo (>1:40 su immunofluorescenza o M2 positivo mediante ELISA) o ANA specifico per PBC positivo
c. Esiti della biopsia epatica documentata coerenti con PBC
4. UDCA per gli ultimi 12 mesi (dose stabile per >3 mesi prima dello screening) OPPURE intolleranti a UDCA (ultima dose di UDCA >3 mesi prima dello screening)
5. Parametri di laboratorio misurati dal laboratorio centrale allo screening:
a. ALP >=1,67× ULN
b. Aspartato aminotransferasi (AST) <=3× ULN
c. Alanina aminotransferasi (ALT) <=3× ULN
d. Bilirubina totale <=2× ULN
e. Velocità di filtrazione glomerulare stimata >60 ml/min/1,73 m2 (calcolata mediante equazione dello studio di Modifica della dieta nella malattia renale)
f. Rapporto normalizzato internazionale (International Normalized Ratio, [INR]) inferiore a 1,1× ULN
Per i soggetti in terapia anticoagulante, l’INR deve essere mantenuto nell’intervallo previsto per la profilassi della loro specifica malattia.
g. Conta piastrinica >=100×103/µl
6. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili (riferirsi alla sezione 8.1 .1) devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo barriera e un secondo metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono utilizzare metodi contraccettivi barriera, e le loro partner devono utilizzare un secondo metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous exposure to seladelpar (MBX-8025)
2. A medical condition other than PBC that, in the investigator’s opinion, would preclude full participation in the study (eg, cancer) or confound its results (eg, Paget’s disease)
3. Advanced PBC as defined by the Rotterdam criteria (albumin below the lower limit of normal AND total bilirubin above 1.0× ULN)
4. Presence of clinically important hepatic decompensation, including the following:
a. History of liver transplantation, current placement on liver transplantation list, or current Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score >=12
b. Complications of portal hypertension, including known esophageal varices, history of variceal bleeds or related interventions (eg, transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement), ascites, and hepatic encephalopathy
c. Cirrhosis with complications, including history or presence of spontaneous bacterial peritonitis, hepatocellular carcinoma, or hepatorenal syndrome
5. Other chronic liver diseases:
a. Current features of autoimmune hepatitis as determined by the investigator based on immunoserology, liver biochemistry, or historic confirmed liver histology
b. Primary sclerosing cholangitis determined by the presence of diagnostic cholangiographic findings
c. History or clinical evidence of alcoholic liver disease
d. History or clinical evidence of alpha-1-antitrypsin deficiency
e. History of biopsy confirmed NASH
f. History or evidence of Gilbert’s syndrome with elevated total bilirubin
g. History or evidence of hemochromatosis
h. Hepatitis B, defined as the presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg)
i. Hepatitis C, defined as the presence of hepatitis C virus (HCV) ribonucleic acid (RNA)
j. History, evidence, or high suspicion of hepatobiliary malignancy based on imaging, screening laboratory values, and/or clinical symptoms
6. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or positive antibody test at screening
7. Clinically important alcohol consumption, defined as more than 2 drink units per day (equivalent to 20 g) in women and 3 drink units per day (equivalent to 30 g) in men, or inability to quantify alcohol intake reliably
8. History of malignancy diagnosed or treated, actively or within 2 years, or ongoing evaluation for malignancy; localized treatment of squamous or noninvasive basal cell skin cancers and cervical carcinoma in situ is allowed if appropriately treated prior to screening.
9. Treatment with OCA, fibrates (eg, bezafibrate, fenofibrate, elafibranor, lanifibranor, pemafibrate, saroglitizar) 3 months prior to screening
10. Treatment with colchicine, methotrexate, azathioprine, or long-term systemic corticosteroids (>2 weeks) during 2 months prior to screening
11. Treatment with anti-pruritic drugs (eg, cholestyramine, naltrexone, rifampicin, sertraline, or any experimental approach) must be on a stable dose within 1 month prior to screening
12. Treatment with any other investigational therapy or device within 30 days or within 5 half-lives, whichever is longer, prior to screening
13. For females, pregnancy or breastfeeding
14. Any other condition(s) that would compromise the safety of the subject or compromise the quality of the clinical study, as judged by the investigator |
Per essere idonei a partecipare allo studio, i soggetti non devono presentare alcuno dei seguenti criteri:
1. Precedente esposizione a seladelpar (MBX-8025)
2. Una condizione medica diversa da PBC che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio (ad es. un tumore) o ne confonderebbe i risultati (ad es. la malattia di Paget)
3. PBC in stadio avanzato, come definita dai criteri di Rotterdam (albumina sotto il limite inferiore alla norma E bilirubina totale superiore a 1,0× ULN)
4. Presenza di scompenso epatico clinicamente importante, incluso quanto segue:
a. anamnesi di trapianto di fegato, attuale iscrizione alla lista d’attesa per trapianti di fegato o punteggio attuale >=12 nel Modello per la malattia epatica allo stadio terminale (Model for End-Stage Liver Disease, [MELD])
b. Complicazioni di ipertensione portale, comprese varici esofagee note, anamnesi di emorragia da varici o interventi correlati (ad es. posizionamento di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare), ascite ed encefalopatia epatica
c. Cirrosi con complicazioni, inclusa anamnesi o presenza di peritonite batterica spontanea, carcinoma epatocellulare, o sindrome epato-renale
5. Altre malattie epatiche croniche:
a. Attuali caratteristiche di AIH come stabilito dallo sperimentatore sulla base di immunosierologia, biochimica epatica o istologia epatica storicamente confermata
b. Colangite sclerosante primitiva (CSP) determinata dalla presenza di riscontri colangiografici diagnostici
c. Anamnesi o evidenza clinica di epatopatia alcolica
d. Anamnesi o evidenza clinica di deficit di alfa-1-antitripsina
e. Anamnesi di NASH confermata da biopsia
f. Anamnesi o evidenza di sindrome di Gilbert, con livelli elevati di bilirubina totale
g. Anamnesi o evidenza di emocromatosi
h. Epatite B, definita dalla presenza dell’antigene di superficie dell’epatite B
i. Epatite C, definita dalla presenza dell’acido ribonucleico del virus dell’epatite C
j. Anamnesi, evidenza, o forte sospetto di neoplasia maligna epatobiliare sulla base delle immagini diagnostiche, dei valori di laboratorio allo screening e/o dei sintomi clinici
6. Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana o positività al test degli anticorpi allo screening
7. Consumo di alcol clinicamente importante, definito come più di 2 unità di bevande alcoliche al giorno (equivalente a 20 g) nelle donne e 3 unità di bevande alcoliche al giorno (equivalenti a 30 g) negli uomini, o incapacità di quantificare l’assunzione di alcol in modo affidabile
8. Anamnesi di neoplasia maligna diagnosticata o trattata, attiva o entro 2 anni, o valutazione in corso per neoplasia maligna; trattamento localizzato di tumori della pelle a cellule basali o squamose non invasivi, e di carcinoma cervicale in situ, sono ammessi se trattati adeguatamente prima dello screening.
9. Trattamento con acido obeticolico (obeticholic acid, [OCA]), fibrati (ad es. bezafibrato, fenofibrato, elafibranor, lanifibranor, pemafibrate, saroglitizar) 3 mesi prima dello screening
10. Trattamento con colchicina, metotrexato, azatioprina, o corticosteroidi sistemici (>2 settimane) nel corso di 2 mesi prima dello screening
11. Il trattamento con farmaci anti-prurito (ad es. colestiramina, naltrexone, rifampicina, sertralina, o qualsiasi approccio sperimentale) deve essere ad una dose stabile entro
1 mese prima dello screening
12. Trattamento con qualsiasi altra terapia o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o entro 5 emivite, a seconda di quale periodo è più lungo, precedenti allo screening
13. Per i soggetti di sesso femminile, gravidanza o allattamento al seno
14. Qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o la qualità dello studio clinico, secondo il giudizio dello sperimentatore |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Proportion of subjects who are considered responders at 12 months based on the following composite endpoint of ALP and total bilirubin at 12 months requiring
a. ALP <1.67× ULN
b. >=15% decrease in ALP
c. Total bilirubin <=1.0× ULN
2. Assessment of TEAEs (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0), biochemistry, and hematology |
1. Proporzione di soggetti che sono considerati responder a 12 mesi in base al seguente endpoint composito di ALP e bilirubina totale a 12 mesi che richiedono
a. ALP <1,67 × ULN
b. Diminuzione di ALP >=15%
c. Bilirubina totale <= 1,0 × ULN
2. Valutazione dei TEAE (criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] versione 5.0 del National Cancer Institute [NCI]), biochimica ed ematologia |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 12 months
2. Throughout the study |
1. 12 mesi
2. Durante lo studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of subjects with ALP<=1.0× ULN at 12 months (ie, normalization)
2. Change from baseline in weekly averaged pruritus NRS in subjects with baseline NRS >=4 at 6 months |
1. Percentuale di soggetti con ALP =1,0× ULN a 12 mesi (ossia, normalizzazione)
2. Variazione rispetto al basale nella media del prurito settimanale in base alla scala NRS, in soggetti con punteggio NRS = 4 al basale a 6 mesi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 12 months
2. 6 months |
1. 12 mesi
2. 6 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS is the Post-Treatment Safety Follow-up visit that will occur 1 month (4 weeks±7 days) after the last dose of the study drug.
At the end of the visit, subjects will be invited to participate in the long-term study (Study CB8025-31731_RE). |
| L’ultima visita dell’ultimo soggetto (Last Visit Last Subject, [LVLS]), è la visita di follow-up di sicurezza post-trattamento che si terrà 1 mese (4 settimane ±7 giorni) dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. Alla fine della visita, i soggetti saranno invitati a partecipare allo studio a lungo termine (studio CB8025-31731_RE). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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