| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria |
| Emoglobinuria parossistica notturna |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10034042 |
| E.1.2 | Term | Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To determine the efficacy of oral BCX9930 monotherapy administered for 12 weeks, as compared to placebo, in subjects with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)
• To evaluate the long-term safety and tolerability of oral BCX9930 monotherapy administered for up to 52 weeks in subjects with PNH |
- Per determinare l'efficacia della monoterapia orale BCX9930 somministrata per 12 settimane, rispetto al placebo, in soggetti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN)
- Per valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine della monoterapia orale BCX9930 somministrata per 52 settimane in soggetti con EPN |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of BCX9930 monotherapy administered for 12 weeks, as compared to placebo, in subjects with PNH
• To characterize the effects of BCX9930 monotherapy administered for 12 weeks, as compared to placebo, using clinical and laboratory measurements, including complement and thrombosis biomarkers, and PNH clone size
• To evaluate the effects of BCX9930 monotherapy administered for 12 weeks, as compared to placebo, on FACIT-Fatigue scale and other PROs
• To assess the effectiveness of BCX9930 monotherapy administered for up to 52 weeks
• To characterize the effects of BCX9930 monotherapy administered for up to 52 weeks using clinical and laboratory measurements, including complement and thrombosis biomarkers, and PNH clone size
• To evaluate the effects of BCX9930 monotherapy administered for up to 52 weeks on FACIT-Fatigue scale and other PROs
• To characterize BCX9930 plasma concentrations and pharmacokinetic (PK) parameters
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- valutare la sicurezza e la tollerabilità della monoterapia BCX9930 per 12 sett, rispetto al placebo
- caratterizzare gli effetti della monoterapia BCX9930 per 12 sett, rispetto al placebo, utilizzando misurazioni cliniche e di laboratorio, inclusi i biomarcatori del complemento e della trombosi e la dimensione dei cloni EPN
- valutare gli effetti della monoterapia BCX9930, somministrata per 12 sett, rispetto al placebo, sulla scala FACIT e altri PRO
- valutare l'efficacia della monoterapia BCX9930 somministrata per un massimo di 52 sett
- caratterizzare gli effetti della monoterapia BCX9930 somministrata per un massimo di 52 sett, utilizzando misurazioni cliniche e di laboratorio, inclusi i biomarcatori del complemento e della trombosi e la dimensione dei cloni EPN
- valutare gli effetti della monoterapia BCX9930 somministrata per un massimo di 52 sett sulla scala FACIT e altri PRO
- Caratterizzare le concentrazioni plasmatiche di BCX9930 e i parametri farmacocinetici |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: PK / PD substudy - within the same protocol, V2 dated 27 May 2021
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio PK/PD, all'interno dello stesso protocollo, V2 27 Maggio 2021
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged = 18 years old.
2. Body weight = 40 kg.
3. Documented diagnosis of PNH confirmed by flow cytometry with a PNH granulocyte or monocyte clone size of = 10% during screening.
4. Are either: (a) naïve to treatment with a complement inhibitor, or (b) have received no treatment with a complement inhibitor for at least 12 months prior to the screening visit.
5. Recorded the following results during screening:
a. Hb = 105 g/L (= 10.5 g/dL).
b. LDH = 2 × upper limit of normal reference range (ULN)
c. ARC of = 100 × 109 cells/L (= 100,000 cells/µL; = 100 G/L).
d. Absolute neutrophil count (ANC) of = 0.75 × 109 cells/L (= 750 cells/µL; = 0.75 G/L).
e. Platelet count of = 30 × 109/L (= 30,000/µL; = 30 G/L).
f. Estimated glomerular filtration rate of = 50 mL/min/1.73 m2 using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation (Levey and Stevens 2010).
6. Contraception requirements:
Female participants must meet at least one of the following requirements:
a. Be a woman of nonchildbearing potential.
b. Be a woman of childbearing potential who agrees to use a highly effective contraceptive method throughout the study and for a duration of 30 days after the last dose of study drug.
c. Alternatively, true abstinence is acceptable for women of childbearing potential when it is in line with the subject’s preferred and usual lifestyle.
Male participants must meet at least one of the following requirements:
a. Males with a female partner of childbearing potential must use condoms throughout the study and for a duration of 90 days after the dose of study drug unless their partner is using a highly effective contraceptive method independent of the study.
b. Alternatively, true abstinence is acceptable when it is in line with the subject’s preferred and usual lifestyle
7. Documentation of current vaccinations against Neisseria meningitidis types A, C, W, and Y, and Streptococcus pneumoniae, or willingness to start vaccination series at least 14 days prior to Day 1.
8. In the opinion of the investigator, the subject is expected to adequately comply with all required study procedures and restrictions for the study, including compliance with the BID dosing schedule for BCX9930.
9. Willing and able to provide written informed consent |
1. Maschio o femmina, di età = 18 anni.
2. Peso corporeo > 40 kg.
3. Diagnosi documentata di EPN confermata mediante citometria a flusso con dimensione del clone di granulociti EPN o di monociti = 10% durante lo screening.
4. Sono: (a) naïve al trattamento con un inibitore del complemento o (b) non hanno ricevuto alcun trattamento con un inibitore del complemento per almeno 12 mesi prima della visita di screening.
5. Ha registrato i seguenti risultati durante lo screening:
a. Hb = 105 g/L (= 10.5 g/dL)
b. LDH = 2 × limite superiore dell’intervallo di riferimento normale (ULN)
c. ARC di = 100 × 109 cellule/L (= 100.000 cellule/ µL; = 100 G/L).
d. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) di = 0,75 × 109 cellule/L (= 750 cellule/µL; = 0,75 G/L).
e. Conta piastrinica di = 30 × 109/L (= 30.000/µL; = 30 G/L).
f. Velocità di filtrazione glomerulare stimata di = 50 mL/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey e Stevens 2010).
6. Contraccezione:
Le partecipanti donne devono soddisfare almeno uno dei seguenti requisiti: a. Essere una donna potenzialmente non fertile.
b. Essere una donna in età fertile che accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per una durata di 30 giorni dopo l'ultimo dosaggio somministrato del farmaco di studio.
c. In alternativa, è accettabile la vera astinenza per le donne in età fertile quando in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
I partecipanti di sesso maschile devono soddisfare almeno uno dei seguenti requisiti:
a. I maschi con una partner di sesso femminile in età fertile devono usare il preservativo durante lo studio e per una durata di 90 giorni dopo la dose del farmaco in studio, a meno che la loro partner non utilizzi un metodo contraccettivo altamente efficace indipendente dallo studio.
b. In alternativa, è accettabile la vera astinenza quando in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
Ulteriori dettagli sono forniti nella Sezione 11.2.1.
7. Documentazione delle attuali vaccinazioni contro Neisseria meningitidis di tipo A, C, W e Y e Streptococcus pneumoniae o disponibilità a iniziare le serie di vaccinazioni almeno 14 giorni prima del Giorno 1. (Nota: la vaccinazione contro N. meningitidis tipo B e H. influenzae tipo B (Hib) è fortemente raccomandata dove autorizzato e disponibile.)
8. Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto è in grado di rispettare adeguatamente tutte le procedure di studio e le restrizioni richieste per lo studio, inclusa la conformità con lo schema di dosaggio BID per BCX9930.
9. Capacità e volontà di fornire un consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known history of or existing diagnosis of hereditary complement deficiency.
2. History of hematopoietic cell transplant or solid organ transplant or anticipated candidate for transplantation during the study.
3. Myocardial infarction or cerebrovascular accident within 30 days prior to screening, or current and uncontrolled clinically significant cardiovascular or cerebrovascular condition, including unstable angina, severe congestive heart failure, unexplained syncope, arrhythmia, and critical aortic stenosis.
4. History of malignancy within 5 years prior to the screening visit, with exception of adequately treated non-melanoma skin or superficial bladder cancer, curatively treated carcinoma in situ of the cervix, or other curatively treated solid tumor deemed by the investigator and medical monitor to be at low risk for recurrence.
5. Active bacterial, viral, or fungal infection or any other serious infection within 14 days prior to screening.
(Note: Suspected or confirmed coronavirus disease [COVID-19]; persistent or recurrent positive test(s) for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [SARS CoV 2] nucleic acids or antigens; and worsening of dyspnea not due to PNH, vasculitic rash, and persistent fever or other symptoms consistent with multisystem inflammatory syndrome in adults [MIS A] are exclusionary.)
6. Current participation in any other investigational drug study or participation in an investigational drug study within 30 days prior to the screening visit, or 5.5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer.
7. Treatment with anti-thymocyte globulin within 180 days prior to the screening visit.
8. Initiation of treatment with an erythropoiesis-stimulating agent (eg, erythropoietin), a thrombopoietin receptor agonist (eg, eltrombopag), or danazol within 28 days prior to the screening visit.
(Note: Treatment with these medications initiated > 28 days prior to the screening visit is not exclusionary, if the dose is stable and there is a reasonable expectation that treatment will be continued.)
9. Receiving iron with an unstable dose in the 28 days prior to the screening visit.
10. Clinically significant abnormal electrocardiogram (ECG) at the screening visit.
(Note: This includes, but is not limited to, a QT interval corrected using Fridericia’s method [QTcF] of > 450 msec in males or > 470 msec in females, or ventricular and/or atrial premature contractions that are more frequent than occasional, and/or as couplets or higher in grouping.)
11. Subjects with any of the following results at the screening visit:
a. Alanine aminotransferase (ALT; also serum glutamic-pyruvic transaminase [SGPT]) > 3 × ULN.
b. AST (SGOT) > 3 × ULN.
(Note: Subjects may be enrolled with AST > 3 × ULN if explained by hemolysis.)
c. Total serum bilirubin > 2 × ULN
(Note: Subjects may be enrolled with total serum bilirubin > 2 × ULN if explained by hemolysis or Gilbert’s syndrome. In the case of hemolysis, total serum bilirubin must be < 5 × ULN and in the case of Gilbert’s syndrome, total serum bilirubin must be < 11 × ULN.)
12. Current use of a prohibited concomitant medication within 7 days prior to Day 1
13. Positive serology for human immunodeficiency virus, or active infection with hepatitis B virus or hepatitis C virus, unless receiving antiviral therapy and viral load is undetectable.
14. Positive drugs of abuse screen, unless by prescription.
15. Pregnant, planning to become pregnant, or breastfeeding.
16. Known hypersensitivity to BCX9930 or any of its formulation excipients.
17. History of severe hypersensitivity to any medicinal product, which was associated with swelling, severe rash requiring treatment/hospitalization, or anaphylaxis.
18. Any other clinically significant medical or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject. |
1. Storia nota o diagnosi esistente di deficit ereditario del complemento.
2. Storia di trapianto di cellule ematopoietiche o trapianto di organo solido o candidato previsto per il trapianto durante lo studio.
3. Infarto miocardico o accidente cerebrovascolare entro 30 giorni prima dello screening, o condizione cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa e non controllata, inclusa angina instabile, grave insufficienza cardiaca congestizia, sincope inspiegabile, aritmia e stenosi aortica critica.
4. Anamnesi di tumore maligno nei 5 anni precedenti la visita di screening, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma o della vescica superficiale adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato curativamente, o altro tumore solido trattato curativamente, ritenuto dallo sperimentatore e da Medical Monitor a basso rischio di recidiva.
5. Infezione batterica, virale o fungina attiva o qualsiasi altra infezione grave entro 14 giorni prima dello screening.
6. Attuale partecipazione a qualsiasi altro studio di un farmaco sperimentale o partecipazione a studio di un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti alla visita di screening, o 5,5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo
7. Trattamento con globulina anti-timociti nei 180 giorni precedenti alla visita di screening.
8. Inizio del trattamento con un agente stimolante l'eritropoiesi (es. Eritropoietina), un agonista del recettore della trombopoietina (es. Eltrombopag) o danazolo entro 28 giorni prima della visita di screening.
(Nota: il trattamento con questi farmaci iniziato > 28 giorni prima della visita di screening non è esclusorio, se la dose è stabile e c'è una ragionevole aspettativa che il trattamento venga continuato.)
9. Ricevere ferro con una dose instabile nei 28 giorni precedenti la visita di screening.
10. Elettrocardiogramma anormale clinicamente significativo (ECG) alla visita di screening.
11. Soggetti con uno dei seguenti risultati alla visita di screening:
a. Alanina aminotransferasi (ALT; anche transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) > 3 × ULN
b. AST (SGOT) > 3 × ULN.
(Nota: i soggetti possono essere arruolati con ALT o AST > 3 × ULN se spiegato dall'emolisi.)
c. Bilirubina sierica totale > 2 × ULN
(Nota: i soggetti possono essere arruolati con bilirubina sierica totale > 2 × ULN se spiegato dall'emolisi o dalla sindrome di Gilbert. In caso di emolisi, la bilirubina sierica totale deve essere < 5 × ULN e nel caso della sindrome di Gilbert, la bilirubina sierica totale deve essere < 11 × ULN.)
12. Uso corrente di un farmaco concomitante proibito entro 7 giorni prima del giorno 1 come dettagliato nella Sezione 9.8.1
13. Sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana, o infezione attiva da virus dell'epatite B o virus dell'epatite C, a meno che non stia ricevendo una terapia antivirale e la carica virale non sia rilevabile.
14. Screening positivo droghe da per abuso, salvo prescrizione medica.
15. Incinta, sta pianificando una gravidanza o sta allattando.
16. Nota ipersensibilità al BCX9930 o ad uno qualsiasi degli eccipienti della sua formulazione.
17. Anamnesi di grave ipersensibilità a qualsiasi medicinale, che è stata associata a
gonfiore, eruzione cutanea grave che richiede trattamento/ospedalizzazione o anafilassi.
18. Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la capacità del soggetto di partecipare allo studio o aumenterebbe il rischio di partecipazione per quel soggetto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part1
• Change from baseline (CFB) in hemoglobin (Hb)
Part2
• Number and proportion of subjects with a TEAE
• Number and proportion of subjects who discontinue due to a TEAE
• Number and proportion of subjects who experience a TESAE
• Number and proportion of subjects who experience a CTCAE Grade 3 or Grade 4 TEAE
• Number and proportion of subjects who experience a treatment-emergent CTCAE Grade 3 or Grade 4 laboratory abnormality
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Parte 1
- Variazione rispetto al basale (CFB) dell’emoglobina (Hb)
Parte 2
- Numero e percentuale di soggetti che presentano un evento avverso emergente da trattamento (TEAE)
- Numero e percentuale di soggetti che interrompono lo studio a causa di un evento avverso emergente da trattamento
- Numero e percentuale di soggetti che registrano un evento avverso grave emergente da trattamento (TESAE)
- Numero e percentuale di soggetti che registrano un evento avverso emergente da trattamento di grado 3 o 4 del CTCAE
- Numero e percentuale di soggetti che registrano un'anormalità dei valori di laboratorio emergente dal trattamento di grado 3 o 4 del CTCAE |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 - Week 12
Part 2 - week 52 |
Parte 1 - Settimana 12
Parte 2 - Settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1
1. Proportion of subjects who are transfusion-free
2. Number of units of packed red blood cells (pRBCs) transfused
3. Percent CFB in lactate dehydrogenase (LDH)
4. CFB in FACIT-Fatigue scale score
Part 2
• CFB in Hb
• Proportion of subjects with Hb = 12 g/dL
• Proportion of subjects achieving Hb stabilization (avoidance of a > 2 g/dL decrease in the absence of transfusion)
• Proportion of subjects who are transfusion-free
• Percent reduction in rate of pRBCs transfused
• Percent CFB in LDH
• CFB in ARC
• Proportion of subjects with ARC in the normal range
• CFB in haptoglobin
• Proportion of subjects with haptoglobin = LLN
• CFB in total PNH RBC clone size
• CFB in total PNH RBC clone size relative to PNH WBC clone size
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Parte 1
1. Proporzione dei soggetti che sono liberi da trasfusioni
2. Numero di unità di globuli rossi concentrati (pRBC) trasfuse
3. CFB percentuale nella lattato deidrogenasi (LDH)
4. CFB nel punteggio della scala FACIT
Parte 2
- CFB in Hb
- Proporzione dei soggetti con Hb = 12 g/dL
- Proporzione di soggetti che hanno raggiunto stabilizzazione dell’Hb
- Proporzione di soggetti che sono liberi da trasfusioni
- Riduzione percentuale del tasso di unità di pRBC trasfuse
- CFB percentuale nell’LDH
- CFB in ARC
- Proporzione di soggetti con ARC nel range normale
- CFB di aptoglobina
- Proporzione di soggetti con aptoglobina = LLN
- CFB nella dimensione totale del clone RBC EPN
- CFB nel rapporto tra dimensione totale dei cloni degli RBC EPN e WBC EPN |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 - Week 12
Part 2 - week 52 |
Parte 1 - Settimana 12
Parte 2 - Settimana 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Albania |
| Azerbaijan |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Serbia |
| South Africa |
| Turkey |
| United States |
| European Union |
| Argentina |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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