| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe COVID-19, with Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). |
| Βαριά μορφή COVID-19, με Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (ARDS). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with severe COVID-19. |
| Aσθενείς με βαριά μορφή COVID-19. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10084270 |
| E.1.2 | Term | SARS-CoV-2 acute respiratory disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess the impact of AMY-101 on the survival without ARDS and without oxygen requirement at day 14 in patients with severe COVID-19. |
| Ο πρωταρχικός στόχος είναι να εκτιμηθεί η επίδραση του AMY-101 στην επιβίωση χωρίς ARDS και χωρίς ανάγκη χορήγησης οξυγόνου την ημέρα 14, σε ασθενείς με σοβαρό COVID-19. (Διευκρινίζεται ότι μέρα 1 είναι η 1η μέρα χορήγησης του AMY-101). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives are to assess the safety, further measures of clinical efficacy and PK/PD of AMY-101 in patients. |
| Οι δευτερεύοντες στόχοι είναι η αξιολόγηση της ασφάλειας, η αξιολόγηση περαιτέρω μέτρων κλινικής αποτελεσματικότητας καθώς και η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής (PK) και φαρμακοδυναμικής (PD) του AMY-101 στους ασθενείς. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Adult (age ≥ 18), of any gender.
2.Diagnosed with Acute Respiratory Distress Syndrome due to SARS-CoV-2 infection (severe COVID-19), according to the following criteria:
a)Demonstration of SARS-CoV-2 RNAemia in nasopharyngeal swab or bronchio-alveolar lavage (BAL) (note: the test that will be used for SARS-CoV-2 RNAemia is certified with the CE mark and will be used within the scope of its intended purpose)
b)A ratio of the partial pressure of oxygen (PaO2) to the fraction of inspired oxygen (FiO2), PaO2/FIO2, ≤200 mmHg
c)Pulmonary infiltrates suggestive of SARS-COV-2-related ARDS: e.g., bilateral infiltrates at chest X-ray or B-lines at lung US scan
3.Dated and signed informed consent from patient or legal represantatives. |
1. Ενήλικας ασθενής (ηλικίας ≥ 18), οποιουδήποτε φύλου.
2. Διάγνωση συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) λόγω λοίμωξης SARS-CoV-2 (σοβαρή νόσος COVID-19), σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια:
α) Θετικός μοριακός έλεγχος για SARS-CoV-2 RNA σε ρινοφαρυγγικό επίχρισμα ή βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL)
β) Λόγος μερικής πίεσης του οξυγόνου (PaO2) προς το κλάσμα του εισπνεόμενου οξυγόνου (FiO2), PaO2 / FIO2, ≤200 mmHg
γ) Πνευμονικές διηθήσεις που υποδηλώνουν ARDS σχετιζόμενο με λοίμωξη από SARS-COV-2: π.χ. αμφωτερόπλευρες πνευμονικές διηθήσεις σε ακτινογραφία ή αξονική τομογραφία θώρακος ή γραμμές Β σε υπερηχογράφημα πνευμόνων
3. Χρονολογημένη και υπογεγραμμένη μετά από ενημέρωση συγκατάθεση από τον/την ασθενή ή από τον/την νόμιμο εκπρόσωπο.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Intubated patients
2.Demonstrated or suspected uncontrolled systemic severe infection, such as sepsis (e.g.: positive blood culture, or increasing procalcitonin levels ≥0.5 µg/L)
3.Demonstrated local extrapulmonary abscess
4.ARDS due to cardiac failure or fluid overload
5.Concomitant treatment with immunomodulatory /immunosuppressive drugs, which have potential activity against the disease
6.Concomitant treatment with convalescent plasma
7.Concominant treatment with non-specific intravenous immunoglobulins (IVIG) or SARS-CoV-2 specific immunoglobulins
8.Multi Organ Failure (MOF)
9.Severe renal failure (CKD, by defition glomerular filtration rate <30 ml/min)
10.Neisseria meningitidis infection that is not resolved
11.Current treatment with a complement inhibitor
12.Intravenous immunoglobulin (IVIg) within 3 weeks prior to Screening
13.Ongoing participation in another interventional treatment study or participation in another interventional treatment study within 30 days before initiation of the study treatment (Day 1 in this study) or within 5 half-lives of that investigational product, whichever is greater.
14.Chemotherapy for less than 3 months
15.Pregnancy
16.Age <18
|
1. Διασωληνομένοι ασθενείς
2. Ύπαρξη ή υποψία μη ελεγχόμενης συστηματικής σοβαρής λοίμωξης, όπως σήψη (π.χ. θετική καλλιέργεια αίματος ή αυξανόμενες τιμές προκαλσιτονίνης ≥0,5 µg/L)
3. Ύπαρξη τοπικού εξωπνευμονικού αποστήματος
4. ARDS λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ή υπερφόρτωσης υγρών
5. Ταυτόχρονη θεραπεία με ανοσορυθμιστικά / ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, τα οποία έχουν πιθανή δράση κατά της νόσου
6. Ταυτόχρονη θεραπεία με χορήγηση πλάσματος από ιαθέντες ασθενείς (convalescent plasma)
7. Ταυτόχρονη θεραπεία με μη ειδικές ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες (IVIG) ή ειδικές έναντι του SARS-CoV-2 ανοσοσφαιρίνες
8. Σύνδρομο πολυοργανικής ανεπάρκειας (Multiple Organ Failure)
9. Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CKD, με ρυθμό σπειραματικής διήθησης <30 ml / min)
10. Ενεργό λοίμωξη από Neisseria meningitidis
11. Τρέχουσα θεραπεία με αναστολέα συμπληρώματος
12. Χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (IVIG) εντός 3 εβδομάδων πριν από τον έλεγχο
13. Συμμετοχή σε άλλη παρεμβατική κλινική μελέτη εντός διαστήματος 30 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας στην παρούσα κλινική μελέτη (Ημέρα 1 σε αυτήν τη μελέτη) ή εντός διαστήματος 5 χρόνων ημίσειας ζωής του ερευνητικού προϊόντος της άλλης παρεμβατικής κλινικής μελέτης, όποιο από τα δύο είναι μεγαλύτερο.
14. Χημειοθεραπεία για διάστημα λιγότερο από 3 μήνες
15. Εγκυμοσύνη
16. Ηλικία <18
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the proportion of patients who are alive, without evidence of ARDS (as denoted by PaO2/FIO2 >300 mm Hg), who do not require any oxygen support (in room air), at day 14. |
| Το ποσοστό των ασθενών που είναι εν ζωή, χωρίς ενδείξεις ARDS (όπως υποδηλώνεται με PaO2 / FIO2> 300 mm Hg), οι οποίοι δεν χρειάζονται χορήγηση οξυγόνου την 14η μέρα. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
−Clinical status will be assessed on a six-category ordinal scale, looking to the proportion of patients assigned to each category at day 7, 14, 21 and 44.
Six-category ordinal scale in accordance to Wang Y, et al., Lancet 2020:
•1: not hospitalized;
•2: hospitalized, not requiring supplemental oxygen;
•3: hospitalized, requiring supplemental oxygen;
•4: hospitalized, requiring nasal high-flow oxygen therapy, non-invasive mechanical ventilation, or both;
•5: hospitalized, requiring ECMO, invasive mechanical ventilation, or both; and
•6: death
−Proportion of patients without evidence of ARDS (as denoted by PaO2/FIO2 >300 mm Hg), who do not require any oxygen support (in room air), on Day 7 and on Day 10.
−Proportion of patients surviving on day 44.
−Respiratory failure-free survival, at day 44, with respiratory failure defined as any of the following (Nava S and Hill N, 2009):
1)Worsening of severe gas transfer deficit, accounting for a shift in ARDS disease category (PaO2/FiO2 ≤200 for patients with PaO2/FiO2 >200 at baseline; PaO2/FiO2 ≤100 for patients with PaO2/FiO2 >100 at baseline),
2)Persistent respiratory distress while receiving oxygen (persistent marked dyspnea, use of accessory respiratory muscles, paradoxical respiratory movements),
3)Τransfer to the intensive care unit for intubation,
4)Death.
−Cumulative incidence of resolution of ARDS (defined as PaO2/FiO2 ≥300 in room air) through day 44
−Cumulative incidence of freedom from O2 requirement through day 44
−Proportion of patients requiring invasive mechanical ventilation due to worsening of ARDS within 14 days after inclusion in the study
−Proportion of patients requiring non-invasive mechanical ventilation (NIV) due to worsening of ARDS within 14 days after inclusion in the study
−Proportion of patients developing thrombotic complications (thrombotic macro- or/and micro-angiopathy or/and thromboembolism) through day 44
−Changes in PaO2 and PaO2/FIO2
−Changes in respiratory rate
−Changes in quick Sequential Organ Failure Assessment Score (qSOFA: respiratory rate, systolic blood pressure, Glasgow Coma Scale (GCS)
−Changes in maximal and minimal cardiovascular parameters (RR, HR) per day
−Changes in biomarkers of thromboinflammation (CBC, CRP, LDH, Ferritin, D-dimers, markers of NETosis) on day 0, 1, 2, 4, 7, 10, 14, 21 and 44
−Length of stay in ICU (days)
-Cumulative incidence of discharge from hospital
Safety:
−All severe adverse events through day 44
−All adverse events through day 44
−All infectious events through day 44
−Anti-drug antibodies on day 0, 21 and 44
PK/PD on day 0, 1, 2, 4, 7, 10, 14, 21 and 44.
|
-Η κλινική κατάσταση θα αξιολογηθεί σε κανονική κλίμακα έξι κατηγοριών (Wang Y, et al., Lancet 2020), λαμβάνοντας υπόψη το ποσοστό των ασθενών που αντιστοιχούν σε κάθε κατηγορία. H κλίμακα των έξι κατηγοριών είναι η εξής:
1: δεν νοσηλεύεται.
2: νοσηλεία, δεν απαιτείται χορήγηση οξυγόνου.
3: νοσηλεία, που απαιτεί χορήγηση οξυγόνου.
4: νοσηλεία, που απαιτεί ρινική χορήγηση οξυγόνου με υψηλή ροή, μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή και τα δύο.
5: νοσηλεία, που απαιτεί ECMO, επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή και τα δύο
6: θάνατος
-Το ποσοστό των ασθενών που είναι εν ζωή, χωρίς ενδείξεις ARDS (όπως υποδηλώνεται με PaO2 / FIO2> 300 mm Hg), οι οποίοι δεν χρειάζονται χορήγηση οξυγόνου την 7η και την 10η μέρα.
-Ποσοστό ασθενών που επιβιώνουν τη μέρα 44.
-Επιβίωση χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια. Ως αναπνευστική ανεπάρκεια ορίζεται οποιοδήποτε από τα παρακάτω (Nava S and Hill N, 2009):
1) Επιδείνωση του σοβαρού ελλείμματος ανταλλαγής αερίων, που αντιστοιχεί σε αλλαγή στην κατηγορία του ARDS (PaO2 / FiO2 ≤200 για ασθενείς με PaO2 / FiO2> 200 κατά την έναρξη · PaO2 / FiO2 ≤100 για ασθενείς με PaO2 / FiO2> 100 κατά την έναρξη) ,
2) Επίμονη αναπνευστική δυσχέρεια κατά τη λήψη οξυγόνου (επίμονη έντονη δύσπνοια, χρήση επικουρικών αναπνευστικών μυών, παράδοξες αναπνευστικές κινήσεις),
3) Μεταφορά στη μονάδα εντατικής θεραπείας για διασωλήνωση,
4) Θάνατος.
-Αθροιστική συχνότητα εμφάνισης λύσης του ARDS (ορίζεται ως PaO2 / FiO2 ≥300 στον αέρα του δωματίου)
-Αθροιστική συχνότητα εμφάνισης μη-ανάγκης χορήγησης O2
-Ποσοστό ασθενών που χρειάζονται επεμβατικό μηχανικό εξαερισμό λόγω επιδείνωσης του ARDS, εντός 14 ημερών από την ένταξη στη μελέτη
-Ποσοστό ασθενών που χρειάζονται μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό (NIV) λόγω επιδείνωσης του ARDS εντός 14 ημερών από την ένταξη στη μελέτη
-Ποσοστό ασθενών που αναπτύσσουν θρομβωτικές επιπλοκές (θρομβωτική μακρο- ή/και μικρο-αγγειοπάθεια ή/και θρομβοεμβολή)
-Αλλαγές στην PaO2 και στο λόγο PaO2/FIO2
-Αλλαγές στον ρυθμό αναπνοής
-Αλλαγές στη βαθμολογία του qSOFA (quick Sequential Organ Failure Assessment) σκορ (qSOFA: αναπνευστικός ρυθμός, συστολική αρτηριακή πίεση, κλίμακα Γλασκώβης)
-Αλλαγές στις μέγιστες και ελάχιστες καρδιαγγειακές παραμέτρους (RR, HR) ανά ημέρα
-Αλλαγές στους βιοδείκτες θρομβοφλεγμονής (Αριθμός και τύπος λευκοκυττάρων, αριθμός αιμοπεταλίων, CRP, LDH, Φερριτίνη, D-dimers, δείκτες ΝΕΤωσης)
-Διάρκεια παραμονής στη ΜΕΘ (ημέρες)
-Αθροιστική συχνότητα εξόδου από το νοσοκομείο
Ασφάλεια:
- Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έως την ημέρα 44
-Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες έως την ημέρα 44
-Όλα τα μολυσματικά συμβάντα έως την ημέρα 44
-Αντισώματα κατἀ του φαρμάκου (ADAs) την ημέρα 0, 21 και 44
Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική την ημέρα 0, 1, 2, 4, 7, 10, 14, 21 και 44
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to day 44 |
| μέχρι την ημέρα 44 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
Print
