| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| muscle-invasive urothelial carcinoma (also termed transitional cell carcinoma [TCC]) of the bladder |
| Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica (denominato anche carcinoma a cellule transizionali [TCC]) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| high-risk muscle-invasive bladder cancer (MIBC) |
| Carcinoma vescicale muscolo-invasivo ad alto rischio (MIBC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046714 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the efficacy of atezolizumab compared with placebo on basis of Independent Review Facility (IRF)-assessed disease-free survival (DFS) in patients who are circulating-tumor DNA (ctDNA)-positive within 20 weeks of cystectomy (primary analysis population) |
| Valutare l’efficacia di atezolizumab rispetto al placebo, sulla base della sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) valutata da una struttura di verifica indipendente (independent review facility, IRF) in pazienti DNA tumorale circolante (circulating tumor DNA ctDNA )-positivi nelle 20 settimane successive alla cistectomia (popolazione di analisi primaria) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of atezolizumab compared with placebo on the basis of overall survival (OS), IRF- assessed DFS (randomized population), investigator assessed DFS (primary analysis and randomized population), disease-specific survival (DSS), distant metastasis-free survival (DMFS), quality of life (QoL) and ctDNA clearance
•To evaluate the safety of atezolizumab compared with placebo
•To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of atezolizumab
•To evaluate the immune response to atezolizumab
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• Valutare l’efficacia di atezolizumab rispetto al placebo sulla base della sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), DFS valutata dall'IRF (pazienti randomizzati), DFS valutata dallo sperimentatore (pazienti randomizzati), sopravvivenza specifica della malattia (disease-specific survival, DSS), sopravvivenza libera da metastasi a distanza (distant metastasis-free survival, DMFS), qualità della vita (quality of life, QoL) e Clearance del ctDNA
• Valutare la sicurezza di atezolizumab rispetto al placebo
• Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di atezolizumab
• Valutare la risposta immunitaria ad atezolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Age >=18 years at time of signing Informed Consent Form
•Histologically confirmed muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC) (also termed transitional cell carcinoma [TCC]) of the bladder
•TNM classification (based on American Joint Committee on Cancer [AJCC] Cancer Staging Manual, 7th Edition) at pathological examination of surgical resection
– For patients treated with prior NAC: tumor stage of ypT2-4a or ypN+ and M0
– For patients who have not received prior NAC: tumor stage of pT3-4a or pN+ and M0
•Surgical resection of MIUC of the bladder
•Patients who have not received prior platinum-based neoadjuvant chemotherapy (NAC), have refused, or are ineligible (“unfit”) for cisplatin-based adjuvant chemotherapy
•Availability of a surgical tumor specimen that is suitable (adequate quality and quantity) for use in determining ctDNA status and for exploratory biomarker research assessed by central laboratory testing
•Tumor tissue specimen submitted within 10 weeks of cystectomy for ctDNA assay development
•A post-surgery blood sample for the identification of somatic mutations in tumor tissue and for plasma preparation for determining ctDNA status must also be submitted for screening
•ctDNA assay developed based on tumor tissue specimen and matched normal DNA from blood
•Tumor PD-L1 expression per immunohistochemistry (IHC) and confirmed diagnosis of MIUC as documented through central testing of a representative tumor tissue specimen
•Absence of residual disease and absence of metastasis, as confirmed by a negative baseline computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scan of the pelvis, abdomen, and chest no more than 4 weeks prior to enrollment
•Full recovery from cystectomy and enrollment within 14 weeks following cystectomy (Minimum of 6 weeks must have elapsed from surgery)
•If patient-reported outcome (PRO) data are collected via an electronic device, patients must be willing and able to use the device
Additional Inclusion Criteria for the Treatment Phase
•Plasma sample evaluated to be ctDNA-positive, defined as the presence of two or more mutations based on patient’s personalized ctDNA multiplex Polymerase Chain Reaction (mPCR) assay
•Absence of residual disease and absence of metastasis, as confirmed by a negative baseline CT or MRI scan of the pelvis, abdomen, and chest no more than 4 weeks prior to randomization
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of <=2
•Life expectancy >=12 weeks
•Adequate hematologic and end-organ function, defined by the following laboratory test results, obtained within 14 days prior to initiation of study treatment
•Women of childbearing potential must agree to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraception and agreement to refrain from donating eggs during the treatment period and for 5 months after the final dose of atezolizumab
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•Età >=18 anni alla data della firma del modulo di consenso informato
• UC vescicale muscolo-invasivo (detto anche TCC) confermato istologicamente
• Seguente classificazione TNM (UICC/AJCC, 7a edizione) all'esame patologico del campione ottenuto durante la resezione chirurgica:
- Per i pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante precedente: stadio del tumore ypT2¿4a o ypN+ e M0
- Per i pazienti non trattati con chemioterapia neoadiuvante precedente: stadio del tumore pT3¿4a o pN+ e M0
• Resezione chirurgica dell'UC vescicale muscolo-invasivo
•Pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia neoadiuvante precedente contenente platino, che hanno rifiutato la chemioterapia adiuvante contenente cisplatino o non sono idonei ("non adatti") a tale terapia
• Disponibilità di un campione chirurgico del tumore, adatto (ovvero di qualità e quantità adeguate) all'uso per la determinazione dello stato del ctDNA e per la ricerca esplorativa dei biomarcatori mediante analisi di laboratorio centrale.
• Campione di tessuto tumorale presentato entro 10 settimane dalla resezione chirurgica per lo sviluppo del test del ctDNA
•Per lo screening devono essere inoltre presentati un campione di sangue pre-intervento chirurgico per l'identificazione di mutazioni somatiche nel tessuto tumorale e un campione di sangue post-intervento chirurgico per la preparazione del plasma al fine della determinazione dello stato del ctDNA
• Test del ctDNA sviluppato in base al campione di tessuto tumorale e al DNA normale abbinato ottenuto dal sangue intero
•Espressione di PD-L1 nel tumore determinata mediante immunoistochimica (IHC) e diagnosi confermata di UC muscolo-invasivo, documentato con valutazione centrale di un campione rappresentativo di tessuto tumorale
•Assenza di malattia residua e assenza di metastasi, confermate da un referto negativo di una tomografia computerizzata (TC) o di una risonanza magnetica (RM) basale del bacino, dell'addome, del torace, eseguita non più di 4 settimane prima dell'arruolamento
• Recupero completo dalla cistectomia o dalla nefroureterectomia e arruolamento entro 14 settimane dalla cistectomia o dalla nefroureterectomia (Devono essere trascorse almeno 6 settimane dall'intervento chirurgico)
•Se i dati relative agli Esiti riportati dai pazienti (PRO) sono raccolti mediante dispositivo elettronico, i pazienti devono avere la capacità di utilizzare i criteri di inclusione aggiuntivi del dispositivo per la fase di trattamento.
• Campione di plasma valutato ctDNA-positivo, definito dalla presenza di 2 o più mutazioni in base al test mPCR del ctDNA personalizzato per il paziente
• Assenza di malattia residua e assenza di metastasi, confermate da un referto negativo di TC o RM basale del bacino, dell'addome, del torace, eseguita non più di 4 settimane prima della randomizzazione
• Performance status secondo l'ECOG <=2
• Aspettativa di vita >=12 settimane
• Funzione ematologica e d'organo finale adeguate, in base ai valori degli esami di laboratorio riportati di seguito, ottenuti nei 14 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio
• Per le donne in età fertile: accettazione a praticare l'astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi e accettazione ad astenersi dalla donazione di ovociti durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Pregnancy or breastfeeding
•History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
•Known hypersensitivity to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab formulation
•History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis
•History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
•Serum albumin <2.5 grams per deciliter (g/dL)
•Positive test for human immunodeficiency virus (HIV)
•Patients with active hepatitis B virus or hepatitis C
•Active tuberculosis
•Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within the previous 3 months, unstable arrhythmias, or unstable angina
•Prior allogeneic stem cell or solid organ transplant
•Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or may render the patient at high risk from treatment complications
•Any approved anti-cancer therapy, including chemotherapy, or hormonal therapy within 3 weeks prior to study enrollment or randomization to the treatment phase
•Adjuvant chemotherapy or radiation therapy for urothelial carcinoma (UC) following cystectomy
•Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical trial with therapeutic intent within 28 days or 5 half-lives of the drug, whichever is longer, prior to enrollment or randomization to the treatment phase
•Malignancies other than UC within 5 years prior to study enrollment
•Severe infections within 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
•Receipt of therapeutic oral or intravenous (IV) antibiotics within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1
•Major surgical procedure other than for diagnosis within 28 days prior to Cycle 1, Day 1 or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
•Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during atezolizumab treatment or within 5 months after the final dose of atezolizumab
•Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint-blockade therapies, including anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
•Treatment with systemic immunostimulatory agents (including, but not limited to, IFNs, IL-2) within 6 weeks or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to Cycle 1, Day 1
•Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications (including but not limited to prednisone, dexamethasone, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and anti-tumor necrosis factor agents) within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1, or anticipated requirement for systemic immunosuppressive medications during the trial
•Pregnancy or breastfeeding, or intention of becoming pregnant during study treatment or within 5 months after the final dose of study treatment
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• Gravidanza o allattamento
• Anamn.di grave reazione allergica o anafilattica oppure altre reaz. da ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o alle prot. di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti biofarmaceutici derivati dalle cell. di ovaio di criceto cinese o a q.siasi componente della formulazione di atezo
•Anamn. di malattia autoimmune comprese, ma non solo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite
•Positività anamnestica per fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaco, polmonite idiopatica oppure evidenza di polmonite attiva rilevabile con la TC al torace eseguita allo screening
• Albumina sierica¿ 2,5 g/dl
• Test positivo per HIV
• Pazienti con infezione attiva da HBV o HCV
• Tubercolosi attiva
• Malattia cardiovascolare significativa, quale cardiopatia (di classe II o superiore) secondo la New York Heart Association, infarto miocardico nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili o angina instabile
• Trapianto precedente di cell. staminali allogeniche o di organo solido
• Qualunque altra malattia, disfunz. metabolica, risultato della visita medica o delle analisi cliniche di laboratorio che inducano il ragionevole sospetto della presenza di una malattia o condizione che costituisca una controindicazione all'impiego di un farmaco sperim., che potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati o che determini per il pz un elevato rischio di complicazioni legate al tratt.
• Q.siasi terapia antitumorale approvata, inclusa chemioterapia o terapia ormonale, nelle 3 sett.precedenti alla randomizzazione nella fase di tratt.
• Chemioterapia o radioterapia adiuvante per l'UC dopo la resezione chirur.
•Tratt. con q.siasi altro farmaco sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clin. con intento terapeutico nei 28 gg o nelle 5 emivite del farmaco precedenti alla randomizzazione nella fase di tratt., a seconda di quale sia il periodo più lungo
• Neoplasie maligne diverse da UC nei 5 anni precedenti all’arruol.
• Infezioni gravi nelle 4 sett. precedenti al g 1 del c 1, compreso, ma non solo, il ricovero ospedaliero per complicazioni di infezioni, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici orali o EV nelle 2 sett. precedenti al g 1 del c 1
• Procedura chir. magg. non diagnostica nei 28 gg precedenti al g 1 del c 1 o previsione di necessità di una procedura chir. magg. durante lo svolgimento dello studio
• Somm. di un vaccino vivo attenuato nelle 4 sett. precedenti al trattamento, o previsione della necessità di somm. di tale vaccino durante il trattamento con atezo o nei 5 mesi successivi all’ultima dose di atezo
• Tratt. precedente con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i checkpoint immunitari, inclusi gli anticorpi terapeutici anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
•Tratt. con agenti immunostimolanti sistemici (compresi, ma non solo, interferoni, IL-2) nelle 6 sett. o nelle 5 emivite del farmaco prec. al g 1 del c 1, a seconda di quale sia il periodo più breve
•Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (compresi, ma non solo, prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e inibitori del fattore di necrosi tumorale) nelle 2 sett. precedenti al g 1 del c 1 o necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante la sperim.
• Gravidanza o allatt. al seno oppure intenzione di iniziare una gravidanza durante il tratt. dello studio o nei 5 mesi successivi alla dose finale del tratt. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. IRF-assessed DFS in patients who are ctDNA-positive within 20 weeks of cystectomy (primary analysis population) |
| 1. DFS valutata da una IRF in pazienti ctDNA -positivi nelle 20 settimane successive alla cistectomia (popolazione di analisi primaria) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to approximately 6 years |
| 1. approssimativamente fino a 6 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. OS in patients who are ctDNA-positive within 20 weeks after cystectomy (primary analysis population)
2. IRF-assessed DFS in all randomized patients
3. Investigator-assessed DFS in the primary analysis population
4. Investigator-assessed DFS in all randomized patients
5. Investigator-assessed DSS in the primary analysis population
6. Investigator-assessed DMFS in the primary analysis population
7. Time to deterioration of function and QoL in the primary analysis population and in the all randomized population
8. ctDNA clearance in the primary analysis population
9. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0)
10. Change from baseline in targeted vital signs
11. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
12. Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints
13. Incidence of anti-drug antibodies (ADAs) to atezolizumab during the study
14. Prevalence of ADAs to atezolizumab at baseline
|
1. OS in pazienti ctDNA-positivi nelle 20 settimane successive alla cistectomia (popolazione di analisi primaria)
2. DFS valutata dall’IRF in tutti i pazienti randomizzati
3. DFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione di analisi primaria
4. DFS valutata dallo sperimentatore in tutti i pazienti randomizzati
5. DSS valutata dallo sperimentatore nella popolazione di analisi primaria
6. DMFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione di analisi primaria
7. Tempo al deterioramento della funzionalità e della qualità della vita (quality of life, QoL) nella popolazione di analisi primaria e in tutti i pazienti randomizzati
8. Clearance del ctDNA nella popolazione di analisi primaria
9. Incidenza e gravità degli eventi avversi, con la gravità determinata in base alla versione 5.0 dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE v5.0) del National Cancer Institute (NCI)
10. Variazione dal basale di segni vitali mirati
11. Variazione dal basale di valori di laboratorio clinico mirati
12. Concentrazione sierica di atezolizumab in momenti temporali specificati
13. incidenza di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibody, ADA) contro atezolizumab durante lo studio
14. Prevalenza di ADA contro atezolizumab al basale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-7. Up to approximately 6 years
8. Baseline (Day-28 to Day-1), Day 1 of cycles 3 and 5
9. Up to approximately 6 years
10-11. Baseline to approximately 6 years
12. Day 1 of Cycles 1, 2, 3, 4, 8, and 12
13. Day 1 and 21 of Cycle 1, Day 1 of Cycles 2, 3, 4, 8, and 12
14. At Baseline
|
1-7. Fino a 6 anni circa
8. Basale (Dal G -28 al G -1), G 1 dei cicli 3 e 5
9. Fino a 6 anni circa
10-11. Dal basale fino a 6 anni circa
12. G 1 dei Cicli 1, 2, 3, 4, 8, e 12
13. G 1 e 21 del Ciclo 1, G 1 dei Cicli 2, 3, 4, 8, e 12
14. Al basale |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Fase di sorveglianza |
| Surveillance phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the required number of events for the final analysis of OS in the primary analysis population has occurred. The end of the study is expected to occur approximately Month 73 from the time the first patient in the primary analysis population is randomized (see Section 6.2.3). |
| La fine dello studio corrisponde alla data in cui si è verificato il numero richiesto di eventi per l'analisi finale dell'OS nella popolazione di analisi primaria. Si prevede che la fine dello studio avverrà circa 73 mesi dopo la randomizzazione del primo paziente della popolazione di analisi primaria (vedi Sezione 6.2.3) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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