| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced hepatocellular carcinoma (HCC) |
| carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| liver cancer |
| cancro al fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To observe, compare and evaluate the efficacy of Toripalimab combined with Lenvatinib (experimental group) versus placebo combined with Lenvatinib (control group) as the 1st-line therapy for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) through evaluation of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). |
| Per osservare, confrontare e valutare l'efficacia di Toripalimab combinato con Lenvatinib (gruppo sperimentale) rispetto al placebo combinato con Lenvatinib (gruppo di controllo) come terapia di prima linea per pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) attraverso la valutazione della sopravvivenza globale (OS) sopravvivenza libera da progressione (PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate and compare the efficacy of Toripalimab combined with Lenvatinib versus placebo combined with Lenvatinib as the 1st-line therapy for patients with advanced HCC through evaluation of objective response rate (ORR), duration of response (DOR), disease control rate (DCR) and time to progression (TTP) using the response evaluation criteria in solid tumors version 1.1 (RECIST v 1.1 criteria) and modified RECIST (mRECIST);
- To evaluate the safety and tolerability of Toripalimab combined with Lenvatinib versus placebo combined with Lenvatinib as the 1st-line therapy for patients with advanced HCC;
- To evaluate the pharmacokinetics (PK) profile of Toripalimab;
- To evaluate the immunogenicity of Toripalimab.
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- Per valutare e confrontare l'efficacia di Toripalimab combinato con Lenvatinib rispetto al placebo combinato con Lenvatinib come terapia di prima linea per pazienti con HCC avanzato attraverso la valutazione del tasso di risposta obiettiva (ORR), della durata della risposta (DOR), del tasso di controllo della malattia (DCR ) e tempo alla progressione (TTP) utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (criteri RECIST v 1.1) e RECIST modificato (mRECIST);
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di Toripalimab combinato con Lenvatinib rispetto al placebo combinato con Lenvatinib come terapia di prima linea per pazienti con HCC avanzato;
- Valutare il profilo farmacocinetico (PK) di toripalimab;
- Valutare l'immunogenicità di Toripalimab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age of 18-75 full years (inclusive), male or female.
2. Histopathologically or cytologically confirmed HCC or participants with liver cirrhosis meet the clinical diagnostic criteria for HCC of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
3. Stage B (intermediate stage) or C (advanced stage) HCC determined in accordance with Barcelona Clinic Liver Cancer staging system (BCLC stage), be unsuitable for surgery and/or local therapy, or have progression of disease after surgery and/or local therapy.
4. No previous use of any systemic therapy for HCC (mainly including systemic chemotherapy, antiangiogenic drugs or other molecular targeted therapy, immunotherapy containing CTLA-4, PD-1/PD-L1 monoclonal antibody).
5. Having = 1 measurable lesion in accordance with RECIST v1.1. Requirement: the selected target lesion has not been treated locally before, or is located in the area of previous local therapy and subsequently determined as PD through radiological examination and in accordance with RECIST v1.1.
6. Child-Pugh class A or =7 class B, with no history of hepatic encephalopathy.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score 0-1.
8. Expected survival =12 weeks.
9. Main organ function meets the following requirements: no blood transfusion within 14 days prior to screening, no use of hematopoietic stimulating factor (including G-CSF, GM-CSF, EPO and TPO etc.) or human albumin preparation.
- Absolute neutrophil count =1.5×109/L;
- Platelet count = 75×109/L;
- Haemoglobin = 90 g/L;
- Serum albumin = 29 g/L;
- Serum total bilirubin =2 × upper limit of normal (ULN);
- Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) = 5×ULN;
- Serum creatinine (Cr) =1.5×ULN or Cr clearance =50 mL/min (calculated by Cockcroft-Gault formula)
- International normalized ratio (INR) =2 and prothrombin time (PT) =6 seconds exceeding ULN;
- Urine protein < 2+ (If urine protein =2+, 24h urine protein quantification should be performed, the subjects with 24h urine protein quantification <1.0g can be enrolled).
10. In case of HBsAg (+) and/or HBcAb (+), HBV DNA is required to be < 1000 IU/mL (if the lowest detectable value at the local center is higher than 1000IU/mL, enrollment can be determined based on the specific condition after discussed with sponsor), and it is required to continue original anti-HBV therapy in the full course, or start to use Entecavir or tenofovir in the full course after screening during the study.
11. Female subjects at childbearing age must receive serum pregnancy test within 7 days before randomization, have negative result, and are willing to use reliable and effective contraceptive methods during the trial and within 60 days after last administration. Male subjects whose partners are women of childbearing potential must agree to use reliable and effective contraceptive methods during the trial and within 60 days after last administration.
12. Being voluntary to participate in the study, sufficiently informed consent and sign the written informed consent form, with good compliance |
1. Età 18-75 anni (compresi), ambosessi.
2. Soggetti con HCC istopatologicamente o citologicamente confermato o partecipanti con cirrosi epatica che soddisfano i criteri diagnostici clinici per l’HCC dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD [Associazione americana per lo studio delle malattie epatiche]).
3. Partecipanti con HCC in stadio B (stadio intermedio) o C (stadio avanzato) determinato in base al sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (stadio BCLC), non idonei all’intervento chirurgico e/o alla terapia locale oppure con progressione della malattia in seguito a intervento chirurgico e/o terapia locale.
4. Nessun precedente utilizzo di terapia sistemica per l’HCC (principalmente composta da chemioterapia sistemica, farmaci antiangiogenici o altra terapia molecolare mirata, immunoterapia contenente CTLA-4, anticorpo monoclonale PD-1/PD-L1).
5. Presenza di =1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Requisito: la lesione target selezionata non deve essere stata precedentemente trattata a livello locale oppure deve trovarsi nell’area della precedente terapia locale e successivamente essere stata classificata come PD mediante esame radiologico, in conformità con i criteri RECIST v1.1.
6. Classe A o classe B =7 di Child-Pugh, senza anamnesi di encefalopatia epatica.
7. Punteggio dello stato di validità (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Sopravvivenza prevista =12 settimane.
9. La funzione d’organo principale soddisfa i seguenti requisiti: nessuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti lo screening, nessun utilizzo di fattori di stimolazione ematopoietici (tra cui G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO, ecc.) o di preparazioni a base di albumina umana.
¿ Conta assoluta dei neutrofili =1,5×10 9 /l.
¿ Conta piastrinica =75×10 9 /l.
¿ Emoglobina =90 g/l.
¿ Albumina sierica =29 g/l.
¿ Bilirubina sierica totale =2 volte il limite superiore della norma (ULN).
¿ Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), =5 volte l’ULN.
¿ Creatinina sierica (Cr) =1,5 volte l’ULN o clearance della Cr =50 ml/min (calcolate mediante la formula di Cockcroft-Gault).
¿ Rapporto normalizzato internazionale (INR) =2 e tempo di protrombina (PT) =6 secondi superiore all’ULN.
¿ Proteine urinarie <2+ (se il valore è =2+, dovrà essere eseguita la quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore; i soggetti con quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore <1,0 g possono essere arruolati).
10. In caso di HBsAg (+) e/o HBcAb (+), il DNA dell’HBV deve essere <1000 UI/ml (se il valore rilevabile più basso presso il centro locale è superiore a 1000 UI/ml, l’arruolamento può essere determinato in base alla condizione specifica, previa consultazione dello sponsor); è necessario proseguire l’intero ciclo di terapia originale anti-HBV oppure deve essere avviata la somministrazione dell’intero ciclo di entecavir o tenofovir dopo lo screening durante lo studio.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza sul siero nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, devono fornire esito negativo e devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi affidabili ed efficaci durante la sperimentazione e nei 60 giorni successivi all’ultima somministrazione. I soggetti di sesso maschile le cui compagne siano donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili ed efficaci durante la sperimentazione e nei 60 giorni successivi all’ultima somministrazione.
12. Accettare di partecipare volontariamente allo studio, fornire un consenso informato sufficiente e firmare il modulo di consenso informato scritto, garantendo una buona conformità. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known cholangiocellular carcinoma (ICC) or mixed hepatocellular carcinoma, sarcomatoid hepatocellular carcinoma and hepatic fibrolamellar carcinoma.
2. Malignant tumor except HCC within 5 years: however, localized tumor cured in the study is excluded, including cervical carcinoma in situ, skin basal cell carcinoma and carcinoma in situ of prostate.
3. Hepatic surgery and/or local therapy or treatment with investigational product for HCC within 4 weeks prior to randomization; palliative radiation therapy for bone metastatic lesion within 2 weeks prior to randomization; use of Chinese medicine preparations with anti-liver cancer effect within two weeks prior to randomization. Toxicity induced by previous therapy (except alopecia) not recovered to = grade 1 (NCI-CTCAE v5.0).
4. Prior use of other anti-PD-1 antibody or other immunotherapy targeting PD-1/PD-L1.
5. Uncontrolled pericardial effusion, uncontrolled pleural effusion or clinically obvious moderate or severe peritoneal effusion at screening, defined as reaching the following criteria: having clinical symptoms and pleural and peritoneal effusion detected in physical examination at screening; or puncture for drainage required for pleural and peritoneal effusion and/or intracavitary administration during screening.
6. History of gastrointestinal hemorrhage within 6 months prior to randomization or clear tendency of gastrointestinal hemorrhage (including severe esophageal-gastric varices with hemorrhagic risk, locally active peptic ulcer, persistent fecal occult blood (+)).
7. Having = grade 3 (NCI-CTCAE v5.0) gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula at present.
8. Cancer thrombus invasion in the main trunk of portal vein (Vp4) (more than 1/2 of the lumen), inferior vena cava cancer thrombus or cardiac involvement in accordance with CT/MRI.
for the complete exclusion criteria please refer to the protocol and synopsis |
1. Noto carcinoma colangiocellulare (ICC) o carcinoma epatocellulare misto, carcinoma epatocellulare sarcomatoide e carcinoma fibrolamellare epatico.
2. Tumore maligno, ad eccezione dell’HCC, entro 5 anni; sono tuttavia esclusi tumori localizzati curati nel corso dello studio, tra cui carcinoma cervicale in situ, carcinoma basocellulare cutaneo e carcinoma prostatico in situ.
3. Chirurgia epatica e/o terapia locale o trattamento con prodotto sperimentale per l’HCC nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione; radioterapia palliativa per la lesione metastatica ossea nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione; uso di preparati della medicina cinese con effetto antitumorale a livello epatico nelle due settimane precedenti la randomizzazione. Mancato recupero dalla tossicità indotta da terapia precedente (tranne l’alopecia) ad un grado =1 (NCI-CTCAE v5.0).
4. Precedente uso di altri anticorpi anti-PD-1 o altra immunoterapia mirata contro PD-1/PD-L1.
5. Versamento pericardico non controllato, versamento pleurico non controllato o evidente versamento peritoneale clinicamente moderato o grave allo screening, definiti in base al raggiungimento dei seguenti criteri: presenza di sintomi clinici e versamento pleurico e peritoneale rilevati durante l’esame obiettivo allo screening; necessità di drenaggio del versamento pleurico e peritoneale e/o somministrazione intracavitaria durante lo screening.
6. Anamnesi di emorragia gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o chiara tendenza dell’emorragia gastrointestinale (tra cui varici esofagee gravi con rischio emorragico, ulcera peptica localmente attiva, persistenza di sangue occulto nelle feci (+)).
7. Presenza attuale di fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado =3 (NCI-CTCAE v5.0).
8. Invasione del trombo neoplastico nel tronco principale della vena porta (Vp4) (oltre 1/2 del lume), trombosi neoplastica della vena cava inferiore o coinvolgimento cardiaco secondo quanto evidenziato dalla TC/RMI.
9. Gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari:
¿ Scompenso cardiaco congestizio di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile, infarto miocardico, insulto cerebrovascolare o aritmia scarsamente controllata nei 12 mesi precedenti la randomizzazione.
¿ Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) <50% secondo l’ecocolordoppler.
¿ Intervallo QT corretto (QTc) >480 ms (calcolato secondo il metodo Fridericia; in caso di QTc anomalo, è possibile calcolare la media mediante tre rilevazioni consecutive con un intervallo di 2 minuti).
per i criteri completi si prega di fare riferimento al protocollo e alla sinossi sottomessi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Co-primary endpoints of progression-free survival (PFS) evaluated by blinded independent central review (BICR) using RECIST v1.1 and Overall survival (OS); |
| Endpoint co-primari di sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutati mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) utilizzando RECIST v1.1 e sopravvivenza globale (OS); |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from C1D1 till end of survival follow-up |
| da C1D1 fino alla fine del follow-up di sopravvivenza |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
- ORR, DOR, DCR and TTP evaluated by BICR using RECIST v1.1;
- ORR, DOR, DCR, TTP and PFS evaluated by investigators using RECIST v1.1;
- ORR, DCR, DOR, TTP and PFS evaluated by BICR using modified RECIST (mRECIST) criteria;
- Six-month and one-year PFS rate and one-year and two-year OS rate in both groups.
Safety:
- Incidence, severity and prognosis of adverse event (AE) and serious adverse event (SAE) judged in accordance with NCI-CTCAE v5.0; vital signs, ECG and abnormal laboratory examinations.
PK and immunogenic parameters:
- PK profile of Toripalimab.
- Analysis of anti-drug antibody (ADA) during treatment.
Other study endpoints:
- ORR, DOR, DCR, TTP and PFS evaluated by investigators using iRECIST criteria;
- Correlation between PD-L1 expression level in tumor tissue, proportion of strong positive expression of PD-L1, tumor mutation burden (TMB) and the efficacy of Toripalimab combined with Lenvatinib |
Efficacia:
- ORR, DOR, DCR e TTP valutati da BICR utilizzando RECIST v1.1;
- ORR, DOR, DCR, TTP e PFS valutati dagli investigatori utilizzando RECIST v1.1;
- ORR, DCR, DOR, TTP e PFS valutati da BICR utilizzando criteri RECIST modificati (mRECIST);
- Tasso di PFS a sei mesi e a un anno e tasso di OS a un anno e due anni in entrambi i gruppi.
Sicurezza:
- Incidenza, gravità e prognosi degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) valutati in conformità con NCI-CTCAE v5.0; segni vitali, ECG ed esami di laboratorio anormali.
Parametri PK e immunogenici:
- Profilo PK di Toripalimab.
- Analisi degli anticorpi anti-farmaco (ADA) durante il trattamento.
Altri endpoint dello studio:
- ORR, DOR, DCR, TTP e PFS valutati dagli investigatori utilizzando criteri iRECIST;
- Correlazione tra il livello di espressione di PD-L1 nel tessuto tumorale, percentuale di forte espressione positiva di PD-L1, carico di mutazione tumorale (TMB) e l'efficacia di Toripalimab combinato con Lenvatinib |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from C1D1 till end of survival follow-up |
| da C1D1 fino alla fine del follow-up di sopravvivenza |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Singapore |
| Ukraine |
| United States |
| Italy |
| Poland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end time of the study is defined as the date of the last visit of the last patient (LPLV), or the date of collection of the last data required for statistical analysis, whichever comes earlier. The last data point needed in statistical analysis will be defined in statistical analysis plan in details.
The sponsor has the right to decide to terminate this study at any time due to specific reasons (such as important safety concerns or force majeure). |
L'ora di fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo paziente (LPLV), o la data di raccolta degli ultimi dati richiesti per l'analisi statistica, se precedente. L'ultimo punto dati necessario nell'analisi statistica sarà definito in dettaglio nel piano di analisi statistica.
Lo sponsor ha il diritto di decidere di interrompere questo studio in qualsiasi momento per motivi specifici (come importanti problemi di sicurezza o forza maggiore). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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