| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| AML or MDS-EB2 |
| AML oder MDS-EB2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome |
| Akute myeloische Leukämie oder Myelodysplastisches Syndrom |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess if treatment with venetoclax, as compared to placebo, in combination with induction and consolidation therapy prolongs event-free survival (EFS) in adult patients with newly diagnosed AML. |
| Untersuchung, ob die Behandlung mit Venetoclax im Vergleich zu Placebo in Kombination mit einer Induktions- und Konsolidierungstherapie das ereignisfreie Überleben (EFS) von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter AML verlängert. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess if treatment with venetoclax, as compared to placebo, in combination with induction and consolidation therapy prolongs overall survival (OS) of adult patients with newly diagnosed AML.
-To assess the impact of venetoclax on CR/CRi rate by the end of induction chemotherapy in newly diagnosed AML patients.
-To assess the impact of venetoclax on CR rates by the end of induction chemotherapy in newly diagnosed AML patients.
-To assess the impact of venetoclax on the rate of CR/CRi without measurable residual disease (CR/CRiMRD-) by the end of induction chemotherapy in newly diagnosed AML patients.
-To assess the impact of venetoclax on the rates of CR without measurable residual disease (CRMRD-) by the end of induction chemotherapy in newly diagnosed AML patients.
-To evaluate the impact of venetoclax on relapse-free survival (RFS) in newly diagnosed AML patients.
-To evaluate cumulative incidence of relapse (CIR) and death (CID) in newly diagnosed AML patients.
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•Untersuchung, ob die Behandlung mit Venetoclax im Vergleich zu Placebo in Kombination mit einer Induktions- und Konsolidierungstherapie das Gesamtüberleben (OS) von erw. Pat. mit neu diagnostizierter AML verlängert
•Evaluation des Einflusses von Venetoclax auf die Rate an CR/CRi nach Induktionstherapie bei erw. Pat. mit neu diagnostizierter AML
•Evaluation des Einflusses von Venetoclax auf die CR Rate nach Induktionstherapie bei erw. Pat. mit neu diagnostizierter AML
•Evaluation des Einflusses von Venetoclax auf die Rate an CR und CR/CRi ohne messbare Resterkrankung (CRMRD- und CR/CRiMRD-) nach Induktionstherapie bei erwa. Pat. mit neu diagnostizierter AML
•Evaluation des Einflusses von Venetoclax auf die Rate an CRMRD- nach Induktionstherapie bei erw. Pat. mit neu diagnostizierter AML
•Evaluation des Einflusses von Venetoclax auf das rezidivfreie Überleben (RFS), die kumulative Inzidenz von Rezidiven (CIR) und von Todesfällen (CID) bei erw. Pat. mit neu diagnostizierter AML
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML), or myelodysplastic syndrome with excess blasts-2 (MDS-EB2) according to World Health Organization (WHO) classification
2. Age ≥ 18 years, no upper age limit.
3. Patients considered eligible for intensive chemotherapy.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2.
5. Molecular analysis centrally performed in AMLSG and HOVON laboratories.
6. Adequate renal function as evidenced by serum creatinine ≤ 2.0 × upper limit of normal (ULN) or creatinine clearance >40 mL/min based on the Cockcroft-Gault glomerular filtration rate (GFR).
7. Adequate hepatic function as evidenced by:
o Serum total bilirubin ≤ 2.5 × ULN unless considered due to Gilbert’s disease, or leukemic involvement following approval by the Principal Investigator or Trial Coordinator
o Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and alkaline phosphatase (ALP) ≤ 3.0 × ULN, unless considered due to leukemic involvement following approval by the Principal Investigator or Trial Coordinator.
8. No prior chemotherapy for AML except hydroxyurea for up to 14 days during the diagnostic screening phase for the control of peripheral leukemic blasts in patients with leukocytosis (e.g., white blood cell [WBC] counts > 25x109/L); patients may have had previous treatment with erythroid stimulating agents (ESA) or hypomethylating agents (HMAs) for an antecedent phase of MDS; ESA and HMAs have to be stopped at least four weeks before start of study treatment.
9. Patients must not have received a known strong or moderate CYP3A inducer 7 days before start of study treatment. Patients must have no known medical conditions requiring chronic therapy of moderate or strong CYP3A inducers.
10. Female patient must either:
o Be of nonchildbearing potential:
• Postmenopausal (defined as at least 1 year without any menses)
• Documented surgically sterile (e.g. documented hysterectomy, bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or congenital sterile) or status posthysterectomy (at least 1 month prior to screening)
o Or, if of childbearing potential (not surgically sterile and not postmenopausal)
• Not planning to become pregnant during the study and for 6 months after the final study drug administration
• And have a negative urine or serum pregnancy test at screening
• And, if heterosexually active, agree to consistently apply one highly effective* method of birth control in combination to a barrier method for the duration of the study and for 27 weeks after the final study drug administration.
*Highly effective forms of birth control include
Consistent and correct usage of established hormonal contraceptives that inhibit ovulation, for at least 1 month prior to taking study drug.
(Hormonal contraception is only a highly effective method of birth control, if a combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception or a progestogen-only hormonal contraception – both associated with inhibition of ovulation - is used.)
Established intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS),
Bilateral tubal occlusion,
Vasectomy - a vasectomy is a highly effective contraception method provided the absence of sperm has been confirmed. If not, an additional highly effective method of contraception should be used.
Male is sterile due to a bilateral orchiectomy.
Sexual abstinence is considered a highly effective method only if defined as refraining from heterosexual activity during the entire period of risk associated with the study drug. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical study and the preferred and usual lifestyle of the patient.
*List is not all inclusive. Prior to enrolment, the investigator is responsible for confirming patient will utilize highly effective forms of birth control in combination with a barrier method according to locally accepted standards during the protocol defined period.
• Female patient must agree not to breastfeed starting at screening and throughout the study period, and for 2 months and 1 week after the final study drug administration.
• Female patient must not donate ova starting at screening and throughout the study period, and for 27 weeks after the final study drug administration.
11. Men must use a latex condom during any sexual contact with WOCBP, even if they have undergone a successful vasectomy and must agree to avoid to father a child (while on therapy and for 27 weeks after the final study drug administration). In addition, their female partners of childbearing potential have to use a highly effective method of birth control.
12. Male patient must not donate sperm starting at screening and throughout the study period and for 27 weeks after the final study drug administration.
13. Able to understand and willing to sign an informed consent form (ICF).
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1. Pat. mit neu diagnostizierter AML oder MDS-EB2 entsprechend den WHO Kriterien.
2. Pat. ≥ 18 Jahre
3. Pat., die geeignet für eine intensive Chemotherapie sind
4. ECOG Status ≤ 2 zum Zeitpunkt der Randomisation.
5. Mol. Analysen werden zentral in den Referenzlaboren der AMLSG und HOVON durchgeführt.
6. Adäquate renale Funktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 2.0 x der oberen Norm des Serumspiegels oder der Kreatininclearance > 40 ml/min basierend auf der glomerulären Filtrationsrate nach Cockroft-Gault.
7. Adäquate hepatische Funktion, definiert als:
o Gesamtbilirubin ≤ 2.5 x der oberen Norm des Serumspiegels ; es sei denn, dies wird durch die Gilbert-Erkrankung oder durch die Leukämie verursacht
o AST, ALT und ALP ≤ 3.0 x ULN; es sei denn, dies wird durch die Leukämie verursacht
8. Keine vorherige Chemotherapie für die AML außer Hydroxyurea für maximal 14 Tage während der Screeningphase zur Kontrolle der Leukozytose (z.B. Leukozyten > 25x109/L; Patienten dürfen eine vorherige Therapie mit erythropoesestimulierenden oder hypomethylierenden Substanzen (HMAs) für eine vorangegangene Phase eines MDS erhalten haben; ESAs und HMAs müssen wenigstens vier Wochen vor Einschluss abgesetzt werden.
9. Die Pat. dürfen sieben Tage vor Beginn der Studientherapie keine bekannten starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren erhalten haben. Die Pat. dürfen keine bekannten Erkrankungen haben, die eine chronische Therapie mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren erfordern.
10. Die Pat.dürfen entweder:
o Im nicht gebärfähigen Alter sein
• Postmenopausal (definiert als mindestens 1 Jahr ohne Menstruation)
• Dokumentierte chirurgisch Sterilisation oder Zustand nach Hysterektomie (mindestens ein Monat vor dem Screening)
o Oder, wenn im gebärfähigen Alter (WOCBP; nicht chirurgisch steril (z. B. dokumentierte Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder angeborene Sterilität) und nicht postmenopausal
• Während der Studientherapie sowie für sechs Monate nach der letzten Gabe der Studienmedikation nicht schwanger werden
• Und beim Screening einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben
• Und wenn die Patientinnen heterosexuell aktiv sind, erklären sie sich damit einverstanden, für die Dauer der Studientherapie und für 27 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments konsequent eine hochwirksame Verhütungsmethode* in Kombination mit einer Barrieremethode anzuwenden.
* Zu den hochwirksamen Formen der Schwangerschafts-verhütung gehören:
• Konsequente und korrekte Anwendung zugelassener hormoneller Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen (hormonelle Empfängnisverhütung ist nur dann eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung, wenn eine kombinierte hormonelle Empfängnisverhütung [Östrogen und Gestagen enthalten] oder eine hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagenen - beide mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden sind – eingesetzt wird
• Etabliertes Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem
• Bilateraler Tubenverschluss
• Vasektomie (Eine Vasektomie ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, sofern das Fehlen von Spermien bestätigt wurde. Wenn nicht, sollte eine zusätzliche hochwirksame Verhütungsmethode angewendet werden).
• Der männliche Partner ist aufgrund einer bilateralen Orchiektomie steril.
• Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuelle Aktivität während der gesamten mit dem Studienmedikament verbundenen Risikodauer definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.
• Die Pat. muss sich damit einverstanden erklären, ab dem Screening und während der gesamten Studientherapie sowie zwei Monate und eine Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen.
• Die Pat. darf ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie 27 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.
11. Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit WOCBP ein Latexkondom verwenden, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und müssen sich damit einverstanden erklären, kein Kind zu zeugen (während der Therapie und 27 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments). Darüber hinaus müssen ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
12. Männliche Pat. dürfen ab dem Screening und während der gesamten Studientherapie sowie 27 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
13. Der Pat. muss in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu verstehen und diese zu unterzeichnen.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Acute promyelocytic leukemia (APL) with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA; or one of the other pathognomonic variant chromosomal translocations/ fusion genes.
2. AML with BCR-ABL1; or myeloid blast crisis of CML.
3. Patients with AML and activating FLT3 mutations who have access (including reimbursement) to treatment with a FLT3 inhibitor approved for first-line therapy of AML.
4. Prior treatment of MDS with intensive chemotherapy or allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) with a curative intent.
5. Significant active cardiac disease within 6 months prior to the start of study treatment, including:
o New York Heart Association (NYHA) class III or IV congestive heart failure;
o Myocardial infarction;
o Unstable angina and/or stroke;
o Severe cardiac arrhythmias
o Left ventricular ejection fraction (LVEF) <40% by ultrasound obtained within 28 days prior to the start of study treatment.
6. Severe obstructive or restrictive ventilation disorder.
7. Clinical symptoms suggestive of active central nervous system (CNS) leukemia or known CNS leukemia. Evaluation of cerebrospinal fluid (CSF) during screening is only required, if there is a clinical suspicion of CNS involvement by leukemia during screening.
8. Active infection, including hepatitis B or hepatitis C antibody or Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, that is uncontrolled prior to first dose of study treatment and may interfere with the study objectives or which could expose the patient to undue risk through the participation in the clinical trial; an infection controlled with an approved antibiotic/ antiviral/ antifungal treatment that is not a strong or moderate CYP3A inducer is allowed.
9. Immediate life-threatening, severe complications of leukemia such as uncontrolled bleeding and/or disseminated intravascular coagulation.
10. Conditions that limit the ingestion or gastrointestinal absorption of orally administered drugs.
11. Patients with a currently active second malignancy. Patients are not considered to have a currently active malignancy, if they have completed therapy and are considered by their physician to be at <30% risk of relapse within one year. However, patients with the following history/concurrent conditions are allowed:
o Basal or squamous cell carcinoma of the skin;
o Carcinoma in situ of the cervix;
o Carcinoma in situ of the breast;
o Incidental histologic finding of prostate cancer.
12. Receipt of live, attenuated vaccine within 30 days prior to the study inclusion (NOTE: patients, if enrolled, should not receive live vaccine during the study and until 6 months after the therapy).
13. Severe neurological or psychiatric disorder interfering with ability to give an informed consent.
14. Known or suspected hypersensitivity to any of the chemotherapeutic agents used.
15. No consent for registration, storage and processing of the individual disease characteristics and course as well as information of the family physician about study participation.
16. No consent for biobanking of patient’s biological specimens.
17. Participation in other prospective studies with anti-leukemic and/or investigational agents.
18. The patient is a pregnant or lactating woman, or plans to become pregnant during the study.
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1. Akute Promyelozytenleukämie (APL) mit t(15;17)(q22;q12); PML-RARA; oder eines der anderen pathognomischen Varianten an chromosomalen Translokationen/Fusionsgenen.
2. AML mit BCR-ABL1; oder myeloische Blastenkrise einer CML.
3. Patienten mit AML und aktivierenden FLT3 Mutationen, die Zugang (inklusive Kostenerstattung) für die Behandlung mit einem FLT3 Inhibitor haben, der zugelassen ist für die Erstlinientherapie der AML.
4. Vorherige Behandlung des MDS mit intensive Chemotherapie oder allogener Stammzelltransplantation (HCT) in kurativer Intention
5. Signifikante kardiale Erkrankung innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Studientherapie einschließlich:
o Herzinsuffizienz nach New York Heart Association (NYHA) III / IV
o Myokardinfarkt
o Instabile Angina und / oder Schlaganfall
o Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % in der Echokardiographie oder quantitativen Sequenzszintigraphie (MUGA) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie
6. Schwere obstruktive oder restriktive Ventilationsstörung.
7. Klinische Symptome, die auf eine aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch die Leukämie hinweisen, oder eine bekannte ZNS-Beteiligung. Die Beurteilung des Liquor cerebrospinalis (CSF) während des Screenings ist nur erforderlich, wenn während des Screenings der klinische Verdacht auf eine Beteiligung des ZNS durch die Leukämie besteht.
8. Aktive Infektion, inklusive Hepatitis B, oder C Infektion oder HIV Infektion, welche vor Einnahm der Studientherapie nicht kontrolliert ist und welche den Patienten durch die Teilnahme an der klinischen Studie einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte. Eine kontrollierte Infektion mit einer zugelassenen und engmaschig überwachten antibiotischen / antiviralen / antifungalen Therapie ist erlaubt sofern es nicht ein starker oder mäßiger CYP3A Induktor ist.
9. Unmittelbare lebensbedrohliche, schwere Komplikationen der Leukämie wie unkontrollierte Blutungen und / oder disseminierte intravasale Gerinnung.
10. Bedingungen, welche die Verdauung oder gastrointestinale Absorption von oral verabreichter Medikation limitieren.
11. Patienten mit einer aktiven Zweitneoplasie. Patienten gelten nicht als Patienten mit einem derzeit aktiven Malignom, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und von ihrem Arzt ein Rückfallrisiko von < 30% innerhalb eines Jahres angegeben wird. Patienten mit folgender Anamnese / Begleiterkrankung sind erlaubt:
o Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut
o Carcinoma in situ der Zervix
o Carcinoma in situ der Brust
o Inzidentielles (Histologie) Prostatakarzinom
12. Impfung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie (HINWEIS: Patienten sollten, falls sie an der Studie teilnehmen, während der Studie und bis sechs Monate nach der Therapie keinen Lebendimpfstoff erhalten).
13. Schwere neurologische oder psychiatrische Erkrankung, welche möglicherweise als störend für das Einverständnis des Patienten oder der Teilnahme an der klinischen Studie erachtet wird.
14. Bekannte oder vermutete Hypersensitivität gegenüber den verwendeten chemotherapeutischen Substanzen.
15. Kein Einverständnis für die Registrierung, Aufbewahrung und Weiterverarbeitung der individuellen Krankheitscharakteristika, des Krankheitsverlaufs sowie der Information an den behandelnden Hausarzt über die Studienteilnahme.
16. Kein Einverständnis für das Biobanking der biologischen Proben des Patienten.
17. Teilnahme in anderen prospektiven Studien mit anti-leukämischen und / oder anderen Prüfsubstanzen-
18. Die Patientin ist eine schwangere oder stillende Frau bzw. plant während der Studientherapie schwanger zu werden.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Event-free survival (EFS) |
| Ereignisfreies Überleben (EFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| EFS is defined as the time from randomization to treatment failure, death from any cause, relapse after achieving CR or CRi, or start of new (non-study) therapy due to confirmed molecular progression or relapse whichever occurs first. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (OS)
- Complete remission (CR)
- Rates of CR/CRi without measurable residual disease (CR/CRiMRD-)
- Rates of CR without measurable residual disease (CRMRD-)
- Relapse-free survival (RFS)
- Cumulative incidence of relapse (CIR)
- Cumulative incidence of death (CID) |
• Gesamtüberleben (OS)
• Komplette Remission (CR)/komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi)
• CR Raten nach Induktionschemotherapie bei neu diagnostizierten AML Patienten
• Rate an CR und CRi ohne messbare Resterkrankung (CRMRD- und CR/CRiMRD-) nach Induktionstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter AML
• CRMRD- nach Induktionstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter AML
• Rezidivfreies Überleben (RFS) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, kumulative Inzidenz von Rezidiven (CIR) und von Todesfällen (CID) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Endpoint will be evaluated when the data of all eligible patients are available. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 52 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Switzerland |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Estonia |
| Finland |
| Ireland |
| Lithuania |
| Luxembourg |
| Netherlands |
| Norway |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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