| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non small cell lung cancer |
| Cáncer de Pulmón no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non small cell lung cancer |
| Cáncer de pulmón de célula no pequeña |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of the treatment (Atezolizumab + Induction chemotherapy (CT) + CT-Radiotherapy) in terms of the Progression Free Survival (PFS) at 12 months according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
PFS is defined as the time from inclusion until objective tumor progression or death. |
Evaluar la eficacia del tratamiento (Atezolizumab + Quimioterapia de inducción (CT) + CT-Radioterapia) en términos de Supervivencia libre de progresión (SLP) a los 12 meses de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión 1.1.
La SLP se define como el tiempo desde la inclusión hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the ORR of the treatment as measured by investigator-assessed overall response rate (ORR) according to RECIST v1.1.
• To evaluate the PFS rate at 24 months of the treatment.
• To evaluate the Overall survival (OS) rate at 12 and 24 months of the treatment.
• To evaluate the sites of first failure
• To evaluate the safety and tolerability of Atezolizumab in combination with chemotherapy and Atezolizumab as maintenance treatment. |
• Evaluar la Tasa de respuesta global del tratamiento medida por el investigador valorando la tasa de respuesta global de acuerdo con RECIST v1.1.
• Evaluar la tasa de Supervivencia libre de progresión a los 24 meses de tratamiento.
• Evaluar la tasa de supervivencia global (SG) a los 12 y 24 meses de tratamiento.
• Evaluar la localización de la primera progresión.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de Atezolizumab en combinación con quimioterapia y Atezolizumab como tratamiento de mantenimiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged ≥ 18 years old and ≤ 75 years
2. ECOG performance status of 0 or 1.
3. Histologically or cytologically confirmed, non-resectable Stage IIIA-IIIB non-squamous NSCLC according to 8th version of the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology
4. PET-CT and brain CT or MRI at baseline to confirm the absence of distant disease
5. Mediastinal involvement could be considered without histological confirmation when no margin can be distinguished in the lymph node mass.
6. No prior treatment with anti-neoplasic drugs or thoracic radiotherapy for Stage IIIA-IIIB non-squamous NSCLC.
7. Patients who have received prior neo-adjuvant, adjuvant chemotherapy with curative intent for non-metastatic disease must have experienced a treatment-free interval of at least 6 months from enrollment since the last chemotherapy.
8. Presence of at least one measurable disease by CT-SCAN, as defined by RECIST v1.1.
9. Adequate hematologic and organ function defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to enrollment:
• Neutrophils ≥ 1500 cells/μL without granulocyte colony-stimulating factor support.
• Lymphocyte count ≥ 500/μL.
• Platelet count ≥ 100,000/μL without transfusion.
• Haemoglobin ≥ 10.0 g/dL. Patients may be transfused to meet this criterion.
• INR or aPTT ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN). This applies only to patients who are not receiving therapeutic anticoagulation; patients receiving therapeutic anticoagulation should be on a stable dose.
• AST, ALT, and alkaline phosphatase ≤ 2.5 × ULN, with the following exceptions:
• Serum bilirubin ≤ 1.5 × ULN. Patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level ≤ 3 × ULN may be enrolled.
• Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN or creatinine clearance of ≥60ml/min (based on the Cockcroft Gault formula).
10. All patients are notified of the investigational nature of this study and signed a written informed consent in accordance with institutional and national guidelines, including the Declaration of Helsinki prior to any trial-related intervention.
11. Adequate lung function: Forced Espiratoy Volumen in 1 second (FEV1) >50% of normal volume and Difusion Capacity of the Lungs for Carbon Monoxide (DLCO) >40% of normal value
12. No more than 35% of the total volume of the two lungs should receive more than 20 Gy (V20) or no more than 7cm maximum diameter
13. For female patients of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate (< 1% per year) when used consistently and correctly, and to continue its use for 5 months after the last dose of Atezolizumab and/or 6 months after the last dose of Bevacizumab, whichever is later. Such methods include: combined (oestrogen and progestogen containing) hormonal contraception, progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation together with another additional barrier method always containing a spermicide, intrauterine device (IUD): intrauterine hormone-releasing system (IUS), bilateral tubal occlusion, vasectomized partner (on the understanding that this is the only one partner during the whole study duration), and sexual abstinence.
14. For male patients with female partners of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate [< 1% per year] when used consistently and correctly, and to continue its use for 6 months after the last dose of Bevacizumab. Male patients should not donate sperm during this study and for at least 6 months after the last dose of Bevacizumab.
15. Oral contraception should always be combined with an additional contraceptive method because of a potential interaction with the study drugs. The same rules are valid for male patients involved in this clinical study if they have a partner of childbirth potential. Male patients must always use a condom.
16. Women who are not postmenopausal (≥ 12 months of non−therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 8 days prior to initiation of study drug. |
1. Hombre o mujer, de edad ≥ 18 años y ≤ 75
2. ECOG (Performance status) de 0 o 1
3. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso en estadio IIIA-IIIB no resecable, confirmado histológica o citológicamente, según la octava versión del Manual de estadificación en oncología torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón
4. PET-CT y CT o MRI cerebral al inicio del estudio para confirmar la ausencia de enfermedad a distancia
5. La afectación mediastínica podría considerarse sin confirmación histológica cuando no se pueda distinguir ningún margen en la masa ganglionar.
6. Sin tratamiento previo con fármacos antineoplásicos o radioterapia torácica para el CPNM no escamoso en estadio IIIA-IIIB
7. Los pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia neoadyuvante, adyuvante con intención curativa para la enfermedad no metastásica deben haber experimentado un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde la inclusión hasta la última quimioterapia.
8. Presencia de al menos una enfermedad medible por CT-SCAN, según lo definido por RECIST v1.1.
9. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la inclusión:
• Neutrófilos ≥ 1500 células/μL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos.
• Recuento de linfocitos ≥ 500 / μL.
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000 /μL sin transfusión.
• Hemoglobina ≥ 10,0 g / dL. Los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con
este criterio.
• INR o aPTT ≤ 1.5 × límite superior de la normalidad (LSN). Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
• AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2.5 × LSN, con las siguientes excepciones:
• Bilirubina sçeroca ≤ 1.5 × LSN. Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN pueden ser reclutados.
• Creatinina séroca ≤ 1.5 × LSN o Aclaramiento de creatinina ≥ 60ml/min (según la fórmula de Cockcroft Gault).
10. Se notifica a todos los pacientes la naturaleza investigativa de este estudio y se firma un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
11. Función pulmonar adecuada: Volumen de espiración forzado en 1 segundo (FEV1)> 50% del volumen normal y Capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO)> 40% del valor normal
12. No más del 35% del volumen total de los dos pulmones debe recibir más de 20 Gy (V20) o no más de 7 cm de diámetro máximo.
13. Para pacientes mujeres en edad fértil, acuerdo (por parte de la paciente y / o pareja) para usar una forma o formas de anticoncepción altamente efectivas que resulten en una baja tasa de fallo (<1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de Atezolizumab y / o 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab, lo que ocurra más tarde. Dichos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema de liberación de hormonas intrauterinas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendido de que es la única pareja durante toda la duración del estudio) y abstinencia sexual.
14. Para los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y / o pareja) de usar una forma o formas de anticoncepción altamente efectivas que resulten en una baja tasa de fracaso [<1% por año] cuando se usan de manera constante y correctamente, y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab. Los pacientes varones no deben donar esperma durante este estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab.
15. La anticoncepción oral siempre debe combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con los fármacos del estudio. Las mismas reglas son válidas para los pacientes masculinos que participan en este estudio clínico si tienen una pareja fértil. Los pacientes masculinos siempre deben usar condón
16. Las mujeres que no sean posmenopáusicas (≥12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o que estén estériles quirúrgicamente deben tener un resultado de prueba de embarazo en suero negativo dentro de los 8 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with a sensitizing mutation or an amplification in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene, ALK fusion oncogene
2. Known STK-11 ligand alterations, MDM2 amplifications or ROS1 translocations.
3. Weight loss >10% within the previous 3 months.
4. Malignant pleural effusion or pericardial effusion: both will be considered as suggestive of metastatic disease. Also excluded those with negative cytology but being exudates.
Patients with non-visible by thoracic X-Ray pleural effusion or too small to be safely punctioned could be included.
5. Malignancies other than NSCLC within 3 years prior to enrollment, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death (e.g., expected 3-year OS > 90%) treated with expected curative outcome (such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous-cell skin cancer, localized prostate cancer treated with radiotherapy or surgically with curative intent, ductal carcinoma in situ treated surgically with curative intent).
6. Women who are pregnant, lactating, or intending to become pregnant during the study.
7. Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the Atezolizumab formulation.
8. History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis.
9. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan.
10. Positive test for HIV. All patients will be tested for HIV prior to inclusion into the study; patients who test positive for HIV will be excluded from the clinical study.
11. Patients with active hepatitis B (chronic or acute; defined as having a positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] test at screening) or hepatitis C.
Patients with past hepatitis B virus (HBV) infection or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [HBcAb] and absence of HBsAg) are eligible only if they are negative for HBV DNA (vaccinated patients are excluded).
Patients positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if PCR is negative for HCV RNA.
12. Active tuberculosis.
13. Symptomatic neuropathy (sensory) grade > 1 according to the NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events v5.0
14. Severe infections within 4 weeks prior to be included in the study, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteraemia, or severe pneumonia.
15. Received therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to be included in the study.
16. Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction, or cerebrovascular accident within 3 months prior to inclusion, unstable arrhythmias, or unstable angina.
Patients with known coronary artery disease, congestive heart failure not meeting the above criteria, or left ventricular ejection fraction < 50% must be on a stable medical regimen that is optimized in the opinion of the treating physician, in consultation with a cardiologist if appropriate.
17. Patients with a superior vena cava syndrome.
18. Major surgical procedure other than for diagnosis within 28 days prior to inclusion or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study.
19. Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant.
20. Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before inclusion or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study.
21. Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or renders the patient at high risk from treatment complications.
22. Patients with illnesses or conditions that interfere with their capacity to understand follow and/or comply with study procedures.
23. Treatment with any other investigational agent with therapeutic intent within 28 days prior to initiation of study treatment.
24. Treatment with systemic immunosuppressive medications (including but not limited to corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and anti−tumor necrosis factor [anti-TNF] agents) within 2 weeks prior to inclusion. |
1. Pacientes con una mutación sensibilizante o una amplificación en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), oncogén de fusión ALK
2. Alteraciones conocidas del ligando STK-11, amplificaciones de MDM2 o translocaciones de ROS1.
3. Pérdida de peso> 10% en los 3 meses anteriores.
4. Derrame pleural maligno o derrame pericárdico: ambos se considerarán sugestivos de enfermedad metastásica. También se excluyeron aquellos con citología negativa pero siendo exudados.
Se podrían incluir pacientes con derrame pleural no visible por radiografía de tórax o demasiado pequeño para ser perforado de forma segura
5. Enfermedades malignas distintas del CPNM en los 3 años anteriores a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. Ej., SG esperada a 3 años> 90%) tratadas con resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adecuadamente en in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado con radioterapia o quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
6. Mujeres embarazadas, en período de lactancia o con intención de quedar embarazadas durante el estudio.
7. Hipersensibilidad o alergia conocida a los biofármacos producidos en las células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de Atezolizumab.
8. Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis.
9. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. Ej., Bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la exploración por TC de tórax
10. Prueba positiva de VIH. A todos los pacientes se les hará la prueba del VIH antes de ser incluidos en el estudio; los pacientes que den positivo en la prueba del VIH serán excluidos del estudio clínico
11. Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en la selección) o hepatitis C.
12. Tuberculosis activa.
13. Grado de neuropatía sintomática (sensorial)> 1 de acuerdo con los Criterios de toxicidad común para eventos adversos v5.0 del NCI
14. Infecciones graves en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, que incluyen, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
15. Recibió antibióticos terapéuticos orales o intravenosos en las 2 semanas anteriores a su inclusión en el estudio.
16. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores a la inclusión, arritmias inestables o angina inestable
17. Pacientes con síndrome de vena cava superior.
18. Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para diagnóstico dentro de los 28 días anteriores a la inclusión o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
19. Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órgano sólido previo
20. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de la inclusión o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio.
21. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un medicamento en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
22. Pacientes con enfermedades o afecciones que interfieran con su capacidad para comprender, seguir y / o cumplir con los procedimientos del estudio.
23. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
24. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en las 2 semanas previas a la inclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • To assess the efficacy of the treatment (Atezolizumab + Induction chemotherapy (CT) + CT-Radiotherapy) in terms of the Progression Free Survival (PFS) at 12 months according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. |
| • Evaluar la eficacia del tratamiento (Atezolizumab + Quimioterapia de inducción (CT) + CT-Radioterapia) en términos de Supervivencia libre de progresión (SLP) a los 12 meses de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 12 months after the end of concurrent treatment |
| A los 12 meses después del final del tratamiento concurrente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To evaluate the ORR of the treatment as measured by investigator-assessed overall response rate (ORR) according to RECIST v1.1.
• To evaluate the PFS rate at 24 months of the treatment.
• To evaluate the Overall survival (OS) rate at 12 and 24 months of the treatment.
• To evaluate the sites of first failure
• To evaluate the safety and tolerability of Atezolizumab in combination with chemotherapy and Atezolizumab as maintenance treatment. |
• Evaluar la Tasa de respuesta global del tratamiento medida por el investigador valorando la tasa de respuesta global de acuerdo con RECIST v1.1.
• Evaluar la tasa de Supervivencia libre de progresión a los 24 meses de tratamiento.
• Evaluar la tasa de supervivencia global (SG) a los 12 y 24 meses de tratamiento.
• Evaluar la localización de la primera progresión.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de Atezolizumab en combinación con quimioterapia y Atezolizumab como tratamiento de mantenimiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• To evaluate the ORR of the treatment:at the end of the study treatment
• To evaluate the PFS rate at 24 months of the treatment.
• To evaluate the Overall survival (OS) rate at 12 and 24 months of the treatment.
• To evaluate the sites of first failure: at the time when the first failure is achieved
• To evaluate the safety and tolerability of Atezolizumab in combination with chemotherapy and Atezolizumab as maintenance treatment: up to 30 days after the end of each treatment. |
• Evaluar la Tasa de respuesta global del tratamiento: al finalizar el tratamento
• Evaluar la tasa de Supervivencia libre de progresión a los 24 meses de tratamiento.
• Evaluar la tasa de supervivencia global (SG) a los 12 y 24 meses de tratamiento.
• Evaluar la localización de la primera progresión: en el momento que tenga lugar la primera progresión
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de Atezolizumab en combinación con quimioterapia y Atezolizumab como tratamiento de mantenimiento: hasta 30 días después de finalizar cada tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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