| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) |
| Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A rare disease causing the breakdown of red blood cells |
| Enfermedad Rara que causa la descomposición de los glóbulos rojos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055629 |
| E.1.2 | Term | Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect on hemolysis and red blood cell (RBC) transfusions over a 24-week treatment period of pozelimab and cemdisiran combination treatment versus ravulizumab treatment in patients with active Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) who are complement inhibitor treatment-naive or have not recently received complement inhibitor therapy |
| Evaluar el efecto sobre la hemólisis y las transfusiones de eritrocitos durante un período de tratamiento de 24 semanas con la combinación de pozelimab y cemdisirán en comparación con el tratamiento con ravulizumab en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) activa sin tratamiento previo con inhibidores del complemento o que no los han recibido recientemente |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the effect of pozelimab and cemdisiran combination treatment versus ravulizumab treatment on the following:
− Measures of hemolysis
− Transfusion parameters
− Hemoglobin levels
− Fatigue as assessed by Clinical Outcome Assessments (COAs)
− HRQoL as assessed by COAs
− Safety and tolerability
− Complement activation
• To assess the concentrations of total pozelimab and total ravulizumab in serum and total cemdisiran and total complement factor 5 (C5) protein in plasma
• To assess the immunogenicity of pozelimab and cemdisiran |
•Evaluar el efecto de la combinación de pozelimab y cemdisirán en comparación con el tratamiento con ravulizumab sobre los siguientes aspectos:
-Medidas de la hemólisis.
-Parámetros transfusionales.
-Concentración de hemoglobina.
-Fatiga evaluada mediante evaluaciones de resultados clínicos (ERC).
-Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) evaluada mediante ERC.
-Seguridad y tolerabilidad.
-Activación del complemento.
•Determinar las concentraciones de pozelimab total y ravulizumab total en suero y de cemdisirán total y proteína C5 (factor 5 del complemento) total en plasma.
•Evaluar la inmunogenicidad de pozelimab y cemdisirán. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1. Future Biomedical Research (FBR) (Optional):
Residual biomarker samples for study-related research, as well as unused PK and ADA samples, will be stored for up to 15 years after the final date of the database lock (or for a shorter time period if
required per regional laws and regulations). The samples may be utilized for FBR that may or may not be directly related to the study, including being used as reference samples and assay development or validation.
2. Pharmacogenomic Analysis (Optional):
Whole blood samples for DNA extraction should be collected on day 1/baseline (predose), but can be collected at a later study visit. Whole blood samples for RNA extraction will be collected at time points according to Table 1 of protocol. DNA and RNA samples will be collected for pharmacogenomics analyses to understand the genetic
determinants of efficacy and safety associated with the treatments in this study and the molecular basis of PNH and related diseases. The purpose of the pharmacogenomic analyses is to identify genomic associations with clinical or biomarker response to pozelimab and cemdisiran, other PNH clinical outcome measures and possible AEs. In addition, associations between genomic variants and prognosis or progression of PNH as well as related diseases may also be studied. These data may be used or combined with data collected from other studies to identify and validate genomic markers related to the study
drug, target pathway, or PNH and related diseases. Analyses may include sequence determination or single nucleotide polymorphism studies of candidate genes and surrounding genomic regions. Other methods, including whole-exome sequencing, whole-genome sequencing, DNA copy number variation, and transcriptome sequencing (or other methods for quantitating RNA expression) may also be performed. The list of methods may be expanded to include novel methodology that may be developed during the course of this study or sample storage period. |
1.Investigación biomédica futura (FBR) (opcional):
Las muestras de biomarcadores residuales para la investigación relacionada con el estudio, así como las muestras PK y ADA no utilizadas, se almacenarán hasta 15 años después de la fecha final del bloqueo de la base de datos (o por un período de tiempo más corto si requerido por las leyes y reglamentos regionales). Las muestras se pueden utilizar para FBR que pueden o no estar directamente relacionadas con el estudio, incluido el uso como muestras de referencia y desarrollo o validación de ensayos.
2.Análisis Farmacogenómico (Opcional):
Las muestras de sangre completa para la extracción de ADN se deben recolectar el día 1/basal (antes de la dosis), pero se pueden recolectar en una visita de estudio posterior. Las muestras de sangre completa para la extracción de ARN se recolectarán en puntos de tiempo de acuerdo con la Tabla 1 del protocolo. Se recolectarán muestras de ADN y ARN para análisis de farmacogenómica para comprender la genética determinantes de eficacia y seguridad asociados con los tratamientos en este estudio y la base molecular de la PNH y enfermedades relacionadas. El propósito de los análisis farmacogenómicos es identificar asociaciones genómicas con la respuesta clínica o de biomarcadores a pozelimab y cemdisiran, otras medidas de resultados clínicos de HPN y posibles eventos adversos. Además, también se pueden estudiar las asociaciones entre las variantes genómicas y el pronóstico o la progresión de la PNH, así como las enfermedades relacionadas. Estos datos pueden usarse o combinarse con datos recopilados de otros estudios para identificar y validar marcadores genómicos relacionados con el estudio fármaco, vía diana o PNH y enfermedades relacionadas. Los análisis pueden incluir la determinación de secuencias o estudios de polimorfismos de un solo nucleótido de genes candidatos y regiones genómicas circundantes. También se pueden realizar otros métodos, como la secuenciación del exoma completo, la secuenciación del genoma completo, la variación del número de copias del ADN y la secuenciación del transcriptoma (u otros métodos para cuantificar la expresión del ARN). La lista de métodos puede ampliarse para incluir una metodología novedosa que pueda desarrollarse durante el curso de este estudio o el período de almacenamiento de la muestra. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of PNH confirmed by high-sensitivity flow cytometry testing with PNH granulocytes described in the protocol
2. Active disease, as defined by the presence of 1 or more PNH-related signs or symptoms described in the protocol 3. LDH level ≥2 × ULN at the screening visit
Note: Other protocol-defined Inclusion Criteria apply |
1.Diagnóstico de HPN confirmado mediante citometría de flujo de alta sensibilidad con granulocitos como se describe en el protocolo.
2.Enfermedad activa, definida por la presencia de uno o más signos o síntomas relacionados con la HPN como se describe en el protocolo.
3.Concentración de LDH ≥ 2 veces el LSN en la visita de selección.
Nota: Aplican los otros Criterios de Inclusión definidos en el protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with a complement inhibitor within 6 months prior to screening visit, unless patient was treated with eculizumab or ravulizumab and has documented C5 variant R885H/C in which case there is no exclusion of such patients
2. Receipt of an organ transplant, history of bone marrow transplantation or other hematologic transplant
3. Body weight <40 kilograms at screening visit
4. Planned use of any complement inhibitor therapy other than study drugs during the treatment period
5. Not meeting meningococcal vaccination requirements for ravulizumab according to the current local prescribing information (where available) and at a minimum documentation of meningococcal vaccination within 5 years prior to screening visit
6. Any contraindication for receiving Neisseria meningitidis vaccination
7. Unable to take antibiotics for meningococcal prophylaxis (if required by local ravulizumab prescribing information, where available, or national guidelines/local practice or if necessary when vaccination is less than 2 weeks from study treatment initiation)
8. Any active, ongoing infection or a recent infection requiring ongoing systemic treatment with antibiotics, antivirals, or antifungals within 2 weeks of screening or during the screening period
9. Documented history of active, uncontrolled, ongoing systemic autoimmune diseases
Note: Other protocol-defined Exclusion Criteria apply |
1.Tratamiento previo con un inhibidor del complemento en los 6 meses anteriores a la visita de selección, a menos que el paciente haya sido tratado con eculizumab o ravulizumab y tenga documentado el C5 variante R885H/C, en cuyo caso no se excluirá a tales pacientes.
2.Recepción de un trasplante de órgano, antecedentes de trasplante de médula ósea u otro trasplante hematológico.
3.Peso corporal < 40 kg en la visita de selección.
4. Uso previsto de cualquier tratamiento inhibidor del complemento distinto de los fármacos del estudio durante el período de tratamiento.
5. Incumplimiento de los requisitos de vacunación antimeningocócica para ravulizumab de conformidad con la ficha técnica local vigente (cuando esté disponible) y con una documentación mínima de la vacunación antimeningocócica en los 5 años previos a la visita de selección.
Nota: los pacientes sin vacunación previa serán elegibles siempre que estén dispuestos a vacunarse antes del comienzo del tratamiento del estudio y la vacunación se documente antes de la aleatorización.
6.Cualquier contraindicación para recibir la vacuna contra Neisseria meningitidis.
7.Incapacidad para tomar antibióticos para la profilaxis antimeningocócica (si lo exige la ficha técnica local de ravulizumab, cuando esté disponible, o las directrices nacionales o la práctica local o si es necesario cuando la vacunación tenga lugar menos de 2 semanas después del inicio del tratamiento del estudio).
8.Cualquier infección activa en curso o una infección reciente que requiera tratamiento sistémico con antibióticos, antivirales o antimicóticos en las 2 semanas previas a la selección o durante el período de selección.
9. Antecedentes documentados de enfermedades autoinmunitarias sistémicas en curso, no controladas y activas.
Nota: Aplican los otros Criterios de Exclusión definidos en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Proportion of patients with adequate control of hemolysis
2. Proportion of patients with transfusion avoidance |
1.Proporción de pacientes con control adecuado de la hemólisis
2.Proporción de pacientes con evitación de transfusiones |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Between week 4 and week 24, inclusive
2. Day 1 through week 24 |
1. Entre las semanas 4 y 24, inclusive.
2. Desde el día 1 hasta la semana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of patients with breakthrough hemolysis
2. Proportion of patients with hemoglobin stabilization
3. Proportion of patients with normalization of LDH
4. Percent change in LDH
5. Change in fatigue as measured by the FACIT-Fatigue Scale
6. Change in physical function (PF) scores on the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30)
7. Change in global health status (GHS)/QoL scale score on the EORTC-QLC-C30
8. Rate of RBC transfusion per protocol algorithm
9. Number of units of RBC transfusion per protocol algorithm
10. Time to first LDH ≤1.5 × ULN
11. Time to first LDH ≤1.0 × ULN
12. Percentage of days with LDH ≤1.5 × ULN
13. Change in hemoglobin levels
14. Incidence and severity of treatment emergent serious adverse events (SAEs)
15. Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) of special interest
16. Incidence and severity of TEAE leading to treatment discontinuation
17. Change in total CH50
18. Percent change in total CH50
19. Concentration of total C5 in plasma
20. Concentrations of total pozelimab in serum
21. Concentrations of total cemdisiran in plasma
22. Concentrations of total ravulizumab in serum
23. Incidence of treatment emergent anti-drug antibodies (ADAs) to pozelimab
24. Incidence of treatment emergent ADAs to cemdisiran |
1. Proporción de pacientes con hemólisis intercurrente
2. Proporción de pacientes con estabilización de la hemoglobina
3. Proporción de pacientes con normalización de la LDH
4. Variación porcentual de la LDH
5. Variación de la fatiga medida mediante la escala FACIT
6. Variación de la puntuación de función física (FF) en el cuestionario EORTC QLQ-C30 (Cuestionario de calidad de vida-Módulo básico de 30 apartados de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer)
7. Variación de la puntuación en la escala de estado general de salud (EGS)/calidad de vida (CdV) del cuestionario EORTC QLC-C30
8. Frecuencia de eritrocitos transfundidOs conforme al algoritmo del protocolo
9. Número de unidades de eritrocitos transfundidas conforme al algoritmo del protocolo
10. Tiempo transcurrido hasta la primera LDH ≤1,5 LNS
11. Tiempo transcurrido hasta la primera LDH ≤1,0 LNS
12. Porcentaje de días con una LDH ≤1,5 LNS
13. Variación de la concentración de hemoglobina
14. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos graves (AAG)
15. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) de interés especial
16. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) que motiven la suspensión del tratamiento
17. Variación total del complemento (CH50)
18. Variación porcentual del complemento (CH50)
19. Concentración plasmática de C5
20. Concentración sérica de pozelimab total
21. Concentración plasmática de cemdisirán total
22. Concentración sérica de ravulizumab total
23. Incidencia de anticuerpos contra el fármaco (ACF) antipozelimab
24. Incidencia de ACF anticemdisirán |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Post-baseline day 1 through week 24
2. Day 1 (post-baseline) through week 24
3. Between week 4 through week 24, inclusive
4-5. From baseline to week 24
6. Baseline to week 24
7. From baseline to week 24
8-9. Day 1 through week 24
10-11. Up to Week 24
12. Between week 4 and week 24, inclusive
13. From baseline to week 24
14-16. Up to 24 weeks
17-18. From baseline to week 24
19-20. Up to 50 weeks
21. Up to 20 weeks
22. Up to 34 weeks
23-24. Up to 50 weeks |
1. Desde el día 1 (después del momento basal) hasta la semana 24.
2. Desde el día 1 (después del momento basal) hasta la semana 24
3. Entre las semanas 4 y 24, inclusive.
4-5. Desde momento basal hasta la semana 24.
6. Entre el momento basal y la semana 24.
7. Desde el momento basal hasta la semana 24.
8-9. Desde el día 1 hasta la semana 24.
10-11. Hasta la semana 24.
12. Entre las semanas 4 y 24, inclusive.
13. Desde el momento basal hasta la semana 24.
14-16. Durante 24 semanas
17-18. Desde el momento basal hasta la semana 24
19-20. Durante 50 semanas
21. Durante 20 semanas
22. Durante 34 semanas
23-24. Durante 50 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Japan |
| Jordan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
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