| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) |
| Emoglobinuria parossistica notturna (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A rare disease causing the breakdown of red blood cells |
| Una malattia rara che causa la rottura dei globuli rossi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055629 |
| E.1.2 | Term | Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect on hemolysis and red blood cell (RBC) transfusions over a 24-week treatment period of pozelimab and cemdisiran combination treatment versus ravulizumab treatment in patients with active Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) who are complement inhibitor treatment-naive or have not recently received complement inhibitor therapy |
| Valutare l'effetto sull'emolisi e sulle trasfusioni di globuli rossi (red blood cell, RBC) in un periodo di trattamento di 24 settimane del trattamento di combinazione con pozelimab e cemdisiran rispetto al trattamento con ravulizumab in pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) attiva naïve al trattamento con inibitori del complemento o che non hanno recentemente ricevuto terapia con inibitori del complemento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the effect of pozelimab and cemdisiran combination treatment versus ravulizumab treatment on the following:
- Measures of hemolysis
- Transfusion parameters
- Hemoglobin levels
- Fatigue as assessed by Clinical Outcome Assessments (COAs)
- HRQoL as assessed by COAs
- Safety and tolerability
- Complement activation
• To assess the concentrations of total pozelimab and total ravulizumab in serum and total cemdisiran and total complement factor 5 (C5) protein in plasma
• To assess the immunogenicity of pozelimab and cemdisiran |
• Valutare l'effetto del trattamento di combinazione con pozelimab e cemdisiran rispetto al trattamento con ravulizumab su quanto segue:
- Misure dell'emolisi
- Parametri trasfusionali
- Livelli di emoglobina
- Affaticamento valutato in base alle valutazioni degli esiti clinici (Clinical Outcome Assessments, COA)
- Qualità della vita correlata allo stato di salute (Health-related quality of life, HRQoL) valutata in base alle COA
- Sicurezza e tollerabilità
- Attivazione del complemento
• Valutare le concentrazioni di pozelimab totale e ravulizumab totale nel siero e di cemdisiran totale e proteina del fattore del complemento 5 (C5) totale nel plasma
• Valutare l'immunogenicità di pozelimab e cemdisiran |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: Original
Date: 13/08/2021
Title: A RANDOMIZED, OPEN-LABEL, RAVULIZUMAB-CONTROLLED STUDY TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF POZELIMAB AND CEMDISIRAN COMBINATION THERAPY IN PATIENTS WITH PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA WHO ARE COMPLEMENT INHIBITOR TREATMENT-NAIVE OR HAVE NOT RECENTLY RECEIVED COMPLEMENT INHIBITOR THERAPY
Objectives: 1. Future Biomedical Research (FBR) (Optional): Residual biomarker samples for study-related research, as well as unused PK and ADA samples, will be stored for up to 15 years after the final date of the database lock (or for a shorter time period if required per regional laws and regulations). The samples may be utilized for FBR that may or may not be directly related to the study, including being used as reference samples and assay development or validation. 2. Pharmacogenomic Analysis (Optional): Whole blood samples for DNA extraction should be collected on day 1/baseline (predose), but can be collected at a later study visit. Whole blood samples for RNA extraction will be collected at time points according to Table 1 of protocol. DNA and RNA samples will be collected for pharmacogenomics analyses to understand the genetic determinants of efficacy and safety associated with the treatments in this study and the molecular basis of PNH and related diseases. The purpose of the pharmacogenomic analyses is to identify genomic associations with clinical or biomarker response to pozelimab and cemdisiran, other PNH clinical outcome measures and possible AEs. In addition, associations between genomic variants and prognosis or progression of PNH as well as related diseases may also be studied. These data may be used or combined with data collected from other studies to identify and validate genomic markers related to the study drug, target pathway, or PNH and related diseases. Analyses may include sequence determination or single nucleotide polymorphism studies of candidate genes and surrounding genomic regions. Other methods, including whole-exome sequencing, whole-genome sequencing, DNA copy number variation, and transcriptome sequencing (or other methods for quantitating RNA expression) may also be performed. The list of methods may be expanded to include novel methodology that may be developed during the course of this study or sample storage period.
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Farmacogenomica
Versione: Original
Data: 13/08/2021
Titolo: STUDIO RANDOMIZZATO, IN APERTO, CONTROLLATO CON RAVULIZUMAB VOLTO A VALUTARE L'EFFICACIA E LA SICUREZZA DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE CON POZELIMAB E CEMDISIRAN IN PAZIENTI AFFETTI DA EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA NAIVE AL TRATTAMENTO CON INIBITORI DEL COMPLEMENTO O CHE NON HANNO RECENTEMENTE RICEVUTO TERAPIA CON INIBITORI DEL COMPLEMENTO
Obiettivi: 1. Ricerca biomedica futura (Future Biomedical Research, FBR) (opzionale): Campioni residui di biomarcatori per la ricerca correlata allo studio, nonché campioni PK e ADA non utilizzati verranno conservati per un massimo di 15 anni dopo la data finale del database lock (o per un periodo di tempo più breve se previsto dalle leggi e dai regolamenti locali). I campioni possono essere utilizzati per FBR che possono o non possono essere direttamente correlati allo studio, compreso l'uso come campioni di riferimento e lo sviluppo o la convalida del test. 2. Analisi farmacogenomica (opzionale): I campioni di sangue intero per l'estrazione del DNA devono essere raccolti il giorno 1/basale (predose), ma possono essere raccolti in una visita di studio successiva. I campioni di sangue intero per l'estrazione dell'RNA saranno raccolti in punti temporali secondo la Tabella 1 del protocollo. Saranno raccolti campioni di DNA e RNA per analisi farmacogenomiche per comprendere i determinanti genetici dell'efficacia e della sicurezza associati ai trattamenti in questo studio e le basi molecolari della EPN e delle malattie correlate. Lo scopo delle analisi farmacogenomiche è identificare le associazioni genomiche con la risposta clinica o di biomarcatori a pozelimab e cemdisiran, altre misure di esito clinico della EPN e possibili eventi avversi. Inoltre, possono essere studiate anche le associazioni tra varianti genomiche e prognosi o progressione della EPN, nonché malattie correlate. Questi dati possono essere utilizzati o combinati con i dati raccolti da altri studi per identificare e convalidare i marcatori genomici correlati al farmaco in studio, alla via bersaglio o all'EPN e malattie correlate. Le analisi possono includere la determinazione della sequenza o studi sul polimorfismo a singolo nucleotide dei geni candidati e delle regioni genomiche circostanti. Possono essere eseguiti anche altri metodi, tra cui il sequenziamento dell'intero esoma, il sequenziamento dell'intero genoma, la variazione del numero di copie del DNA e il sequenziamento del trascrittoma (o altri metodi per quantificare l'espressione dell'RNA). L'elenco dei metodi può essere ampliato per includere una nuova metodologia che può essere sviluppata nel corso di questo studio o nel periodo di conservazione del campione.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of PNH confirmed by high-sensitivity flow cytometry testing with PNH granulocytes described in the protocol
2. Active disease, as defined by the presence of 1 or more PNH-related signs or symptoms described in the protocol
3. LDH level >=2 × ULN at the screening visit
Note: Other protocol-defined Inclusion Criteria apply |
1. Diagnosi di PNH confermata da test di citometria a flusso ad alta sensibilità con granulociti PNH come descritto nel protocollo
2. Malattia attiva, definita dalla presenza di 1 o più segni o sintomi correlati alla PNH come descritto nel protocollo
3. Livello di LDH >= 2 × ULN alla visita di screening
Nota: si applicano altri criteri di inclusione definiti dal protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with a complement inhibitor within 6 months prior to screening visit, unless patient was treated with eculizumab or ravulizumab and has documented C5 variant R885H/C in which case there is no exclusion of such patients
2. Receipt of an organ transplant, history of bone marrow transplantation or other hematologic transplant
3. Body weight <40 kilograms at screening visit
4. Planned use of any complement inhibitor therapy other than study drugs during the treatment period
5. Not meeting meningococcal vaccination requirements for ravulizumab according to the current local prescribing information (where available) and at a minimum documentation of meningococcal vaccination within 5 years prior to screening visit
6. Any contraindication for receiving Neisseria meningitidis vaccination
7. Unable to take antibiotics for meningococcal prophylaxis (if required by local ravulizumab prescribing information, where available, or national guidelines/local practice or if necessary when vaccination is less than 2 weeks from study treatment initiation)
8. Any active, ongoing infection or a recent infection requiring ongoing systemic treatment with antibiotics, antivirals, or antifungals within 2 weeks of screening or during the screening period
9. Documented history of active, uncontrolled, ongoing systemic autoimmune diseases
Note: Other protocol-defined Exclusion Criteria apply |
1. Precedente trattamento con un inibitore del complemento nei 6 mesi che precedono la visita di screening, salvo che il paziente sia stato trattato con eculizumab o ravulizumab e presenti variante del C5 R885H/C documentata, nel qual caso tali pazienti non sono esclusi
2. Ricezione di trapianto d'organo, anamnesi di trapianto di midollo osseo o altro trapianto ematologico
3. Peso corporeo < 40 chilogrammi alla visita di screening
4. Uso pianificato di terapia con inibitori del complemento diversi dai farmaci in studio durante il periodo di trattamento
5. Mancata soddisfazione dei requisiti di vaccinazione antimeningococcica per ravulizumab secondo il foglietto illustrativo locale (se disponibile) e mancata presentazione della documentazione relativa a vaccinazione antimeningococcica avvenuta, come minimo, nei 5 anni precedenti la visita di screening
6. Qualsiasi controindicazione alla vaccinazione per Neisseria meningitidis.
7. Incapacità di assumere antibiotici per la profilassi antimeningococcica (se richiesto secondo il foglietto illustrativo locale di ravulizumab, se disponibile, o secondo le linee guida nazionali/prassi locali o se necessario qualora la vaccinazione risalga a meno di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
8. Qualsiasi infezione attiva e in corso o infezione recente che richieda un trattamento sistemico continuo con antibiotici, antivirali o antimicotici nelle 2 settimane precedenti lo screening o durante il periodo di screening.
9. Anamnesi documentata di malattie autoimmuni sistemiche attive, non controllate e in corso
Nota: si applicano altri criteri di esclusione definiti dal protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Proportion of patients with adequate control of hemolysis
2. Proportion of patients with transfusion avoidance |
1. Proporzione di pazienti con un controllo adeguato dell'emolisi
2. Proporzione di pazienti con assenza di trasfusioni |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Between week 4 and week 24, inclusive
2. Day 1 through week 24 |
1. Tra la settimana 4 e la settimana 24, comprese
2. Dal giorno 1 alla settimana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of patients with breakthrough hemolysis
2. Proportion of patients with hemoglobin stabilization
3. Proportion of patients with normalization of LDH
4. Percent change in LDH
5. Change in fatigue as measured by the FACIT-Fatigue Scale
6. Change in physical function (PF) scores on the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30)
7. Change in global health status (GHS)/QoL scale score on the EORTC-QLC-C30
8. Rate of RBC transfusion per protocol algorithm
9. Number of units of RBC transfusion per protocol algorithm
10. Time to first LDH <=1.5 × ULN
11. Time to first LDH <=1.0 × ULN
12. Percentage of days with LDH <=1.5 × ULN
13. Change in hemoglobin levels
14. Incidence and severity of treatment emergent serious adverse events (SAEs)
15. Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) of special interest
16. Incidence and severity of TEAE leading to treatment discontinuation
17. Change in total CH50
18. Percent change in total CH50
19. Concentration of total C5 in plasma
20. Concentrations of total pozelimab in serum
21. Concentrations of total cemdisiran in plasma
22. Concentrations of total ravulizumab in serum
23. Incidence of treatment emergent anti-drug antibodies (ADAs) to pozelimab
24. Incidence of treatment emergent ADAs to cemdisiran |
1. Proporzione di pazienti con emolisi intercorrente
2. Proporzione di pazienti con stabilizzazione dell'emoglobina
3. Proporzione di pazienti con normalizzazione della LDH
4. Variazione percentuale del livello di LDH
5. Variazione dell'affaticamento misurato mediante la Scala di valutazione funzionale della terapia per patologie croniche (Functional Assessement of Chronic Illness Therapy, FACIT)
6. Variazione nel punteggio della funzione fisica (physical function, PF) secondo il questionario principale a 30 voci per la misurazione della qualità di vita redatto dall'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (European organization for research and treatment of cancer quality of-life questionnaire core 30 items, EORTC QLQ-C30)
7. Variazione nel punteggio delle scale relative allo stato di salute globale (global health status, GHS)/qualità di vita (QoL) secondo il questionario EORTC QLQ-C30
8. Tasso di RBC trasfuse secondo l'algoritmo del protocollo
9. Numero di unità di RBC trasfuse secondo l'algoritmo del protocollo
10. Tempo al primo valore di LDH <= 1,5
11. Tempo al primo valore di LDH <= 1,0
12. Percentuale di giorni con LDH <= 1,5 × ULN
13. Variazione dei livelli di emoglobina
14. Incidenza e gravità degli eventi avversi seri (SAE) emergenti dal trattamento
15. Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di particolare interesse
16. Incidenza e gravità dei TEAE che portano all'interruzione del trattamento
17. Variazione nel saggio dell'attività emolitica del complemento (CH50)
18. Variazione percentuale nel saggio dell'attività emolitica del complemento (CH50)
19. Concentrazione di C5 totale nel plasma
20. Concentrazioni di pozelimab totale nel siero
21. Concentrazioni di cemdisiran totale nel plasma
22. Concentrazioni di ravulizumab totale nel siero
23. Incidenza di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) emergenti dal trattamento contro pozelimab
24. Incidenza di ADA emergenti dal trattamento contro cemdisiran |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Post-baseline day 1 through week 24
2. Day 1 (post-baseline) through week 24
3. Between week 4 through week 24, inclusive
4-5. From baseline to week 24
6. Baseline to week 24
7. From baseline to week 24
8-9. Day 1 through week 24
10-11. Up to Week 24
12. Between week 4 and week 24, inclusive
13. From baseline to week 24
14-16. Up to 24 weeks
17-18. From baseline to week 24
19-20. Up to 50 weeks
21. Up to 20 weeks
22. Up to 34 weeks
23-24. Up to 50 weeks |
1. Dal giorno 1 post-basale alla settimana 24
2. Dal giorno 1 (post-basale) alla settimana 24
3. Tra la Settimana 4 e la Settimana 24, comprese
4-5. Dal basale alla settimana 24
6. Dal basale alla settimana 24
7. Dal basale alla settimana 24
8-9. Dal giorno 1 alla settimana 24
10-11. Fino alla settimana 24
12. Tra la settimana 4 e la settimana 24, comprese
13. Dal basale alla settimana 24
14-16. Fino alla settimana 24
17-18. Dal basale alla settimana 24
19-20. Fino alla settimana 50
21. Fino alla settimana 20
22. Fino alla settimana 34
23-24. Fino alla settimana 50 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Japan |
| Jordan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente (Last Patient Last Visit, LPLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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