| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027603 |
| E.1.2 | Term | Migraine headaches |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the presence of brain changes as evaluated with several MRI modalities in patients with migraine after the administration of Fremanezumab. |
| Determinar la presencia de cambios cerebrales evaluados con varias modalidades de resonancia magnética en pacientes con migraña después de la administración del Fremanezumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To determine which brain changes after three months are associated
with a higher reduction of headache days compared with baseline.
2.To determine which brain anatomical or connectivity patterns at the
baseline are associated and might predict a higher reduction of headache
days compared with baseline.
3.To determine if responders and non-responders at three months
exhibit a different pattern of changes measured with MRI. |
1. Para determinar qué cambios cerebrales después de tres meses están asociados
con una mayor reducción de los días de dolor de cabeza en comparación con la línea de base.
2.Determinar qué patrones anatómicos o de conectividad del cerebro en el
de base están asociados y podrían predecir una mayor reducción del dolor de cabeza
días en comparación con la línea de base.
3.Determinar si los encuestados y los no encuestados a los tres meses
muestran un patrón diferente de cambios medidos con la resonancia magnética. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Definite diagnosis of Migraine With Aura or Migraine Without Aura
according to the International Classification of Headache Disorders, 3rd
version (IHCD-3) (1).
2.Age between 18 and 65 years old.
3.Providing signed informed consent form.
4.Diagnosis of migraine before 50 years old.
5.History of migraine during at least 12 months prior to the study.
6.With eight or more migraine days per month within the last three
months. |
1.Diagnóstico definitivo de Migraña con Aura o Migraña sin Aura
según la Clasificación Internacional de Trastornos del Dolor de Cabeza, 3ª
versión (IHCD-3) (1).
2.Edad entre 18 y 65 años.
3.Proporcionar un formulario de consentimiento informado firmado.
4. Diagnóstico de migraña antes de los 50 años.
5. Historial de migraña durante al menos 12 meses antes del estudio.
6. Con ocho o más días de migraña por mes dentro de los últimos tres
meses. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Presence of other primary headache disorders other than infrequent
tension-type headache or medication overuse headache (MOH).
Participation of MOH patients will be restricted to a maximum of 50%
of the total sample.
2.Prior use of Fremanezumab or another monoclonal antibody targeting
CGRP or CGRP receptor.
3.Prior use of less than two or more than four preventive drugs
according to the local national guidelines (34), with inadequate response
after sufficient doses and enough time or lack of tolerability.
4.Any medical condition that might prevent study completion or interfere
with interpretation of results.
5.History of any neurological or neurosurgical condition affecting the
brain.
6.History of moderate-severe head trauma.
7.History of other chronic pain syndrome with a frequency of five or
more days of pain per month.
8.Presence of daily headache
9.Pregnant or breastfeeding women.
10.Current or recent use of any other prophylactic treatment in the
preceding five half-lives prior to the start.
11.Exposure to onabotulinumtoxinA in the preceding four months.
12.Any expected surgery during the study.
13.Use of opioids or barbiturates.
14.Any condition contraindicating an MRI acquisition.
15.Completing headache diary at least 80% of the time during the
screening period. |
1.Presencia de otros trastornos de cefalea primarios que no sean infrecuentes, dolor de cabeza de tipo tensional o dolor de cabeza por el uso excesivo de medicamentos (MOH). La participación de los pacientes del MOH estará restringida a un máximo del 50% de la muestra total.
2.Uso previo del Fremanezumab u otro anticuerpo monoclonal dirigido CGRP o receptor de CGRP.
3.El uso previo de menos de dos o más de cuatro drogas preventivas de acuerdo con las directrices nacionales locales (34), con una respuesta inadecuada después de dosis suficientes y tiempo suficiente o falta de tolerancia.
4. Cualquier condición médica que pueda impedir la finalización del estudio o interferir con la interpretación de los resultados. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
●Morphometric MRI parameters change from baseline during the 12-
week period after the administration of Fremanezumab. [Time Frame:
baseline, week 12]
Morphometric MRI parameters measure gray matter properties. These
parameters are cortical curvature, cortical thickness, gray matter volume
and surface area.
●Diffusion MRI descriptors change from baseline during the 12-week
period after the administration of Fremanezumab. [Time Frame:
baseline, week 12]
Diffusion MRI descriptors describe white matter properties. These
descriptors are Fractional Anisotropy, Mean Diffusivity, Radial Diffusivity
and Axial Diffusivity.
●Structural connectivity change from baseline during the 12-week period
after the administration of Fremanezumab. [Time Frame: baseline, week
12]
Structural connectivity measures are the number of streamlines, mean
Fractional Anisotropy and mean Axial Diffusivity in the connection
between two regions.
●Resting-state functional connectivity change from baseline during the
12-week period after the administration of Fremanezumab. [Time Frame:
baseline, week 12]
Resting-state functional connectivity measure is a Z-score.
clinical outcomes will be:
a.Reduction in migraine days per month between weeks 8-12 compared
with baseline.
b.Reduction in intense headache days per month between weeks 8-12
compared with baseline.
c.Reduction in acute treatment medication days per month between
weeks 8-12 compared with baseline.
d.The 50%, 75%, 100% and 30% responder rate.
e.Presence of treatment related adverse events.
Clinical outcomes will be:
a.Reduction in migraine days per month between weeks 8-12 compared
with baseline.
b.Reduction in intense headache days per month between weeks 8-12
compared with baseline.
c.Reduction in acute treatment medication days per month between
weeks 8-12 compared with baseline.
d.The 50%, 75%, 100% and 30% responder rate.
e.Presence of treatment related adverse events.
Safety and side effects will be evaluated according to reported adverse
events, both spontaneously by patients and systematically analyzed
during study visits. Vital signs (blood pressure, pulse, temperature and
respiratory rate), physical examination and 12-lead electrocardiography
will be done prior to the enrollment. Presence of any adverse event or
local injection-site reaction will be systematically addressed. Columbia-
Suicide Severity Rating Scale will assess suicidal ideation and behavior
at baseline. |
● Los parámetros morfométricos de la resonancia magnética cambian desde la línea de base durante el 12-período de una semana después de la administración del Fremanezumab. [Marco temporal:línea de base, semana 12]
Los parámetros morfométricos de la resonancia magnética miden las propiedades de la materia gris. Estos parámetros son la curvatura cortical, el espesor cortical, el volumen de materia gris y la superficie.
●Difusión Los descriptores de la resonancia magnética cambian desde la línea de base durante las 12 semanas período posterior a la administración del Fremanezumab. [Marco temporal: línea de base, semana 12]
Los descriptores de la resonancia magnética de difusión describen las propiedades de la materia blanca. Estos descriptores son: anisotropía fraccionada, difusividad media, difusividad radial y la difusividad axial.
●Estructural cambio de conectividad desde la línea de base durante el período de 12 semanas después de la administración del Fremanezumab. [Marco temporal: línea de base, semana12] Las medidas de conectividad estructural son el número de líneas de corriente, la media Anisotropía fraccionada y difusividad axial media en la conexión entre dos regiones.
●Resting-estado de la conectividad funcional cambia desde la línea de base durante el periodo 12 semanas después de la administración del Fremanezumab. [Marco temporal: línea de base, semana 12] La medida de la conectividad funcional en estado de reposo es un score-Z.
Los resultados clínicos serán:
a. Reducción de los días de migraña por mes entre las semanas 8-12 en comparación con
con la línea de base.
b. Reducción de los días de dolor de cabeza intenso por mes entre las semanas 8-12
comparado con la línea de base.
c. Reducción de los días de tratamiento agudo de la medicación por mes entre
semanas 8-12 en comparación con la línea de base.
d. La tasa de respuesta del 50%, 75%, 100% y 30%.
e. La presencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento.
Los resultados clínicos serán:
a. Reducción de los días de migraña por mes entre las semanas 8-12 en comparación con
con la línea de base.
b. Reducción de los días de dolor de cabeza intenso por mes entre las semanas 8-12
comparado con la línea de base.
c. Reducción de los días de tratamiento agudo de la medicación por mes entre
semanas 8-12 en comparación con la línea de base.
d. La tasa de respuesta del 50%, 75%, 100% y 30%.
e. La presencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento.
La seguridad y los efectos secundarios serán evaluados de acuerdo a los informes de los eventos adversos, tanto espontáneamente por los pacientes como sistemáticamente analizados durante las visitas de estudio. Los signos vitales (presión sanguínea, pulso, temperatura y frecuencia respiratoria), el examen físico y la electrocardiografía de 12 derivaciones se hará antes de la inscripción. La presencia de cualquier evento adverso se abordará sistemáticamente la reacción en el lugar de la inyección. Columbia Escala de Calificación de la Severidad del Suicidio evaluará la ideación y el comportamiento suicida en la línea de base. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Variables
●Relationship between morphometric MRI parameters and the change in
monthly migraine days. [Time Frame: baseline, week 12]
●Relationship between diffusion descriptors and the change in monthly
migraine days. [Time Frame: baseline, week 12]
●Relationship between structural connectivity and the change in monthly
migraine days. [Time Frame: baseline, week 12]
●Relationship between resting-state functional connectivity and the
change in monthly migraine days. [Time Frame: baseline, week 12]
●Baseline morphometric MRI parameters will be assessed as potential
predictors of change in monthly migraine days.
●Baseline diffusion MRI descriptors will be assessed as potential
predictors of change in monthly migraine headache days.
●Baseline structural connectivity will be assessed as potential predictors
of change in monthly migraine days.
●Baseline resting-state functional connectivity will be assessed as
potential predictors of change in monthly migraine days.
●Difference between clinical response groups in the morphometric
parameters, diffusion descriptors, structural connectivity and restingstate
functional connectivity. [Time Frame: baseline, week 12]
Clinical response assessed as reduction by at least 50% in monthly
migraine days in the last month compared to baseline.
Exploratory Efficacy Variables
●Relationship between morphometric MRI parameters, diffusion
descriptors, structural connectivity and resting-state functional
connectivity, and the change in monthly intense headache days. [Time
Frame: baseline, week 12]
●Relationship between morphometric MRI parameters, diffusion
descriptors, structural connectivity and resting-state functional
connectivity, and the change in days of use of acute treatment
medication. [Time Frame: baseline, week 12]
●Difference between clinical response groups in the morphometric
parameters, diffusion descriptors, structural connectivity and restingstate
functional connectivity. [Time Frame: baseline, week 12] |
Variables de eficacia secundaria
●Relación entre los parámetros morfométricos de la resonancia magnética y el cambio en
días de migraña mensual. [Marco temporal: línea de base, semana 12]
●Relación entre los descriptores de difusión y el cambio en la mensualidad
días de migraña. [Marco temporal: línea de base, semana 12]
●Relación entre la conectividad estructural y el cambio en la
días de migraña. [Marco temporal: línea de base, semana 12]
●Relación entre la conectividad funcional en estado de reposo y la
cambio en los días de migraña mensual. [Marco temporal: línea de base, semana 12]
●Valor basal Los parámetros morfométricos de la resonancia magnética se evaluarán como posibles
predictores de cambio en los días de migraña mensual.
●Valor basal difusión Los descriptores de la resonancia magnética serán evaluados como posibles
predictores de cambio en los días de migraña mensual.
●Valor basal la conectividad estructural será evaluada como potenciales predictores
de cambio en los días de migraña mensual.
●Valor basal La conectividad funcional en estado de reposo se evaluará como
potenciales predictores de cambio en los días de migraña mensual.
●Diferencia entre los grupos de respuesta clínica en la morfometría
parámetros, descriptores de difusión, conectividad estructural y estado de reposo
conectividad funcional. [Marco temporal: línea de base, semana 12]
La respuesta clínica evaluada como una reducción de al menos el 50% en la
días de migraña en el último mes comparado con la línea de base.
Variables de eficacia exploratoria
●Relación entre los parámetros morfométricos de la resonancia magnética, descriptores de difusión, conectividad estructural y estado de reposo funcional la conectividad, y el cambio en los días de dolores de cabeza intensos mensuales. [Tiempo Cuadro: línea de base, semana 12]
●Relación entre los parámetros morfométricos de la resonancia magnética, descriptores de difusión, conectividad estructural y estado de reposo funcional la conectividad, y el cambio en los días de uso del tratamiento agudo de la medicación. [Marco temporal: línea de base, semana 12]
●Diferencia entre los grupos de respuesta clínica en la morfometría parámetros, descriptores de difusión, conectividad estructural y estado de reposo conectividad funcional. [Marco temporal: línea de base, semana 12] |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| MRI as a surrogate marker |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS included in the trial |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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