| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed Multiple Myeloma |
| Mieloma Multiplo recidivato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Multiplo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is the evaluation of isatuximab and salvage ASCT efficacy. |
| L’obiettivo primario dello studio è la valutazione dell’efficacia di isatuximab e ASCT di salvataggio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives are the evaluation of isatuximab and salvage ASCT additional efficacy parameters, safety, and response related features. The exploratory objectives consist in the biological study that is detailed in the “Correlative biological study” section. |
| Gli obiettivi secondari sono la valutazione di isatuximab e dei parametri aggiuntivi di efficacia, sicurezza e risposta ASCT di salvataggio. Gli obiettivi esplorativi consistono nello studio biologico dettagliato nella sezione “Studio biologicocorrelativo”. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Study of the immunological microenvironment while undergoing treatment of Multiple Myeloma with Isatuximab
Version 1 of 22/Mar/2021
Objectives:
1. Interactions between the immune checkpoint (ICP)/immune checkpoint ligands (ICP-L) and CD38
2. Role of soluble and cellular factors, and transcriptional entities in the resistance to CD38-based immunotherapy.
3. Distribution and behavior modification of NK cells during CD-38-based immunotherapy.
4. Interplay between angiogenesis and CD38-based immunotherapy.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Studio sul microambiente immunologico in corso di trattamento di Mieloma Multiplo con Isatuximab
Versione 1 del 22/03/2021
Obiettivi:
1. Interazioni tra il checkpoint immunitario (ICP) / ligandi del checkpoint immunitario (ICP-L) e CD38
2. Ruolo di fattori solubili e cellulari ed entità trascrizionali nella resistenza all'immunoterapia basata su CD38.
3. Modifica della distribuzione e del comportamento delle cellule NK durante l'immunoterapia basata su CD-38.
4. Interazione tra angiogenesi e immunoterapia basata su CD38.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
a) Patient has given voluntary written informed consent
b) Patient is willing and able to comply with the study visits and procedures required per protocol
c) Subject must have at least 18 and = 70 years of age
d) Patient has a life-expectancy = 3 months
e) Subject has received an ASCT in the first line of therapy with a progression/relapse after at least 24 months
f) Subject must have received any cytoreductive treatment, excluding anti-CD38 antibodies containing regimens, as per local practice for the first relapse, according to local guidelines. Carfilzomib-based combinations are recommended (eg. carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone or carfilzomib-dexamethasone). After the salvage duration phase (reinduction therapy), subject has achieved at least a PR according to IMWG Response criteria.
g) Subject must have documented relapsed MM as per IMWG criteria, and achieved at least a partial remission with treatments as per local guidelines
h) Subject must have at least 2.0 x 106 CD34+/Kg cryopreserved autologous stem cells
i) Subject must have an ECOG Performance Status score of 0, 1
j) Subject must have the following laboratory values:
o Platelet count =50 x 109/L (=30 x 109 /L if myeloma involvement in the bone marrow is > 50%) within 14 days prior to drug administration)
o Absolute neutrophil count (ANC) = 1 x 109/L without the use of growth factors
o Corrected serum calcium =14 mg/dL (3.5 mmol/L)
o Alanine transaminase (ALT): = 3 x the ULN
o Total bilirubin: = 2 x the ULN
o Calculated or measured creatinine clearance: = 30 mL/minute
k) Female subjects are eligible to participate if they are not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
o they are not females of childbearing potential (FCBP), OR
o they are FCBP who have a negative serum or urine pregnancy test with a sensitivity of at least 25 mIU/mL within 10 – 14 days prior to and again within 24 hours of starting study medication and before each cycle of study treatment and must either commit to continue abstinence from heterosexual intercourse or apply a highly effective method of birth control during the intervention period and for at least 5 months after the last dose of study treatment. Of note: contraception duration should take also into consideration any backbone therapy
l) Male subjects must agree to use contraception on this protocol during the intervention period and for at least 5 months after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period |
a) Il paziente ha dato un consenso informato scritto volontario
b) Il paziente è disposto e in grado di rispettare le visite dello studio e le procedure richieste dal protocollo
c) Il soggetto deve avere almeno 18 e = 70 anni di età
d) Il paziente ha una speranza di vita = 3 mesi
e) Il soggetto ha ricevuto un ASCT in prima linea di terapia con una progressione/recidiva dopo almeno 24 mesi
f) Il soggetto deve aver ricevuto un qualsiasi trattamento citoriduttivo, esclusi i regimi contenenti anticorpi anti-CD38, come da prassi locale per la prima ricaduta, secondo le linee guida locali. Sono raccomandate combinazioni a base di carfilzomib (ad es. carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone o carfilzomib-dexamethasone). Dopo la fase di durata di salvataggio (terapia di reintegrazione), il soggetto ha ottenuto almeno una PR secondo i criteri di risposta IMWG.
g) Il soggetto deve aver documentato una recidiva di MM secondo i criteri IMWG e aver ottenuto almeno una remissione parziale con i trattamenti secondo le linee guida locali
h) Il soggetto deve avere almeno 2.0 x 106 CD34+/Kg di cellule staminali autologhe criopreservate
i) Il soggetto deve avere un punteggio ECOG Performance Status di 0, 1
j) Il soggetto deve avere i seguenti valori di laboratorio
o conta delle piastrine =50 x 109/L (=30 x 109 /L se il coinvolgimento del mieloma nel midollo osseo è > 50%) entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco)
o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1 x 109/L senza l'uso di fattori di crescita
o Calcio sierico corretto =14 mg/dL (3,5 mmol/L)
o Alanina transaminasi (ALT): = 3 x l'ULN
o Bilirubina totale: = 2 x l'ULN
o clearance della creatinina calcolata o misurata: = 30 mL/minuto
k) I soggetti di sesso femminile sono idonei a partecipare se non sono incinte, non stanno allattando e se si applica almeno una delle seguenti condizioni
o non sono femmine in età fertile (FCBP), OPPURE
o sono FCBP che hanno un test di gravidanza negativo su siero o urina con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10 - 14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio dei farmaci dello studio e prima di ogni ciclo di trattamento dello studio e devono impegnarsi a continuare l'astinenza da rapporti eterosessuali o applicare un metodo altamente efficace di controllo delle nascite durante il periodo di intervento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio. Da notare: la durata della contraccezione deve prendere in considerazione anche l'eventuale terapia di supporto
l) I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione in questo protocollo durante il periodo di intervento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento dello studio e astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous therapy with daratumumab, isatuximab or any other anti-CD38 monoclonal antibody
2. MM localization to the central nervous system
3. Subjects who have received any investigational drug within 14 days or 5 half-lives of the investigational drug from eligibility confirmation, whichever is longer. In case of very aggressive disease, delay could be shortened after agreement between Sponsor and Investigator, in absence of residual toxicities from previous therapy
4. Subjects who have received an allogeneic stem cell transplant
5. Subject with a history of malignancy (other than multiple myeloma) within 3 years before the date of eligibility confirmation (exceptions are squamous and basal cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix, or malignancy that in the opinion of the investigator, in agreement with the medical monitor, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years)
6. Subject is known to be seropositive for human immunodeficiency virus (HIV) or with an active hepatitis A, B and C infection, defined as a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg] and a positivity for HAV-RNA, HBV-DNA or HCV-RNA.
Uncontrolled or active HBV infection: patients with positive HBsAg and/or HBV DNA. Of note:
• Subjects can be eligible if: anti-HBc IgG is positive (with or without positive anti-HBs) but HBsAg and HBV DNA are negative.
If anti-HBV therapy in relation with prior infection was started before initiation of study treatment, the anti-HBV therapy and monitoring should continue throughout the study treatment period.
• Subjects with negative HBsAg and positive HBV DNA observed during screening period will be evaluated by a specialist for start of anti-viral treatment: study treatment could be proposed if HBV DNA becomes negative and all the other study criteria are still met.
Active HCV infection: positive HCV RNA and negative anti-HCV. Of note:
• Subjects with antiviral therapy for HCV started before initiation of study treatment and positive HCV antibodies are eligible. The antiviral therapy for HCV should continue throughout the treatment period until seroconversion.
• Patients with positive anti-HCV and undetectable HCV RNA without antiviral therapy for HCV are eligible.
7. Subject with any concurrent, clinically significant, uncontrolled medical condition or disease (eg, active systemic infection) that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study
8. Subject with active tuberculosis and systemic or severe infections requiring treatment with an antibiotic parenteral administration
9. Subject with hypersensitivity or history of intolerance to steroids, mannitol, pregelatinized starch, sodium stearyl fumarate, histidine (as base and hydrochloride salt), arginine hydrochloride, poloxamer 188, sucrose or any of the other components of study therapy that are not amenable to premedication with steroids and H1 blockers or would prohibit further treatment with these agents
10. Subject with pulmonary deficit, defined as FEV1 <65% and/or DLCO <65%
11. Subject with clinically significant cardiac disease, including:
o LVEF <50%
o Myocardial infarction within 6 months before eligibility confirmation, or unstable or
o Uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function (eg, unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III-IV)
o Cardiac arrhythmia (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5 Grade 2 or higher) or clinically significant ECG abnormalities
o Screening 12-lead ECG showing a baseline QT interval as corrected by Fridericia’s formula (QTcF) >500 msec |
1. Terapia precedente con daratumumab, isatuximab o qualsiasi altro anticorpo monoclonale anti-CD38
2. Localizzazione del MM al sistema nervoso centrale
3. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco in sperimentazione entro 14 gg o 5 emivite del farmaco in sperimentazione dalla conferma dell'eleggibilità, a seconda di quale dei due è più lungo. In caso di malattia molto aggressiva, il ritardo potrebbe essere ridotto previo accordo tra lo sponsor e lo sperimentatore, in assenza di tossicità residue dalla terapia precedente
4. Soggetti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali
5. Soggetti con un'anamnesi di tumore maligno (diverso dal mieloma multiplo) nei 3 anni precedenti la data di conferma dell'idoneità (fanno eccezione i carcinomi squamosi e basali della pelle e il carcinoma in situ della cervice uterina, o tumori maligni che a giudizio dello sperimentatore, in accordo con il medico di controllo, sono considerati guariti con rischio minimo di recidiva entro 3 anni)
6. Il soggetto è notoriamente sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o con un'infezione attiva da epatite A, B e C, definita come un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e una positività per HAV-RNA, HBV-DNA o HCV-RNA.
Infezione da HBV non controllata o attiva: pazienti con HBsAg e/o HBV DNA positivi. Da notare:
- I soggetti possono essere idonei se: gli anti-HBc IgG sono positivi (con o senza anti-HBs positivi) ma HBsAg e HBV DNA sono negativi.
Se la terapia anti-HBV in relazione all'infezione precedente è stata iniziata prima dell'inizio del trattamento dello studio, la terapia anti-HBV e il monitoraggio devono continuare per tutto il periodo di trattamento dello studio.
- I soggetti con HBsAg negativo e HBV DNA positivo osservati durante il periodo di screening saranno valutati da uno specialista per l'inizio del trattamento antivirale: il trattamento dello studio potrebbe essere proposto se l'HBV DNA diventa negativo e tutti gli altri criteri dello studio sono ancora soddisfatti.
Infezione attiva da HCV: HCV RNA positivo e anti-HCV negativo. Da notare:
- I soggetti con terapia antivirale per l'HCV iniziata prima dell'inizio del trattamento di studio e con anticorpi anti-HCV positivi sono eleggibili. La terapia antivirale per l'HCV deve continuare per tutto il periodo di trattamento fino alla sieroconversione.
- I pazienti con anti-HCV positivo e HCV RNA non rilevabile senza terapia antivirale per l'HCV sono idonei.
7. Soggetto con qualsiasi condizione medica o malattia concomitante, clinicamente significativa e non controllata (ad esempio, infezione sistemica attiva) che possa interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, costituisca un pericolo per la partecipazione a questo studio
8. Soggetto con tubercolosi attiva e infezioni sistemiche o gravi che richiedono un trattamento con una somministrazione parenterale di antibiotici
9. Soggetto con ipersensibilità o storia di intolleranza a steroidi, mannitolo, amido pregelatinizzato, sodio stearil fumarato, istidina, arginina cloridrato, poloxamer 188, saccarosio o uno qualsiasi degli altri componenti della terapia di studio che non sono suscettibili di premedicazione con steroidi e bloccanti H1 o che vieterebbero un ulteriore trattamento con questi agenti
10. Soggetto con deficit polmonare, definito come FEV1 <65% e/o DLCO <65%
11. Soggetto con malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:
o LVEF <50%
o infarto del miocardio entro 6 mm prima della conferma di eleggibilità, o instabile o
o Malattia/condizione incontrollata relativa alla funzione cardiaca o che influisce su di essa
o Aritmia cardiaca (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Versione 5 Grado 2 o superiore) o anomalie ECG clinicamente significative
o ECG di screening a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT di base corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >500 msec |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The rate of MRD negativity is determined as the proportion of patients with NGF MRD negativity (10-5 sensitivity level) within 12 months after ASCT using the intention-to-treat principle. For patients who withdraw from the study or are lost to follow up before this timepoint, the best MRD assessment will be considered. Patients will be classified as MRD positive if they have only MRD positive test results or do not undergo MRD assessment. |
| Il tasso di negatività di malattia minima residua (MRD) è determinato come la percentuale dei pazienti con MRD negatività con tecnica NGS (sequenziamento “next-generation”) (livello di sensibilità 10-5) entro 12 mesi dopo l’ASCT usando il principio intention-to-treat (ITT). Per i pazienti che si ritirano dallo studio o che sono persi al follow-up prima di questo timepoint, verrà presa in considerazione la migliore valutazione dell’MRD. I pazienti saranno classificati come MRD positivi se hanno solo risultati MRD positivi o se non sono sottoposti a valutazione MRD. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Within 12 months after ASCT. For patients who withdraw from the study or are lost to follow up before this timepoint, the best MRD assessment will be considered. |
| Entro 12 mesi dopo l’ASCT. Per i pazienti che si ritirano dallo studio o che sono persi al follow-up prima di questo timepoint, verrà presa in considerazione la migliore valutazione dell’MRD. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Response rate (sCR, CR, VGPR, PR, ORR) will be evaluated according to IMWG Response criteria after induction, transplant and maintenance.
Time to progression (TTP).
Progression free survival (PFS).
Time to the next anti-myeloma therapy (TNT).
Progression free survival 2 (PFS2).
Overall survival (OS).
Duration of response (DOR).
Time to PR, VGPR, CR and sCR.
Rate of 1 year sustained MRD negativity by NGF and correlation with PFS and OS.
The rate of MRD negativity by NGF (10-5 sensitivity level) within 12 and 24 months after ASCT.
Safety (adverse events according to NCI-CTCAE v.5.0).
Dose reduction, discontinuation and relative dose. |
Il tasso di risposta (sCR, CR, VGPR, PR, ORR) sarà valutato secondo i criteri di risposta IMWG dopo induzione, trapianto e mantenimento.
Tempo alla progressione (TTP)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Tempo alla prossima terapia anti-mieloma (TNT)
Sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2)
Sopravvivenza globale (OS)
Durata della risposta (DOR)
Tempo alla PR, VGPR, CR e sCR
Tasso di MRD negatività a 24 mesi (livello di sensibilità =10-5, NGS) dopo 12 mesi usando il principio ITT.
Tasso di MRD negatività sostenuta a 1 anno con NGS e NGF e correlazione con PFS e OS.
Tasso di MRD negatività con NGF (livello di sensibilità 10-5) entro 12 e 24 mesi dopo ASCT
Sicurezza (eventi avversi secondo NCI-CTCAE v.5.0)
Riduzione, interruzione e dose relativa |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After induction, transplant and maintenance. |
| Dopo induzione, trapianto e mantenimento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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