| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn`s Disease (CD) |
| enfermedad de Crohn (EC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn`s Disease is a gastrointestinal disease |
| Enfermedad de Crohn es una nefermedad gastrointestinal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objectives of this trial are to investigate a first signal of efficacy, safety and tolerability of BI 706321 in combination with ustekinumab treatment compared to placebo with ustekinumab treatment in patients with moderately to severely active CD at 12 weeks.
The primary objective is to estimate the difference in change from baseline in Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) after 12 weeks. The primary treatment comparison will be between treatment groups while on treatment during the 12 week induction period. |
Los principales objetivos de este ensayo son investigar una primera señal de eficacia, seguridad y tolerabilidad de BI 706321 en combinación con el tratamiento con ustekinumab en comparación con un placebo con el tratamiento con ustekinumab en pacientes con EC activa de moderada a grave a las 12 semanas.
El objetivo principal es calcular la diferencia en el cambio con respecto al valor inicial en la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD, por sus siglas en inglés) a las 12 semanas. La comparación terapéutica principal se realizará entre grupos de tratamiento mientras reciben tratamiento durante el periodo de inducción de 12 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| No aplicable |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients.
2. ≥ 18 – ≤ 75 years, at date of signing informed consent.
3. Diagnosis of CD for at least 3 months prior to visit 1 by endoscopic, radiology, and supported by histology.
4. Elevated CRP (≥ 5 mg/L) OR elevated fecal calprotectin (≥ 250 μg/g)
5. Moderate to severe active CD at visit 1 defined as CDAI ≥220 and ≤450 (one rescreening is allowed).
6. Presence of mucosal ulcers in at least one segment of the ileum or colon and a SESCD score ≥ 7 (for patients with isolated ileitis ≥4), as assessed by ileo-colonoscopy and confirmed by central independent reviewer(s) before start of study treatment.
7. Patients who are experienced to 1 or 2 TNF antagonists (i.e. biosimilars of a drug are counted as the originator drug, e.g. the switch from infliximab originator to CT-P13 will count as one TNF antagonist exposure) at a dose approved for CD. Patients may have stopped TNF antagonists treatment due to primary or secondary nonresponsiveness, intolerance (see definitions in Appendix 10.7), or for other reasons.
8. May be receiving a therapeutic dose of the following:
o Oral 5-ASA compounds must have been at a stable dose for at least 4 weeks prior to randomisation and must continue on this dose until week 12 and/or
o Oral corticosteroids if indicated for treatment of CD must be at a prednisone equivalent dose of ≤ 20 mg/day, or ≤ 9 mg/day of budesonide, and have been at a stable dose for at least 2 weeks immediately prior to randomisation and must continue on this dose until week 12. [Allowed steroid treatments: Locally administered steroids as e.g. intra-articular, nasal inhalation or intra-ocular
administration are allowed.] and/or
o AZA, MP, or MTX, provided that dose has been stable for the 8 weeks immediately prior to randomisation and must continue on this dose until week 12.
9. Women of childbearing potential (WOCBP)1 must be ready and able to use highly effective methods of birth control per International Councila on Harmonisation (ICH) M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information or in Section 4.2.2.3.
10. Signed and dated written informed consent in accordance with ICH- Good Clinical Practice (GCP) and local legislation prior to admission to the trial. |
1. Pacientes de ambos sexos.
2. ≥18-≤75 años en la fecha de la firma del consentimiento informado.
3. Diagnóstico de EC durante al menos 3 meses antes de la visita 1 mediante pruebas endoscópicas y radiológicas, y respaldado por pruebas histológicas.
4. PrCR elevada (≥5 mg/l); o bien, calprotectina fecal elevada (≥250 μg/g)
5. EC activa de moderada a grave en la visita 1, definida como un CDAI ≥220 y ≤450 (se permite una repetición de la selección).
6. Presencia de úlceras de las mucosas en al menos una porción del íleon o colon y una puntuación en la SES-CD ≥7 (para pacientes con ileítis aislada ≥4), según la evaluación mediante ileocolonoscopia y confirmada por parte del revisor independiente central antes del inicio del tratamiento del estudio.
7. Pacientes que hayan recibido tratamiento con 1 o 2 antagonistas del TNF (es decir, los medicamentos biológicos similares de un fármaco se contarán como fármaco originador, p. ej., el cambio del originador de infliximab a CT-P13 contará como una exposición a antagonistas del TNF) con una dosis aprobada para la EC. Los pacientes pueden haber interrumpido el tratamiento con antagonistas del TNF debido a falta de respuesta primaria o secundaria, o intolerancia (consulte las definiciones en el apéndice 10.7), o por otros motivos.
8. Pueden estar recibiendo una dosis terapéutica de lo siguiente:
o Los compuestos del 5-ASA por vía oral deben haberse administrado en una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización y deben continuar con esta dosis hasta la semana 12, o
o Los corticoesteroides por vía oral, si se indican para el tratamiento de la EC, deben administrarse en una dosis equivalente de prednisona ≤20 mg/día, o ≤9 mg/día de budesónida, y haberse administrado en una dosis estable durante al menos 2 semanas inmediatamente antes de la aleatorización y deben continuar con esta dosis hasta la semana 12, (tratamientos con corticoesteroides permitidos: los corticoesteroides administrados localmente como, por ejemplo, intraarticulares, inhalación nasal o administración intraocular), o
o AZA, MP o MTX, siempre que la dosis se haya mantenido estable durante las 8 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización y deben continuar con esta dosis hasta la semana 12.
1 Una mujer se considera que puede quedarse embarazada (MPE) tras la menarquia y hasta después de la menopausia, salvo que sea estéril de forma permanente. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral. La ligadura de trompas no es un método de esterilización permanente. El estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
9. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas (MPE)1 deben estar dispuestas y ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces según el Consejo Internacional de Armonización (ICH) M3 (R2) que dan lugar a una tasa baja de ineficacia inferior al 1 % anual cuando se utilizan de forma constante y correcta. En el apartado 4.2.2.3.
10. Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, de conformidad con las prácticas correctas de investigación clínica (PCI) del ICH y la legislación local antes de la inclusión en el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have any current or prior abscesses, unless they have been drained and treated at least 6 weeks prior to randomisation and are not anticipated to require surgery. Patients with active fistulas may be included if there is no anticipation of a need for surgery
and there are currently no abscesses present based on investigator`s judgement.
2. Have complications of CD such as strictures, stenosis, short bowel syndrome, or any other manifestation that might require surgery, or could preclude the use of SESCD/ CDAI to assess response to therapy, or would possibly confound the evaluation of benefit from treatment with BI 706321 (based on investigator’s judgement).
3. Patient with an inflammatory bowel disease (IBD) diagnosis other than CD.
4. Have had any kind of bowel resection or diversion within 4 months or any other intraabdominal surgery within 3 months prior to visit 1. Patients with current ileostomy, colostomy, or ileorectal anastomosis are excluded.
5. Treatment with:
- any non-biologic medication for IBD (e.g.tacrolimus or mycophenolate mofetil, systemic corticosteroids), other than those allowed per inclusion
criteria, within 30 days prior to randomisation
- any biologic treatment with a TNF-alpha antagonist (adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab pegol) or vedolizumab within 4 weeks prior to randomisation. (If drug level testing for previously used biologic treatment confirms no detectable drug level before randomisation, patient can be enrolled despite not having completed 4 week from last treatment.)
- any previous treatment with ustekinumab
- any previous treatment with an investigational non-biologic or biologic drug for CD (including but not limited to JAK inhibitors, S1P modulators, IL-23 inhibitors, anti-integrins).
- any investigational drug for an indication other than CD during the course of the actual study and within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to randomisation.
- any prior exposure to rituximab within 1 year prior to randomisation.
6. Positive stool examination for C difficile (toxin A/B – test positive) or other intestinal pathogens <30 days prior to randomisation. Re screening can be undertaken following documented successful treatment, no sooner than 1 week after last intake of antimicrobial therapy.
7. Evidence of colonic moderate/severe mucosal dysplasia or colonic adenomas, unless properly removed.
8. Fecal transplant ≤ 30 days prior to randomisation.
9. Increased risk of infectious complications (e.g. recent pyogenic infection, any congenital or acquired immunodeficiency (e.g. Human immunodeficiency virus (HIV)), past organ or stem cell transplantation (with exception of a corneal transplant > 12 weeks prior to screening) or have ever received stem cell therapy (e.g., Prochymal). Prior treatment with a somatic cell therapy product (e.g., Alofisel) is not excluded, provided it was administered > 8 weeks prior to randomisation.
10. Live or attenuated vaccination within 4 weeks prior to randomisation.
11. Have received BCG vaccines ≤ 1 year prior to randomisation.
12. Active or latent TB:
- Patients with active tuberculosis are excluded.
- Patients will be screened with Interferon Gamma Release Assay (IGRA) such as QuantiFERON or T spot, the patient may also be evaluated for the presence of TB with any additional test required by local practice. Patients with positive test results are excluded unless patient is known to have had a previous diagnosis of active or latent TB and has completed appropriate treatment per local practice/guidelines within the last 3 years and at least 6 months before first administration of trial medication under this protocol (patients may be rescreened once to meet this specific criterion)
- Patients with indeterminate QuantiFERON or invalid/borderline T spot may be re-tested with IGRA (once), and if again inconclusive, should have a Purified Protein Derivative (PPD) skin test.
- If IGRA is not available or result remains indeterminate after repeat testing, tuberculin skin test (TST) should be performed: A tuberculin skin test positive reaction ≥10mm (≥5mm if receiving ≥15mg/d prednisone or its equivalent) is considered positive. Patients with a positive TST are excluded unless they have completed treatment as above.
13. Presence of clinically significant acute or chronic infections not otherwise listed, including viral hepatitis, COVID-19, or others based on investigator’s judgement. A patient can be rescreened (up to two times) if the patient was treated and is cured from the acute infection. |
1.Tener un absceso actual o haber tenido uno antes, a menos que se haya drenado y tratado como mínimo 6 semanas antes de la aleatorización y no se prevea la necesidad de intervención quirúrgica. Puede incluirse a los pacientes con fístulas activas si no se prevé la necesidad de intervención quirúrgica y actualmente no tienen abscesos, según el criterio del investigador.
2.Tener complicaciones de la EC, como estenosis, síndrome del intestino corto o cualquier otra manifestación que pudiera requerir intervención quirúrgica, impedir el uso de SES-CD/CDAI para evaluar la respuesta al tratamiento o dificultar la evaluación del beneficio terapéutico con BI 706321 (según el criterio del investigador).
3.Paciente con un diagnóstico de una enteropatía inflamatoria (EI) que no sea la EC.
4.Haber tenido cualquier tipo de resección o derivación intestinal en los 4 meses previos a la visita 1 o cualquier otra cirugía intraabdominal en los 3 meses previos a la visita 1. Quedan excluidos los pacientes con ileostomía, colostomía o anastomosis ileorrectal actuales.
5.Tratamiento con:
ocualquier medicamento no biológico para la EI (p. ej., tacrólimus o micofenolato mofetilo, corticoesteroides sistémicos), a excepción de los permitidos por los criterios de inclusión, en los 30 días previos a la aleatorización;
ocualquier tratamiento biológico con un antagonista del TNF-α (adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab pegol) o vedolizumab en las 4 semanas previas a la aleatorización. (Si las pruebas de detección de concentración de fármaco para el tratamiento biológico utilizado anteriormente confirman que no hay concentraciones detectables del fármaco antes de la aleatorización, se puede inscribir al paciente a pesar de no haber completado 4 semanas desde el último tratamiento);
ocualquier tratamiento previo con ustekinumab;
ocualquier tratamiento previo con un fármaco biológico o no biológico en investigación para la EC (incluidos, entre otros, inhibidores de la JAK, moduladores de S1P, inhibidores de la IL-23, antiintegrinas);
ocualquier fármaco en investigación para una indicación distinta de la EC durante el transcurso del estudio real y en los 30 días o 5 semividas (lo que dure más) previos a la aleatorización;
ocualquier exposición previa a rituximab en el plazo de 1 año antes de la aleatorización.
6.Examen positivo en heces para C. difficile (prueba positiva para la toxina A o la toxina B) u otros patógenos intestinales <30 días antes de la aleatorización. La repetición de la selección se puede realizar tras el tratamiento satisfactorio documentado, no antes de 1 semana tras la última toma del tratamiento antibiótico.
7.Indicios de displasia de la mucosa del colon moderada o grave o adenomas colónicos, a menos que se extirpen adecuadamente.
8.Trasplante fecal ≤30 días antes de la aleatorización.
9.Aumento del riesgo de complicaciones infecciosas (p. ej., infección piógena reciente, cualquier inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]), trasplante previo de órganos o células madre (con la excepción del trasplante de córnea >12 semanas antes de la selección) o haber recibido tratamiento con células madre (p. ej., Prochymal). No se excluye el tratamiento previo con un producto de terapia celular somática (p. ej., Alofisel) siempre que se administrara >8 semanas antes de la aleatorización.
10.Vacuna con microbios vivos o atenuados en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
11.Haber recibido vacunas antituberculosas ≤1 año antes de la aleatorización.
12.Tuberculosis activa o latente:
oQuedan excluidos los pacientes con tuberculosis activa.
oPara realizar la selección de los pacientes, se empleará un ensayo de liberación de interferón γ (IGRA), como QuantiFERON o T spot, también se podrá evaluar la presencia de tuberculosis con cualquier prueba adicional que exija la práctica local. Los pacientes con una prueba positiva están excluidos a menos que se sepa que el paciente ha recibido un diagnóstico previo de TB activa o latente y haya completado el tratamiento adecuado según la práctica o las pautas locales en los últimos 3 años y al menos 6 meses antes de la primera toma del medicamento del ensayo según este protocolo (los pacientes pueden someterse a una nueva selección una vez para cumplir este criterio específico).
oPodrá repetirse la prueba mediante un IGRA (una vez) en pacientes con un resultado indeterminado para la prueba QuantiFERON o un resultado límite o no válido para la prueba T-spot. Si la repetición de la prueba vuelve a arrojar un resultado no concluyente, se les debe realizar una prueba cutánea de derivado proteico purificado (DPP).
oSi no se dispone de un IGRA o los resultados siguen siendo indeterminados tras la repetición de la prueba, debe realizarse la prueba de la tuberculina (TST).
13.referirse al protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Absolute change from baseline in Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) at week 12. |
| Variación absoluta con respecto al valor inicial en la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD) en la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
- Percent change in SES-CD from baseline at Week 12
- Endoscopic response (defined as ≥50% SES-CD reduction from baseline) at Week 12
- Endoscopic response (defined as ≥50% SES-CD reduction from baseline) at Week 48
- Endoscopic remission (defined as SES-CD score of ≤2) at week 12
- Endoscopic remission (defined as SES-CD score of ≤2) at week 48.
- Biological remission, defined as C-reactive protein (CRP) <5 mg/L and faecal calprotectin (FCP) < 250 ug/g at week 12
- Biological remission, defined as CRP < 5 mg/L and FCP <250 ug/g at week 48
- Clinical remission at week 12, defined as a Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) score of <150
- Clinical remission at week 48, defined as a CDAI score of<150
- Clinical response at week 12, defined by a CDAI reduction from baseline of at least 100 points, or a CDAI score of <150
- Number of patients with treatment-emergent adverse event(TEAE) through end of treatment (EoT) and the residual
effect period (REP) (i.e. through Visit 9) |
• Cambio porcentual en la SES-CD con respecto al valor inicial en la semana 12.
• Respuesta endoscópica (definida como ≥50 % de reducción en la SES-CD con respecto al valor inicial) en la semana 12.
• Respuesta endoscópica (definida como una reducción ≥50 % en la SES-CD con respecto al valor inicial) en la semana 48.
• Remisión endoscópica (definida como una puntuación ≤2 en la SES-CD) en la semana 12.
• Remisión endoscópica (definida como una puntuación ≤2 en la SES-CD) en la semana 48.
• Remisión biológica, definida como proteína C-reactiva (PCR) <5 mg/l y calprotectina fecal (CPF) <250 μg/g en la semana 12.
• Remisión biológica, definida como PCR <5 mg/l y CPF <250 μg/g en la semana 48.
• Remisión clínica en la semana 12, definida como una puntuación del Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) <150.
• Remisión clínica en la semana 48, definida como una puntuación del CDAI <150.
• Respuesta clínica en la semana 12, definida por una reducción del CDAI con respecto al valor inicial de al menos 100 puntos o una puntuación del CDAI <150.
• Número de pacientes con acontecimientos adversos durante el tratamiento (AAST) hasta el final del tratamiento (FdT) y el periodo de efecto residual (PER) (es decir, hasta la visita 9). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Poland |
| Czechia |
| Italy |
| Belgium |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last visit of the last patient in the whole trial (“Last Patient Completed”). |
| última visita del último paciente de todo el ensayo ("Último paciente finalizado"). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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