| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn`s Disease (CD) |
| Morbo di Crohn (MB) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn`s Disease is a gastrointestinal disease |
| Il morbo di Crohn è una malattia gastrointestinale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objectives of this trial are to investigate a first signal of efficacy, safety and tolerability of BI 706321 in combination with ustekinumab treatment compared to placebo with ustekinumab treatment in patients with moderately to severely active CD at 12 weeks.
The primary objective is to estimate the difference in change from baseline in Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) after 12 weeks. The primary treatment comparison will be between treatment groups while on treatment during the 12 week induction period. |
Gli obiettivi principali di questo studio sono studiare un primo segnale di efficacia, sicurezza e tollerabilità di BI 706321 in combinazione con il trattamento con ustekinumab rispetto al placebo con il trattamento con ustekinumab in pazienti con MC attivo da moderato a grave a 12 settimane.
L'obiettivo primario è stimare la differenza di variazione rispetto al basale nel punteggio endoscopico semplice per il morbo di Crohn (SES-CD) dopo 12 settimane. Il confronto del trattamento primario sarà tra i gruppi di trattamento durante il trattamento durante il periodo di induzione di 12 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients.
2. = 18 – = 75 years, at date of signing informed consent.
3. Diagnosis of CD for at least 3 months prior to visit 1 by endoscopic, radiology, and supported by histology.
4. Elevated CRP (= 5 mg/L) OR elevated fecal calprotectin (= 250 µg/g)
5. Moderate to severe active CD at visit 1 defined as CDAI =220 and =450 (one rescreening is allowed).
6. Presence of mucosal ulcers in at least one segment of the ileum or colon and a SESCD score = 7 (for patients with isolated ileitis =4), as assessed by ileo-colonoscopy and confirmed by central independent reviewer(s) before start of study treatment.
7. Patients who are experienced to 1 or 2 TNF antagonists (i.e. biosimilars of a drug are counted as the originator drug, e.g. the switch from infliximab originator to CT-P13 will count as one TNF antagonist exposure) at a dose approved for CD. Patients may have stopped TNF antagonists treatment due to primary or secondary nonresponsiveness, intolerance (see definitions in Appendix 10.7), or for other reasons.
8. May be receiving a therapeutic dose of the following:
o Oral 5-ASA compounds must have been at a stable dose for at least 4 weeks prior to randomisation and must continue on this dose until week 12 and/or
o Oral corticosteroids if indicated for treatment of CD must be at a prednisone equivalent dose of = 20 mg/day, or = 9 mg/day of budesonide, and have been at a stable dose for at least 2 weeks immediately prior to randomisation and must continue on this dose until week 12. [Allowed steroid treatments: Locally administered steroids as e.g. intra-articular, nasal inhalation or intra-ocular
administration are allowed.] and/or
o AZA, MP, or MTX, provided that dose has been stable for the 8 weeks immediately prior to randomisation and must continue on this dose until week 12.
9. Women of childbearing potential (WOCBP)1 must be ready and able to use highly effective methods of birth control per International Councila on Harmonisation (ICH) M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information or in Section 4.2.2.3.
10. Signed and dated written informed consent in accordance with ICH- Good Clinical Practice (GCP) and local legislation prior to admission to the trial. |
1. Pazienti di sesso maschile o femminile.
2. = 18 – = 75 anni, alla data di sottoscrizione del consenso informato.
3. Diagnosi di MC per almeno 3 mesi prima della visita 1 mediante endoscopica, radiologia e supportata da istologia.
4. CRP elevata (= 5 mg/L) O calprotectina fecale elevata (= 250 µg/g)
5. CD attivo da moderato a severo alla visita 1 definito come CDAI =220 e =450 (è consentito un nuovo screening).
6. Presenza di ulcere della mucosa in almeno un segmento dell'ileo o del colon e punteggio SESCD = 7 (per i pazienti con ileite isolata = 4), come valutato mediante ileocolonscopia e confermato da revisori indipendenti centrali prima dell'inizio del trattamento in studio.
7. I pazienti che hanno esperienza con 1 o 2 antagonisti del TNF (cioè i biosimilari di un farmaco sono conteggiati come farmaco originatore, ad es. I pazienti possono aver interrotto il trattamento con antagonisti del TNF a causa di non responsività primaria o secondaria, intolleranza (vedere le definizioni nell'Appendice 10.7) o per altri motivi.
8. Può ricevere una dose terapeutica di quanto segue:
o I composti 5-ASA orali devono essere stati a una dose stabile per almeno 4 settimane prima della randomizzazione e devono continuare con questa dose fino alla settimana 12 e/o
o I corticosteroidi orali, se indicati per il trattamento del MC, devono essere a una dose equivalente di prednisone di = 20 mg/die, o = 9 mg/die di budesonide, e sono stati a una dose stabile per almeno 2 settimane immediatamente prima della randomizzazione e devono continuare con questa dose fino alla settimana 12. [Trattamenti con steroidi consentiti: steroidi somministrati localmente come ad es intra-articolare, inalazione nasale o intra-oculare
amministrazione sono consentiti.] e/o
o AZA, MP o MTX, a condizione che la dose sia rimasta stabile per le 8 settimane immediatamente precedenti la randomizzazione e debba continuare con questa dose fino alla settimana 12.
9. Le donne in età fertile (WOCBP)1 devono essere pronte e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci secondo l'International Councila on Harmonization (ICH) M3 (R2) che si traduca in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno quando utilizzato in modo coerente e corretto. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente o nella Sezione 4.2.2.3.
10. Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con ICH- Good Clinical Practice (GCP) e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have any current or prior abscesses, unless they have been drained and treated at least 6 weeks prior to randomisation and are not anticipated to require surgery. Patients with active fistulas may be included if there is no anticipation of a need for surgery and there are currently no abscesses present based on investigator`s judgement.
2. Have complications of CD such as strictures, stenosis, short bowel syndrome, or any other manifestation that might require surgery, or could preclude the use of SESCD/ CDAI to assess response to therapy, or would possibly confound the evaluation of benefit from treatment with BI 706321 (based on investigator’s judgement).
3. Patient with an inflammatory bowel disease (IBD) diagnosis other than CD.
4. Have had any kind of bowel resection or diversion within 4 months or any other intraabdominal surgery within 3 months prior to visit 1. Patients with current ileostomy, colostomy, or ileorectal anastomosis are excluded.
5. Treatment with:
o any non-biologic medication for IBD (e.g.tacrolimus or mycophenolate mofetil, systemic corticosteroids), other than those allowed per inclusion criteria, within 30 days prior to randomisation
o any biologic treatment with a TNF-alpha antagonist (adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab pegol) or vedolizumab within 4 weeks prior to randomisation. (If drug level testing for previously used biologic treatment confirms no detectable drug level before randomisation, patient can be enrolled despite not having completed 4 week from last treatment.)
o any previous treatment with ustekinumab
o any previous treatment with an investigational non-biologic or biologic drug for CD (including but not limited to JAK inhibitors, S1P modulators, IL-23 inhibitors, anti-integrins).
o any investigational drug for an indication other than CD during the course of the actual study and within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to randomisation.
o any prior exposure to rituximab within 1 year prior to randomisation.
6. Positive stool examination for C difficile (toxin A/B – test positive) or other intestinal pathogens <30 days prior to randomisation. Re screening can be undertaken following documented successful treatment, no sooner than 1 week after last intake of antimicrobial therapy.
7. Evidence of colonic moderate/severe mucosal dysplasia or colonic adenomas, unless properly removed.
8. Fecal transplant = 30 days prior to randomisation.
9. Increased risk of infectious complications (e.g. recent pyogenic infection, any congenital or acquired immunodeficiency (e.g. Human immunodeficiency virus (HIV)), past organ or stem cell transplantation (with exception of a corneal transplant > 12 weeks prior to screening) or have ever received stem cell therapy (e.g., Prochymal). Prior treatment with a somatic cell therapy product (e.g., Alofisel) is not excluded, provided it was administered > 8 weeks prior to randomisation.
10. Live or attenuated vaccination within 4 weeks prior to randomisation.
11. Have received BCG vaccines = 1 year prior to randomisation.
12. Active or latent TB:
o Patients with active tuberculosis are excluded.
o Patients will be screened with Interferon Gamma Release Assay (IGRA) such as QuantiFERON or T spot, the patient may also be evaluated for the presence of TB with any additional test required by local practice. Patients with positive test results are excluded unless patient is known to have had a previous diagnosis of active or latent TB and has completed appropriate treatment per local practice/guidelines within the last 3 years and at least 6 months before first administration of trial medication under this protocol (patients may be rescreened once to meet this specific criterion)
o Patients with indeterminate QuantiFERON or invalid/borderline T spot may be re-tested with IGRA (once), and if again inconclusive, should have a Purified Protein Derivative (PPD) skin test.
... |
1. Avere ascessi in corso o precedenti, a meno che non siano stati drenati e trattati almeno 6 settimane prima della randomizzazione e non si prevede che richiedano un intervento chirurgico. I pazienti con fistole attive possono essere inclusi se non si prevede la necessità di un intervento chirurgico e non sono attualmente presenti ascessi in base al giudizio dello sperimentatore.
2. Avere complicanze della MC come stenosi, stenosi, sindrome dell'intestino corto o qualsiasi altra manifestazione che potrebbe richiedere un intervento chirurgico, o potrebbe precludere l'uso di SESCD/CDAI per valutare la risposta alla terapia, o potrebbe confondere la valutazione del beneficio del trattamento con BI 706321 (basato sul giudizio dell'investigatore).
3. Paziente con diagnosi di malattia infiammatoria intestinale (IBD) diversa da MC.
4. Hanno subito qualsiasi tipo di resezione o diversione intestinale nei 4 mesi o qualsiasi altro intervento chirurgico intraddominale nei 3 mesi precedenti la visita 1. Sono esclusi i pazienti con ileostomia, colostomia o anastomosi ileorettale in corso.
5. Trattamento con:
o qualsiasi farmaco non biologico per IBD (es. tacrolimus o micofenolato mofetile, corticosteroidi sistemici), diversi da quelli consentiti dai criteri di inclusione, entro 30 giorni prima della randomizzazione
o qualsiasi trattamento biologico con un antagonista del TNF-alfa (adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab pegol) o vedolizumab nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. (Se il test del livello del farmaco per il trattamento biologico utilizzato in precedenza conferma che nessun livello del farmaco rilevabile prima della randomizzazione, il paziente può essere arruolato nonostante non abbia completato 4 settimane dall'ultimo trattamento.)
o qualsiasi precedente trattamento con ustekinumab
o qualsiasi precedente trattamento con un farmaco sperimentale non biologico o biologico per la MC (inclusi ma non limitati a inibitori JAK, modulatori S1P, inibitori di IL-23, anti-integrine).
o qualsiasi farmaco sperimentale per un'indicazione diversa dalla MC nel corso dello studio effettivo ed entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga) prima della randomizzazione.
o qualsiasi precedente esposizione a rituximab entro 1 anno prima della randomizzazione.
6. Esame delle feci positivo per C difficile (tossina A/B – test positivo) o altri patogeni intestinali <30 giorni prima della randomizzazione. Il nuovo screening può essere effettuato dopo un trattamento di successo documentato, non prima di 1 settimana dopo l'ultima assunzione di terapia antimicrobica.
7. Evidenza di displasia della mucosa del colon moderata/grave o adenomi del colon, se non adeguatamente rimossi.
8. Trapianto fecale = 30 giorni prima della randomizzazione.
9. Aumento del rischio di complicanze infettive (ad es. infezione piogenica recente, qualsiasi immunodeficienza congenita o acquisita (ad es. virus dell'immunodeficienza umana (HIV)), trapianto di organi o cellule staminali pregresso (ad eccezione di un trapianto di cornea > 12 settimane prima dello screening) o avere mai ricevuto una terapia con cellule staminali (ad es. Prochymal) Non è escluso un precedente trattamento con un prodotto di terapia cellulare somatica (ad es. Alofisel), a condizione che sia stato somministrato > 8 settimane prima della randomizzazione.
10. Vaccinazione viva o attenuata nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
11. Hanno ricevuto vaccini BCG = 1 anno prima della randomizzazione.
12. TBC attiva o latente:
o Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva.
... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Absolute change from baseline in Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) at week 12. |
| Variazione assoluta dal basale del punteggio endoscopico semplice per il morbo di Crohn (SES-CD) alla settimana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
- Percent change in SES-CD from baseline at Week 12
- Endoscopic response (defined as =50% SES-CD reduction from baseline) at Week 12
- Endoscopic response (defined as =50% SES-CD reduction from baseline) at Week 48
- Endoscopic remission (defined as SES-CD score of =2) at week 12
- Endoscopic remission (defined as SES-CD score of =2) at week 48.
- Biological remission, defined as C-reactive protein (CRP) <5 mg/L and faecal calprotectin (FCP) < 250 ug/g at week 12
- Biological remission, defined as CRP < 5 mg/L and FCP <250 ug/g at week 48
- Clinical remission at week 12, defined as a Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) score of <150
- Clinical remission at week 48, defined as a CDAI score of<150
- Clinical response at week 12, defined by a CDAI reduction from baseline of at least 100 points, or a CDAI score of <150
- Number of patients with treatment-emergent adverse event(TEAE) through end of treatment (EoT) and the residual effect period (REP) (i.e. through Visit 9) |
Endpoint secondari:
- Variazione percentuale di SES-CD rispetto al basale alla settimana 12
- Risposta endoscopica (definita come =riduzione SES-CD del 50% rispetto al basale) alla settimana 12
- Risposta endoscopica (definita come =riduzione SES-CD del 50% rispetto al basale) alla settimana 48
- Remissione endoscopica (definita come punteggio SES-CD di =2) alla settimana 12
- Remissione endoscopica (definita come punteggio SES-CD di =2) alla settimana 48.
- Remissione biologica, definita come proteina C-reattiva (CRP) <5 mg/L e calprotectina fecale (FCP) < 250 ug/g alla settimana 12
- Remissione biologica, definita come CRP < 5 mg/L e FCP <250 ug/g alla settimana 48
- Remissione clinica alla settimana 12, definita come un punteggio del Crohn's Disease Activity Index (CDAI) di <150
- Remissione clinica alla settimana 48, definita come un punteggio CDAI di <150
- Risposta clinica alla settimana 12, definita da una riduzione CDAI dal basale di almeno 100 punti, o un punteggio CDAI <150
- Numero di pazienti con evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) fino alla fine del trattamento (EoT) e al periodo dell'effetto residuo (REP) (ovvero fino alla visita 9) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last visit of the last patient in the whole trial ("Last Patient Completed"). |
| Ultima visita dell'ultimo paziente dell'intero studio ("Last Patient Completed"). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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