| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly Diagnosed RARA-positive Adult Patients with Higher-risk Myelodysplastic Syndrome |
| Pacientes adultos con reciente diagnóstico de síndrome mielodisplásico de alto riesgo y positivos para RARA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with higher-risk Myelodysplastic syndrome (MDS) who have high levels of the RARA biomarker in their blood. |
| Pacientes adultos con reciente diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD) de alto riesgo y con niveles altos en sangre del biomarcador RARA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Characterize and compare the complete remission/complete response rate of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine |
| Caracterizar y comparar la tasa de RC de SY-1425 más azacitidina frente a placebo más azacitidina |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Characterize and compare the overall response rate of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine;
- Characterize and compare the Event-free survival of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine;
- Characterize and compare the overall survival of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine;
- Characterize the Duration of complete response and duration of overall response of SY-1425 plus azacitidine or placebo plus azacitidine;
- Characterize the time to complete remission/complete response and time to initial response of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine;
- Characterize the safety of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine. |
- Caracterizar y comparar la TRO de SY-1425 más azacitidina frente a placebo más azacitidina
- Caracterizar y comparar la SSA de SY-1425 más azacitidina frente a placebo más azacitidina.
- Caracterizar y comparar la SG de SY-1425 más azacitidina frente a placebo más azacitidina.
- Caracterizar y comparar la tasa de IT de SY-1425 más azacitidina frente a placebo más azacitidina.
- Caracterizar la DRC y la duración de la respuesta global de SY-1425 más azacitidina o placebo más azacitidina.
- Caracterizar el tiempo hasta la RC y el tiempo hasta la respuesta inicial de SY-1425 más azacitidina frente a placebo más azacitidina.
- Caracterizar la seguridad de SY-1425 más azacitidina frente a placebo más azacitidina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be at least 18 years old at the time of signing of an informed consent.
2. Patients must be RARA-positive based on the investigational assay.
3. Patients must be newly diagnosed with HR-MDS as follows:
Diagnosis of MDS according to the WHO classification (Arber 2016) and classified by the IPSS-R risk category as:
a. Very High (risk score >6),
b. High (risk score >4.5 to 6), OR
c. Intermediate (risk score >3 to 4.5).
4. Patients must have measurable disease with bone marrow blasts >5% at the Screening Visit.
5. Patients must have ECOG Performance Status of ≤2.
6. Patients must have adequate organ function, as defined by:
a. total bilirubin < or = 3.0 × the ULN,
b. ALT and AST < or = 3 × ULN,
c. creatinine clearance > or = 30 mL/min based on the Cockcroft-Gault Glomerular Filtration Rate estimation.
7. Patients must have a serum/urine pregnancy test (for females of childbearing potential) that is negative at the Screening Visit and immediately prior to initiation of treatment (first dose of study drug).
8. Patients must be willing and able to comply with the scheduled study visits, treatment plans, laboratory tests, contraceptive requirements (as described in Appendix 4), and other procedures.
9. Patients must be capable of giving signed and dated IRB or IEC approved informed consent document. |
1. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Los pacientes deben ser positivos para RARA según el test del estudio.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico reciente de SMD-AR de la siguiente manera:
Diagnóstico de SMD según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Arber 2016) y clasificados según la categoría de riesgo del Sistema internacional revisado de puntuación del pronóstico (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) como:
a. Muy alto (puntuación de riesgo >6),
b. Alto (puntuación de riesgo de >4,5 a 6), O
c. Intermedio (puntuación de riesgo de >3 a 4,5).
4. Los pacientes deben presentar enfermedad medible con blastos en la médula ósea >5 % en la visita de selección.
5. Los pacientes deben tener un estado general ≤2 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
6. Los pacientes deben tener una función de los órganos adecuada, definida por:
a. bilirrubina total < o = 3,0 × el límite superior de la normalidad (LSN),
b. alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < o = 3 × LSN,
c. aclaramiento de creatinina > o = 30 ml/min según la estimación del índice de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
7. Los pacientes deben someterse a una prueba de embarazo en suero/orina (en mujeres con capacidad de concebir) negativa en la visita de selección e inmediatamente antes del inicio del tratamiento (primera dosis del fármaco del estudio).
8. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas del estudio programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y los requisitos anticonceptivos (como se describe en el Anexo 4) y otros procedimientos.
9. Los pacientes deben ser capaces de firmar y fechar el documento de consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients are suitable for and agree to undergo allogeneic HSCT at the time of screening.
2. Patients received prior treatment for MDS with any hypomethylating agent, chemotherapy (including lenalidomide), or allogeneic HSCT, with the exception of prior treatment with growth factors or hydroxyurea. Growth factor treatment must be discontinued at least 2 weeks prior to starting study drug. Hydroxyurea treatment must be discontinued prior to starting study drug.
3. Patients are currently receiving treatment for a malignancy (not including basal cell carcinoma, non-melanoma skin cancer, cervical carcinoma in situ, or localized prostate cancer treated with hormone therapy). Patients with history of other cancers should be free of disease for at least 2 years prior to the Screening Visit.
4. Patients have an active, life-threatening, or clinically-significant, uncontrolled systemic infection requiring hospitalization.
5. Patients have a known malabsorption syndrome or other condition that may impair absorption of study medication (e.g., gastrectomy).
6. Immunocompromised patients with increased risk of opportunistic infections, including known HIV-positive patients with CD4 counts < or =350 cells/mm3 or history of opportunistic infection in the last 12 months. Note: To ensure that effective ART, when used in eligible HIV-positive patients, is tolerated and that toxicities are not confused with investigational drug toxicities, patients should be on an established ART for at least 4 weeks and have an HIV viral load less than 400 copies/mL prior to the Screening Visit.
7. Patients have a known active or chronic hepatitis B or active HCV infection. Patients with a history of HCV infection who have completed curative therapy for HCV at least 12 weeks before the Screening Visit and have a documented undetectable viral load at the Screening Visit are eligible for enrollment.
8. Patients have other severe acute or chronic medical conditions (and/or psychiatric conditions or laboratory abnormalities) that may increase the expected risk to the patient (i.e., the risk associated with the study participation or investigational product administration), or that may interfere with the interpretation of study results or, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
9. Patients received prior treatment with ATRA or systemic retinoid for a hematologic malignancy.
10. Patients have not adequately recovered from a major surgery within 4 weeks of starting study drug administration.
11. Patients with a diagnosis of hypervitaminosis A or patients taking vitamin A supplements >10,000 IU/day, unless treatment is discontinued at least 7 days prior to the first dose of the study drug.
12. Patients known to be refractory to platelet or packed red blood cell transfusions per Institutional Guidelines, or patients who refuse blood product support.
13. Patients received strong inducers of CYP3A4 (see Appendix 6) within 2 weeks of the first SY-1425/placebo administration.
14. Patients received any other investigational agents within 4 weeks of the Screening Visit, or <5 half-lives since completion of previous investigational therapy have elapsed, whichever is shorter.
15. Patients require concurrent treatment with any investigational or approved oncology agent.
16. Patients with > or = 20% blasts in peripheral blood or bone marrow
17. Patients with Grade > or = 2 hypertriglyceridemia, defined as >300 mg/dL (CTCAE, version 5)
18. Patients with QTc interval >480 msec based on triplicate ECG readings at the Screening Visit using QTcF, with the exception of patients with right bundle branch block or left bundle branch block
19. Pregnant females, breastfeeding females, and males not willing to comply with contraceptive requirements or females of childbearing potential not willing to comply with contraceptive requirements. |
1. Los pacientes aptos y que estén de acuerdo en someterse a un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (ATCMH) en el momento de la selección.
2. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo para el SMD con cualquier fármaco hipometilante, quimioterapia (incluida lenalidomida) o ATCMH, a excepción del tratamiento previo con factores de crecimiento o hidroxiurea. El tratamiento con factor de crecimiento debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de iniciar el fármaco del estudio. El tratamiento con hidroxiurea debe interrumpirse antes de iniciar el fármaco del estudio.
3. Los pacientes que reciben actualmente tratamiento para una neoplasia maligna (sin incluir el carcinoma basocelular, el cáncer de piel no-melanoma, el carcinoma cervicouterino in situ o el cáncer de próstata localizado tratado con hormonoterapia). Los pacientes con antecedentes de otros tipos de cáncer deben estar libres de enfermedad durante al menos 2 años antes de la visita de selección.
4. Los pacientes que tienen infección sistémica activa, potencialmente mortal o clínicamente significativa no controlada que requiera hospitalización.
5. Los pacientes que tienen un síndrome de malabsorción conocido u otra afección que pueda alterar la absorción del medicamento del estudio (p. ej., gastrectomía).
6. Pacientes inmunodeprimidos con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con
recuentos de CD4 < o = 350 células/mm3 o antecedentes de infección oportunista en los últimos 12 meses. Nota: Para garantizar que es tolerado el tratamiento antirretroviral
(TAR) efectivo, cuando se utiliza en pacientes elegibles VIH positivos, y que las toxicidades no se confunden con las toxicidades del fármaco del estudio, los pacientes deben estar recibiendo un TAR establecido durante al menos 4 semanas y tener una carga vírica del VIH inferior a 400 copias/ml antes de la visita de selección.
7. Pacientes con una infección activa o crónica conocida por el virus de la hepatitis B o con una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC). Son aptos para la selección del estudio, los pacientes con antecedentes de infección por el VHC que hayan completado el tratamiento curativo para el VHC al menos 12 semanas antes de la visita de selección y tengan una carga viral indetectable documentada en la visita de selección.
8. Los pacientes que tienen otras afecciones médicas agudas o crónicas graves (y/o afecciones psiquiátricas o anomalías de laboratorio) que puedan aumentar el riesgo esperado para el paciente (es decir, el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración del producto en investigación) o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio o, que a juicio del investigador, el paciente sea inadecuado para participar en este estudio.
9. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con ácido transretinoico (all-trans retinoic acid, ATRA) o retinoides sistémicos para una neoplasia maligna hematológica.
10. Los pacientes que no se han recuperado adecuadamente de una cirugía mayor realizada en las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
11. Pacientes con un diagnóstico de hipervitaminosis A o pacientes que tomen suplementos de vitamina A >10 000 UI/día, a menos que el tratamiento se interrumpa al menos 7 días
antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Pacientes que se sabe que son resistentes a las transfusiones de plaquetas o de concentrado de eritrocitos según las directrices institucionales, o pacientes que rechacen la administración de hemoderivados.
13. Los pacientes que recibieron inductores potentes del CYP3A4 (véase el Anexo 6) en las 2 semanas anteriores a la primera administración de SY-1425/placebo.
14. Los pacientes que recibieron cualquier otro fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores a la visita de selección, o con <5 semividas desde la finalización del tratamiento en investigación previo, lo que sea más corto.
15. Los pacientes que requieren tratamiento concomitante con cualquier fármaco oncológico en investigación o aprobado.
16. Pacientes con > o = 20 % de blastos en sangre periférica o médula ósea.
17. Pacientes con hipertrigliceridemia de grado ≥2, definida como >300 mg/dl (Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE, versión 5).
18. Pacientes con intervalo Qtc >480 ms según las lecturas del electrocardiograma (ECG) por triplicado en la visita de selección utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF), a
excepción de pacientes con bloqueo de rama derecha o bloqueo de rama izquierda.
19. Mujeres embarazadas, mujeres en periodo de lactancia y varones que no estén dispuestos a cumplir con los requisitos anticonceptivos o mujeres con capacidad de concebir que no estén dispuestas a cumplir con los requisitos anticonceptivos |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete remission/complete response rate, defined as the proportion of patients achieving complete remission/complete response as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria. |
| Tasa de RC, definida como la proporción de pacientes que alcanzaron la RC según la determinación del investigador de acuerdo con los criterios modificados del IWG MDS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the course of the study |
| A lo largo del desarrollo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall response rate, defined as the proportion of patients who achieve complete remission/complete response, partial remission/partial response, marrow complete remission/complete response, or hematologic improvement as determined by the investigator per the modified International Working Group Myelodysplastic syndrome (IWG MDS) criteria;
- Event-free survival, defined as the time from the date of randomization to the date of transformation to Acute myeloid leukemia or death due to any cause, whichever occurs first;
- Overall survival, defined as the duration from the date of randomization to the date of death due to any cause;
- Transfusion independence rate, defined as the proportion of patients who achieve transfusion independence. Transfusion independence is a period of at least 56 days with no red blood cells or platelet transfusion since the date of randomization to the last dose of study drug +30 days, the initiation of post-treatment therapy, or death, whichever occurs first;
- Duration of complete response, defined as the duration from the date of first documented evidence of complete remission/complete response to the date of documented disease progression, relapse of disease as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria, or death due to any cause, whichever occurs first;
- Duration of overall response defined as the duration from the date of first documented evidence of complete remission/complete response, partial remission/partial response, marrow complete remission/complete response, or hematologic improvement to the date of documented disease progression, relapse of disease as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria, or death due to any cause, whichever occurs first;
- Time to complete remission/complete response, defined as the duration from the date of randomization to the date of the first documented evidence of complete remission/complete response as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria;
- Time to initial response, defined as the duration from the date of randomization to the date of the first documented evidence of complete remission/complete response, partial remission/partial response, marrow complete remission/complete response, or hematologic improvement as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria;
- Incidence of adverse events and changes in clinical laboratory values, electrocardiogram results, and vital sign measurements. |
- TRO, definida como la proporción de pacientes que alcanzaron la RC, RP, RCm o MH según la determinación del investigador de acuerdo con los criterios modificados del IWG MDS
- SSA, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la transformación a LMA o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
- SG, definida como la duración desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa
- Tasa de IT, definida como la proporción de pacientes que logran la IT. La IT es un periodo de al menos 56 días sin transfusión de eritrocitos o plaquetas desde la fecha de aleatorización hasta la última dosis del fármaco del estudio +30 días, el inicio de una terapia posterior al tratamiento o la muerte, lo que ocurra primero
- DRC, definida como la duración desde la fecha de la primera evidencia documentada de RC hasta la fecha de progresión de la enfermedad documentada, recidiva de la enfermedad según lo determinado por el investigador de acuerdo con los criterios modificados del IWG MDS o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- Duración de la respuesta global, definida como la duración desde la fecha de la primera evidencia documentada de RC, RP, RCm o MH hasta la fecha de progresión de la enfermedad documentada, recidiva de la enfermedad según lo determinado por el investigador de acuerdo con los criterios modificados del IWG MDS o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- Tiempo hasta la RC, definido como la duración desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera evidencia documentada de RC, determinada por el investigador según los criterios modificados del IWG MDS
- Tiempo hasta la respuesta inicial, definido como la duración desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera evidencia documentada de RC, RP, RCm o MH determinada por el investigador según los criterios modificados del IWG MDS
- Incidencia de AA y cambios en los valores analíticos clínicos, los resultados del ECG y las mediciones de las constantes vitales |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the course of the study |
| A lo largo del desarrollo del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last scheduled procedure shown in the protocol Schedule of Activities for the last patient in the study globally. |
| El final del estudio se define como la fecha del último procedimiento, según el esquema de actividades del protocolo, para el último paciente globalmente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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