| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly Diagnosed RARA-positive Adult Patients with Higher-risk Myelodysplastic Syndrome |
| Pazienti adulti RARA-positivi di nuova diagnosi con Sindrome Mielodisplasica ad alto rischio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with higher-risk Myelodysplastic syndrome (MDS) who have high levels of the RARA biomarker in their blood. |
| Pazienti adulti con sindrome mielodisplastica (MDS) ad alto rischio che hanno livelli elevati del biomarcatore RARA nel sangue. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Characterize and compare the complete remission/complete response rate of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine |
| Caratterizzare e confrontare il tasso di risposta/remissione Completa di SY-1425 più azacitidina rispetto a placebo più azacitidina |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Characterize and compare the overall response rate of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine;
- Characterize and compare the Event-free survival of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine;
- Characterize and compare the overall survival of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine;
- Characterize the Duration of complete response and duration of overall response of SY-1425 plus azacitidine or placebo plus azacitidine;
- Characterize the time to complete remission/complete response and time to initial response of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine;
- Characterize the safety of SY-1425 plus azacitidine vs. placebo plus azacitidine. |
- Caratterizzare e confrontare il tasso di risposta globale di SY-1425 più azacitidina rispetto al placebo più azacitidina;
- Caratterizzare e confrontare la sopravvivenza libera da eventi di SY-1425 più azacitidina rispetto al placebo più azacitidina;
- Caratterizzare e confrontare la sopravvivenza globale di SY-1425 più azacitidina rispetto al placebo più azacitidina;
- Caratterizzare la durata della risposta completa e la durata della risposta globale di SY-1425 più azacitidina o placebo più azacitidina;
- Caratterizzare il tempo per completare la remissione / risposta completa e il tempo per la risposta iniziale di SY-1425 più azacitidina rispetto al placebo più azacitidina;
- Caratterizzare la sicurezza di SY-1425 più azacitidina rispetto al placebo più azacitidina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be at least 18 years old at the time of signing of an informed consent.
2. Patients must be RARA-positive based on the investigational assay.
3. Patients must be newly diagnosed with HR-MDS as follows: Diagnosis of MDS according to the WHO classification (Arber 2016) and classified by the IPSS-R risk category as:
a. Very High (risk score >6),
b. High (risk score >4.5 to 6), OR
c. Intermediate (risk score >3 to 4.5).
4. Patients must have measurable disease with bone marrow blasts >5% at the Screening Visit.
5. Patients must have ECOG Performance Status of =2.
6. Patients must have adequate organ function, as defined by:
a. total bilirubin =3.0 × the ULN,
b. ALT and AST =3 × ULN,
c. creatinine clearance =30 mL/min based on the Cockcroft-Gault Glomerular Filtration Rate estimation.
7. Patients must have a serum/urine pregnancy test (for females of childbearing potential) that is negative at the Screening Visit and immediately prior to initiation of treatment (first dose of study drug).
8. Patients must be willing and able to comply with the scheduled study visits, treatment plans, laboratory tests, contraceptive requirements (as described in Appendix 4), and other procedures.
9. Patients must be capable of giving signed and dated IRB or IEC approved informed consent document. |
1. I pazienti devono avere almeno 18 anni al momento della firma di un consenso informato.
2. I pazienti devono essere RARA-positivi in base al test sperimentale
3. I pazienti devono avere ricevuto una nuova diagnosi di SMD-AR come segue:
Diagnosi di SMD secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Arber 2016) e la categoria a rischio in base al Sistema Internazionale di Score Prognostico –Rivisto (IPSS-R) come segue:
a. molto alto (punteggio di rischio >6);
b. alto (punteggio di rischio >4,5-6); OPPURE
c. intermedio (punteggio di rischio >3-4,5).
4. I pazienti devono presentare malattia misurabile con blasti nel midollo osseo >5% alla visita di screening.
5. I pazienti devono presentare una valutazione del cossidetto Performance Status secondo la Scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =2.
6. I pazienti devono presentare una funzione d’organo adeguata, definita da:
a. bilirubina totale =3,0 × il limite superiore di normalità (ULN);
b. alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =3 × ULN;
c. clearance della creatinina =30 ml/min in base alla valutazione della velocità di filtrazione glomerulare secondo la formula di Cockcroft-Gault.
7. Le pazienti (donne in età fertile) devono risultare negative a un test di gravidanza sul siero/sulle urine effettuato alla visita di screening e immediatamente prima dell’inizio del trattamento (prima dose del farmaco dello studio).
8. I pazienti devono essere disposti e in grado di attenersi alle visite di studio programmate, ai piani di trattamento, agli esami di laboratorio, ai metodi contraccettivi richiesti da protocollo (come descritto nell’Appendice 4) e ad altre procedure.
9. I pazienti devono essere in grado di fornire il modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico (CE) o dal Comitato etico indipendente (CEI), firmato e datato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients are suitable for and agree to undergo allogeneic HSCT at the time of screening.
2. Patients received prior treatment for MDS with any hypomethylating agent, chemotherapy (including lenalidomide), or allogeneic HSCT, with the exception of prior treatment with growth factors or hydroxyurea. Growth factor treatment must be discontinued at least 2 weeks prior to starting study drug. Hydroxyurea treatment must be discontinued prior to starting study drug.
3. Patients are currently receiving treatment for a malignancy (not including basal cell carcinoma, non-melanoma skin cancer, cervical carcinoma in situ, or localized prostate cancer treated with hormone
therapy). Patients with history of other cancers should be free of disease for at least 2 years prior to the Screening Visit.
4. Patients have an active, life-threatening, or clinically-significant, uncontrolled systemic infection requiring hospitalization.
5. Patients have a known malabsorption syndrome or other condition that may impair absorption of study medication (e.g., gastrectomy).
6. Immunocompromised patients with increased risk of opportunistic infections, including known HIV-positive patients with CD4 counts =350 cells/mm3 or history of opportunistic infection in the last 12 months.
Note: To ensure that effective ART, when used in eligible HIV-positive patients, is tolerated and that toxicities are not confused with investigational drug toxicities, patients should be on an established ART for at least 4 weeks and have an HIV viral load less than 400 copies/mL prior to the Screening Visit.
7. Patients have a known active or chronic hepatitis B or active HCV infection. Patients with a history of HCV infection who have completed curative therapy for HCV at least 12 weeks before the Screening Visit and have a documented undetectable viral load at the Screening Visit are eligible for enrollment.
8. Patients have other severe acute or chronic medical conditions (and/or psychiatric conditions or laboratory abnormalities) that may increase the expected risk to the patient (i.e., the risk associated with the study participation or investigational product administration), or that may interfere with the interpretation of study results or, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
9. Patients received prior treatment with ATRA or systemic retinoid for a hematologic malignancy.
10. Patients have not adequately recovered from a major surgery within 4 weeks of starting study drug administration.
11. Patients with a diagnosis of hypervitaminosis A or patients taking vitamin A supplements >10,000 IU/day, unless treatment is discontinued at least 7 days prior to the first dose of the study drug.
12. Patients known to be refractory to platelet or packed red blood cell transfusions per Institutional Guidelines, or patients who refuse blood product support.
13. Patients received strong inducers of CYP3A4 (see Appendix 6) within 2 weeks of the first SY-1425/placebo administration.
14. Patients received any other investigational agents within 4 weeks of the Screening Visit, or <5 half-lives since completion of previous investigational therapy have elapsed, whichever is shorter.
15. Patients require concurrent treatment with any investigational or approved oncology agent.
16. Patients with =20% blasts in peripheral blood or bone marrow
17. Patients with Grade =2 hypertriglyceridemia, defined as >300 mg/dL (CTCAE, version 5)
18. Patients with QTc interval >480 msec based on triplicate ECG readings at the Screening Visit using QTcF, with the exception of patients with right bundle branch block or left bundle branch block
19. Pregnant females, breastfeeding females, and males not willing to comply with contraceptive requirements or females of childbearing potential not willing to comply with contraceptive requirements. |
1. I pazienti sono idonei e accettano di sottoporsi a un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) al momento dello screening.
2. I pazienti hanno ricevuto un precedente trattamento per la SMD con qualsiasi agente ipometilante, chemioterapia (incluso lenalidomide) o HSCT allogenico, ad eccezione di un precedente trattamento con fattori di crescita o idrossiurea. Il trattamento con il fattori di crescita deve essere interrotto almeno 2 settimane prima di iniziare il farmaco dello studio. Il trattamento con idrossiurea deve essere interrotto prima di iniziare il farmaco dello studio.
3. I pazienti stanno attualmente ricevendo un trattamento per un tumore maligno (esclusi carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma in situ del collo dell’utero o carcinoma prostatico localizzato trattato con terapia ormonale). I pazienti con anamnesi di altri tumori devono essere liberi da malattia da almeno 2 anni prima della visita di screening.
4. I pazienti presentano un’infezione sistemica attiva, potenzialmente letale o clinicamente significativa, non controllata che richiede il ricovero.
5. I pazienti presentano una nota sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe compromettere l’assorbimento del farmaco dello studio (per es., gastrectomia).
6. Pazienti immunocompromessi a maggiore rischio di infezioni opportunistiche, compresi i pazienti noti per essere positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) con conte dei CD4 =350 cellule/mm3 o anamnesi di infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi. Nota: al fine di garantire che una terapia antiretrovirale (ART) efficace, quando utilizzata in pazienti idonei positivi all’HIV, sia tollerata e che eventuali tossicità non siano confuse con le tossicità del farmaco sperimentale, i pazienti devono assumere un’ART consolidata da almeno 4 settimane e presentare una carica virale dell’HIV inferiore a 400 copie/ml prima della visita di screening.
7. Pazienti con infezione nota attiva o cronica da virus dell’epatite B o infezione attiva da virus dell’epatite C (HCV). Sono idonei all’arruolamento pazienti con anamnesi di infezione da HCV che hanno completato la terapia curativa per l’HCV almeno 12 settimane prima della visita di screening e presentano una carica virale non rilevabile documentata alla visita di screening.
8. I pazienti presentano altre condizioni mediche acute o croniche gravi (e/o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio) che possono aumentare il rischio previsto per il paziente (ovvero, il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale) o che possono interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all’ingresso in questo studio.
9. I pazienti hanno ricevuto un precedente trattamento con acido all-trans retinoico (ATRA) o retinoide sistemico per una neoplasia ematologica.
10. I pazienti non si sono adeguatamente ripresi da un intervento di chirurgia maggiore entro 4 settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco dello studio.
11. Pazienti con diagnosi di ipervitaminosi A o pazienti che assumono integratori di vitamina A >10.000 UI/giorno, a meno che il trattamento non venga interrotto almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.
12. Pazienti notoriamente refrattari alle trasfusioni di piastrine o di concentrati eritrocitari secondo le linee guida istituzionali o pazienti che rifiutano il supporto con emoderivati.
13. I pazienti hanno ricevuto forti induttori di CYP3A4 (vedere Appendice 6) entro 2 settimane dalla prima somministrazione di SY-1425/placebo
[limite di caratteri raggiunto - per ulteriori dettagli relativamente ai criteri di esclusione in italiano, si prega di fare riferimento all'allegata sinossi] |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete remission/complete response rate, defined as the proportion of patients achieving complete remission/complete response as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria. |
| Tasso di remissione/risposta completa, definito come la proporzione di pazienti che raggiungono la remissione/risposta completa determinata dallo sperimentatore secondo i criteri dell’International Working Group (IWG) modificati per la SMD |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the course of the study |
| Durante tutto il corso dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall response rate, defined as the proportion of patients who achieve complete remission/complete response, partial remission/partial response, marrow complete remission/complete
response, or hematologic improvement as determined by the investigator per the modified International Working Group Myelodysplastic syndrome (IWG MDS) criteria;
- Event-free survival, defined as the time from the date of randomization to the date of transformation to Acute myeloid leukemia or death due to any cause, whichever occurs first;
- Overall survival, defined as the duration from the date of randomization to the date of death due to any cause;
- Transfusion independence rate, defined as the proportion of patients who achieve transfusion independence. Transfusion independence is a period of at least 56 days with no red blood cells or platelet transfusion since the date of randomization to the last dose of study drug +30 days, the initiation of post-treatment therapy, or death, whichever occurs first;
- Duration of complete response, defined as the duration from the date of first documented evidence of complete remission/complete response to the date of documented disease progression, relapse of disease as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria, or death due to any cause, whichever occurs first;
- Duration of overall response defined as the duration from the date of first documented evidence of complete remission/complete response, partial remission/partial response, marrow complete
remission/complete response, or hematologic improvement to the date of documented disease progression, relapse of disease as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria, or death due to any cause, whichever occurs first;
- Time to complete remission/complete response, defined as the duration from the date of randomization to the date of the first documented evidence of complete remission/complete response as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria;
- Time to initial response, defined as the duration from the date of randomization to the date of the first documented evidence of complete remission/complete response, partial remission/partial response, marrow complete remission/complete response, or hematologic improvement as determined by the investigator per the modified IWG MDS criteria;
- Incidence of adverse events and changes in clinical laboratory values, electrocardiogram results, and vital sign measurements. |
Tasso di risposta globale, definito come la proporzione di pazienti che ottengono remissione completa / risposta completa, remissione parziale / risposta parziale, remissione completa midollare / completa risposta, o miglioramento ematologico come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri modificati della sindrome mielodisplastica dell'International Working Group (IWG SMD);
- Sopravvivenza libera da eventi, definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di trasformazione in Leucemia mieloide acuta o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima;
- Sopravvivenza globale, definita come la durata dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa;
- Tasso di indipendenza dalle trasfusioni, definito come la proporzione di pazienti che raggiungono l'indipendenza dalle trasfusioni. L'indipendenza dalla trasfusione è un periodo di almeno 56 giorni senza trasfusione di globuli rossi o piastrine dalla data di randomizzazione all'ultima dose del farmaco in studio +30 giorni, l'inizio della terapia post-trattamento o il decesso, a seconda di quale condizione si verifica per prima;
- Durata della risposta completa, definita come la durata dalla data della prima prova documentata di remissione completa / risposta completa alla data di progressione della malattia documentata, ricaduta della malattia come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri MDS IWG modificati o morte dovuta a qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima;
- Durata della risposta globale definita come la durata dalla data della prima prova documentata di remissione completa / risposta completa, remissione parziale / risposta parziale, midollo completo
remissione / risposta completa o miglioramento ematologico alla data di progressione della malattia documentata, recidiva della malattia come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri MDS IWG modificati o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima;
- Tempo per completare la remissione / risposta completa, definito come la durata dalla data di randomizzazione alla data della prima prova documentata di remissione completa / risposta completa come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri MDS IWG modificati;
- Tempo alla risposta iniziale, definito come la durata dalla data di randomizzazione alla data della prima evidenza documentata di remissione completa / risposta completa, remissione parziale / risposta parziale, remissione completa midollare / risposta completa o miglioramento ematologico come determinato dal ricercatore secondo i criteri MDS IWG modificati;
- Incidenza di eventi avversi e variazioni nei valori di laboratorio clinici, risultati dell'elettrocardiogramma e misurazioni dei segni vitali |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the course of the study |
| Durante tutto il corso dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last scheduled procedure shown in the protocol Schedule of Activities for the last patient in the study globally. |
| La fine dello studio è definita come la data dell'ultima procedura programmata mostrata nel protocollo Schema delle attività per l'ultimo paziente nello studio a livello globale. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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