| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL) - Mycosis fungoides and Sezary syndrome |
| Linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT) recidivante o resistente - Micosis fungoide (MF) and Sindrome de Sézary (SS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of cancer affecting the skin and/or other parts of the body |
| Un tipo de cáncer que afecta la piel y / u otras partes del cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028510 |
| E.1.2 | Term | Mycosis fungoides/Sezary syndrome recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of mogamulizumab given every 4 weeks in participants with relapsed/refractory mycoses fungoides (MF) or Sézary syndrome (SS) subtypes of CTCL. |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad de mogamulizumab administrado cada 4 semanas en participantes con los subtipos de LCLT de micosis fungoide (MF) o síndrome de Sézary (SS) recidivantes o resistentes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the pharmacokinetics (PK) of mogamulizumab following 2 mg/kg Q4W IV administration.
• To evaluate the anti-tumor activity of mogamulizumab in participants with relapsed/refractory MF or SS (overall response rate [ORR] and duration of response [DOR]) as assessed by Investigators.
• To characterize the immunogenicity of mogamulizumab following 2 mg/kg Q4W IV administration.
• To evaluate the pharmacodynamic (PDyn) profile. |
• Caracterizar la farmacocinética (FC) de mogamulizumab tras la administración intravenosa de 2 mg/kg (IV) cada 4 semanas.
• Evaluar la actividad antitumoral de mogamulizumab en participantes con MF o SS recidivante o resistente (tasa de respuesta global [TRG] y duración de la respuesta [DR]) conforme al criterio de los investigadores.
• Caracterizar la inmunogenicidad de mogamulizumab tras la administración de 2 mg/kg IV cada 4 semanas.
• Evaluar el perfil farmacodinámico (FD). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntarily signed and dated institutional review board (IRB)/ ethics committee (EC) approved informed consent obtained prior to performing any study-related procedur in accordance with regulatory and institutional guidelines.
2) Male and female participants equal to or more than 18 years of age at the Pre-treatment Visit.
3) Histologically confirmed diagnosis of MF or SS.
- Stage IB, II-A, II-B, III, or IV (Olsen, 2011);
4) Participants who have failed at least one prior course of systemic therapy (e.g., interferon, bexarotene, photopheresis, anti-neoplastic chemotherapy). Psoralen plus UVA is not considered a systemic therapy.
5) ECOG performance status score of ≤ 1.
6) The participant has resolution of all clinically significant toxic effects of prior cancer therapy to Grade ≤ 1 according to NCI-CTCAE (v.5.0), excluding the specifications required in 8, 9, and 10 below.
7) Adequate hematological function, defined as:
a) Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1000 cells/uL (≥ 1000/mm3) and
b) Platelets ≥75,000 cells/uL (≥75,000/mm3);
8) Adequate hepatic function, defined as:
a) Bilirubin ≤ 1.5 times the specific institutional upper limit of normal (ULN), except for participants with Gilbert’s syndrome.
b) Aspartate transaminase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) and alanine aminotransferase/serum glutamic-pyruvic transaminase (ALT/SGPT) each ≤ 2.5 × ULN or ≤ 5.0 × ULN in the presence of known hepatic involvement by CTCL.
9) Adequate renal function, defined as calculated creatinine clearance > 30 mL/min using the Cockcroft-Gault formula.
10) Participants previously treated with anti-CD4 antibody or alemtuzumab are eligible, provided their CD4+ cell counts are ≥ 200/mm3.
11) Participants with MF and a known history of non-complicated staphylococcus colonization/infection are eligible, provided they continue to receive stable doses of prophylactic antibiotics.
12) Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test within 7 days prior to receiving study medication.
13) Women of childbearing potential must agree to use effective contraception, defined as oral contraceptives, double barrier method (condom plus spermicide or diaphragm plus spermicide) or practice true abstinence from sexual intercourse (periodic abstinence, e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods, and withdrawal, are not acceptable methods of contraception) during the study and for 6 months after the last dose.
• Women of childbearing potential includes any female who has experienced menarche and who has not undergone successful surgical sterilization or is not postmenopausal (defined as amenorrhea ≥ 12 consecutive months without an alternative medical cause). |
1) Obtención del consentimiento informado firmado y fechado voluntariamente y aprobado por el comité de ética de la investigación con medicamentos (CEIm) antes de realizar ningún procedimiento relacionado con el estudio de conformidad con las normas reglamentarias e institucionales
2) Participantes de ambos sexos con una edad mínima de 18 años en la visita previa al tratamiento.
3) Diagnóstico confirmado histológicamente de MF o SS.
- Estadio IB, II-A, II-B, III o IV (Olsen, 2011) .
4) Participantes que no hayan respondido como mínimo a un ciclo previo de tratamiento sistémico (p. ej., interferón, bexaroteno, fotoféresis, quimioterapia antineoplásica). El tratamiento con psoraleno y UVA no se considera un tratamiento sistémico.
5) Puntuación de estado funcional del ECOG <=1.
6) Resolución de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos del tratamiento antineoplásico previo hasta un grado <=1 según los CTCAE del NCI (v. 5.0), excluidas las especificaciones exigidas en los puntos 7, 8, y 9, a continuación.
7) Función hematológica adecuada, definida como:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1000 células/µl (>=1000/mm3) y
b. Plaquetas >=75 000 células/µl (>=75 000/mm3).
8) Función hepática adecuada, definida como:
a. Bilirrubina <=1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) específico del centro, excepto en los participantes con síndrome de Gilbert.
b. Aspartato transaminasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (ALT/SGPT) <=2,5 o <=5,0 veces el LSN en presencia de afectación hepática conocida por el LCLT.
9) Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina calculado >=30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault.
10) Podrán participar pacientes tratados previamente con anticuerpos anti-CD4 o alemtuzumab, siempre que sus recuentos de linfocitos CD4+ sean >=200/mm.
11) Podrán participar pacientes con MF y antecedentes conocidos de colonización o infección por estafilococos no complicada, siempre que sigan recibiendo dosis estables de antibióticos profilácticos.
12) Las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en los 7 días anteriores a la administración de la medicación del estudio.
13) Las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz, definido como anticonceptivos orales, método de doble barrera (preservativo más espermicida o diafragma más espermicida) o practicar la abstinencia real de relaciones sexuales (la abstinencia periódica, por ejemplo, métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulatorio, y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables) durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis.
• Se consideran mujeres en edad fértil las mujeres que han experimentado la menarquia y no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria o no son posmenopáusicas (definido como amenorrea >=12 meses consecutivos sin una causa médica alternativa). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Current evidence of large cell transformation (LCT). Participants with clinical features suggestive of LCT must have a biopsy performed within 4 months prior to Cycle 1 Day 1 to rule out transformed disease. Participants with a history of LCT but without current aggressive disease and no current evidence of LCT on pathology in
skin or lymph nodes would be eligible.
2) Diagnosed with another malignancy in the past 2 years. However, participants with non-melanoma skin cancers, melanoma in situ, localized cancer of the prostate with current prostate-specific antigen of < 0.1 ng/mL, treated thyroid cancer, or cervical carcinoma in situ or ductal/lobular carcinoma in situ of the breast within the past 2 years may enroll as long as there is no current evidence of disease.
3) Clinical evidence of central nervous system (CNS) metastasis.
4) Psychiatric illness, disability, or social situation that would compromise the participant’s safety or ability to provide consent, or limit compliance with study requirements.
5) Significant uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
a) uncontrolled infection requiring antibiotics;
b) clinically significant cardiac disease (class III or IV of the NYHA classification);
c) unstable angina pectoris;
d) angioplasty, stenting, or myocardial infarction within 6 months;
e) uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP] > 160 mmHg or diastolic BP > 100 mmHg, found on 2 consecutive measurements separated by a 1-week period) despite the use of 2 anti-hypertensive medications;
f) clinically significant cardiac arrhythmia; or
g) uncontrolled diabetes.
6) Active human immunodeficiency virus (HIV), human T-cell lymphotropic virus, type 1, hepatitis B, or hepatitis C disease.
7) Active herpes simplex or herpes zoster. Participants on prophylaxis for herpes may enter the study and should continue to take the prescribed medication for the duration of the study if they started taking medication at least 30 days prior to the Pre-treatment Visit, have no signs of active infection, and their last active infection
was more than 6 months ago.
8) Experienced allergic reactions to monoclonal antibodies or other therapeutic proteins.
9) Known active autoimmune disease (i.e., Graves’ disease; systemic lupus erythematosus; rheumatoid arthritis; Crohn’s disease; psoriasis).
10) Is pregnant (confirmed by beta human chorionic gonadotropin) or lactating.
11) Prior treatment with mogamulizumab.
12) Have had any therapy directed against the participant’s underlying cancer or any investigational medications within 4 weeks of randomization (skin directed treatments, including topicals and radiation within 2 weeks of randomization).
However, participants with rapidly progressive malignant disease may be enrolled prior to this period after discussion with and approval from the Medical Monitor.
13) Participants on a stable dose of a low dose systemic corticosteroid (≤ 20 mg prednisone equivalent) for at least 4 weeks prior to the Pre-treatment Visit may continue use, although the Investigator should attempt to taper the use to the lowest dosage tolerable while on study. Initiation of treatment with systemic corticosteroids or increase in dose while on study is not permitted except to treat an infusion reaction. Participants may receive intra-articular corticosteroid injections, intraocular corticosteroid drops, inhalation or nasal corticosteroids, and replacement doses of systemic corticosteroids as needed.
14) Participants on a stable dose of medium or low potency topical corticosteroids for at least 4 weeks prior to the Pre-treatment Visit may continue use at the same dose, although the Investigator should attempt to taper the use to the lowest dosage tolerable while on study. Initiation of treatment with topical corticosteroids while on study is not permitted except to treat an acute rash.
15) History of allogeneic transplant.
16) Autologous hematopoietic stem cell transplant within 90 days of the Pre-treatment Visit.
17) Participants will be excluded if on any immunomodulatory drug for concomitant or intercurrent conditions other than T-cell lymphoma or who have received any of these agents within 4 weeks of treatment. |
1) Datos actuales de transformación de células grandes (TCG). Los participantes con características clínicas indicativas de TCG deberán someterse a una biopsia en los 4 meses previos al día 1 del ciclo 1 para descartar enfermedad transformada. Podrán participar pacientes con antecedentes de TCG pero sin enfermedad agresiva actual y sin signos actuales de TCG en cuanto a anatomía patológica de la piel o los ganglios linfáticos.
2) Diagnóstico de otra neoplasia maligna en los 2 últimos años. Sin embargo, podrán participar pacientes con cánceres de piel distintos del melanoma, melanoma in situ, cáncer localizado de próstata con antígeno prostático específico actual <0,1 ng/ml, cáncer de tiroides tratado, carcinoma cervicouterino in situ o carcinoma ductal/lobulillar in situ de mama en los 2 últimos años siempre que no haya signos actuales de enfermedad.
3) Signos clínicos de metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
4) Enfermedad psiquiátrica, discapacidad o situación social que pueda comprometer la seguridad o la capacidad del participante para otorgar su consentimiento o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
5) Enfermedad intercurrente no controlada importante, por ejemplo:
a. infección no controlada con necesidad de antibióticos;
b. cardiopatía clínicamente significativa (clase III o IV de la clasificación de la NYHA);
c. angina de pecho inestable;
d. angioplastia, implantación de endoprótesis o infarto de miocardio en los 6 meses previos;
e. hipertensión no controlada (presión arterial [PA] sistólica >160 mmHg o PA diastólica >100 mmHg, observada en 2 mediciones consecutivas separadas por un período de 1 semana) a pesar del uso de 2 antihipertensivos;
f. arritmia cardíaca clínicamente significativa; o
g. diabetes no controlada.
6) Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo, virus linfótropo de linfocitos T humanos, tipo 1, hepatitis B o hepatitis C.
7) Herpes simple o herpes zóster activo. Los participantes que estén recibiendo profilaxis para el herpes podrán participar en el estudio y deberán seguir tomando la medicación prescrita durante todo el estudio si comenzaron a tomarla al menos 30 días antes de la
visita previa al tratamiento, no presentan signos de infección activa y su última infección activa tuvo lugar más de 6 meses antes.
8) Han experimentado reacciones alérgicas a anticuerpos monoclonales u otras proteínas terapéuticas.
9) Enfermedad autoinmunitaria activa conocida (es decir, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis).
10) Embarazo (confirmado mediante betagonadotropina coriónica humana) o lactancia.
11) Tratamiento previo con mogamulizumab.
12) Haber recibido un tratamiento dirigido contra el cáncer subyacente del participante o un medicamento en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización (tratamientos dirigidos para la piel, incluidos fármacos tópicos y radioterapia en las 2 semanas previas a la aleatorización). Sin embargo, los participantes con enfermedad maligna rápidamente progresiva podrán ser incluidos antes de este período tras comentarlo con el monitor médico y obtener su aprobación.
13) Los participantes que hayan recibido una dosis estable de un corticosteroide sistémico en dosis bajas (<=20 mg de equivalente de prednisona) durante al menos 4 semanas antes de la visita de pretratamiento podrán seguir utilizándolo, pero el investigador deberá intentar reducirlo gradualmente hasta la dosis más baja tolerable durante el estudio. No se permitirá el inicio de un tratamiento con corticoesteroides sistémicos ni un aumento de la dosis durante el estudio, excepto para tratar una reacción a la infusión . Los participantes podrán recibir inyecciones intraarticulares de corticoesteroides, colirios intraoculares de corticoesteroides, corticoesteroides inhalados o nasales y tratamiento sustitutivo de corticoesteroides sistémicos según sea necesario.
14) Los participantes que hayan recibido una dosis estable de corticoesteroides tópicos de potencia intermedia o baja durante al menos 4 semanas antes de la visita de pretratamiento podrán seguir utilizándolos en la misma dosis, aunque el investigador deberá intentar reducirla hasta la dosis mínima tolerable durante el estudio. No se permitirá el inicio de tratamiento con corticoesteroides tópicos durante el estudio, excepto para tratar una erupción cutánea aguda.
15) Antecedentes de alotrasplante.
16) Autotrasplante de células madre hematopoyéticas en los 90 días previos a la visita previa al tratamiento.
17) Se excluirá a los participantes que estén recibiendo un inmunomodulador para enfermedades concomitantes o intercurrentes distintas del linfoma de linfocitos T o que hayan recibido uno de estos fármacos en las 4 semanas previas al tratamiento.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Percentage of participants experiencing treatment-emergent adverse events.
• Changes in laboratory analyses, physical examinations, vital signs, and ECGs. |
• Porcentaje de participantes que presenten acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento.
• Variaciones en los análisis clínicos, las exploraciones físicas, las constantes vitales y los ECG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| TEAEs will be collected throughout study; other safety assessments will be carried out at clinic visits (refer to schedule of activities) |
| Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento se recopilarán a lo largo del estudio; se llevarán a cabo otras evaluaciones de seguridad en las visitas al centro (consulte el calendario de visitas) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Serum concentrations of mogamulizumab and other PK parameters.
• ORR will be assessed as described by Olsen (2011).
• DOR will be calculated from first response to progression or death.
• Detection of anti-drug antibodies (ADAs) to mogamulizumab and incidence of ADAs.
• Fresh tissue samples will be assessed for changes in CCR4, CD4, and CD8 expression.
• Blood samples will be assessed for circulating malignant T-cells. |
• Concentraciones séricas de mogamulizumab y otros parámetros farmacocinéticos.
• La TRG se evaluará según lo descrito por Olsen (2011).
• La DR se calculará desde la primera respuesta hasta la progresión o la muerte.
• Detección de anticuerpos contra mogamulizumab (ACF) e incidencia de ACF.
• En las muestras de tejido se evaluarán las variaciones de la expresión de CCR4, CD4 y CD8.
• En las muestras de sangre se evaluará la presencia de linfocitos T malignos circulantes. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to the Schedule of Activities (SoAs) in the protocol
PK at Cycle 1 Days 1, 8, 15 & 22;
ORR & DOR: Cycle 1, Day 28 and every 8 weeks thereafter;
ADAs: Day 1 of Cycles 1, 2, 3, 5, 9, 13, 19 and 25;
CCR4, CD4 & CD8 expression: Cycle 1 Day 28;
Circulating malignant T-cells: every 4 weeks |
Referirse al calendario de visitas en el protocolo:
Parámetros farmacocinéticos en Ciclo 1 dias 1,8,15 y 22;
TRG y DR: ciclo 1, dia 28 y cada 8 semanas a partir de entonces;
La expresión de CCR4, CD4 y CD8: ciclo 1 dia 28;
La presencia de linfocitos T malignos circulantes: cada 4 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is 2 years from the last participant’s first dose or when all participants discontinue treatment, whichever occurs first. |
| El final del ensayo es de 2 años a partir de la primera dosis del último participante o cuando todos los participantes interrumpen el tratamiento, lo que ocurra primero. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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