| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL) - Mycosis fungoides and Sezary syndrome |
| Linfoma cutaneo a cellule T (Cutaneous T-Cell Lymphoma, [CTCL]) recidivante/refrattario – Micosi fungoide e sindrome di Sézary |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of cancer affecting the skin and/or other parts of the body |
| Un tipo di tumore che interessa la pelle e/o altre parti del corpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028510 |
| E.1.2 | Term | Mycosis fungoides/Sezary syndrome recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of mogamulizumab given every 4 weeks in participants with relapsed/refractory mycoses fungoides (MF) or Sézary syndrome (SS) subtypes of CTCL. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di mogamulizumab somministrato ogni 4 settimane in partecipanti con i sottotipi recidivanti/refrattari di CTCL micosi fungoide (MF) o sindrome di Sézary (SS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the pharmacokinetics (PK) of mogamulizumab following 2 mg/kg Q4W IV administration.
• To evaluate the anti-tumor activity of mogamulizumab in participants with relapsed/refractory MF or SS (overall response rate [ORR] and duration of response [DOR]) as assessed by Investigators.
• To characterize the immunogenicity of mogamulizumab following 2 mg/kg Q4W IV administration.
• To evaluate the pharmacodynamic (PDyn) profile. |
• Caratterizzare la farmacocinetica (Pharmacokinetics, [PK]) di mogamulizumab dopo la somministrazione EV di 2 mg/kg ogni 4 settimane.
• Valutare l’attività antitumorale di mogamulizumab in partecipanti con MF o SS recidivante/refrattaria (tasso di risposta complessiva [overall response rate, ORR] e durata della risposta [duration of response, DOR]), come valutato dagli sperimentatori.
• Caratterizzare l’immunogenicità di mogamulizumab dopo la somministrazione EV di 2 mg/kg ogni 4 settimane.
• Valutare il profilo farmacodinamico (Pharmacodynamic, [PDyn]). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntarily signed and dated institutional review board (IRB)/ ethics committee (EC) approved informed consent obtained prior to performing any study-related procedur in accordance with regulatory and institutional guidelines.
2) Male and female participants equal to or more than 18 years of age at the Pre-treatment Visit.
3) Histologically confirmed diagnosis of MF or SS.
- Stage IB, II-A, II-B, III, or IV (Olsen, 2011);
4) Participants who have failed at least one prior course of systemic therapy (e.g., interferon, bexarotene, photopheresis, anti-neoplastic chemotherapy). Psoralen plus UVA is not considered a systemic therapy.
5) ECOG performance status score of = 1.
6) The participant has resolution of all clinically significant toxic effects of prior cancer therapy to Grade = 1 according to NCI-CTCAE (v.5.0), excluding the specifications required in 7, 8, and 9 below.
7) Adequate hematological function, defined as:
a) Absolute neutrophil count (ANC) = 1000 cells/µL (= 1000/mm3 ) and
b) Platelets = 75,000 cells/µL (= 75,000/mm3 );
8) Adequate hepatic function, defined as:
a) Bilirubin = 1.5 times the specific institutional upper limit of normal (ULN), except for participants with Gilbert’s syndrome.
b) Aspartate transaminase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) and alanine aminotransferase/serum glutamic-pyruvic transaminase (ALT/SGPT) each = 2.5 × ULN or = 5.0 × ULN in the presence of known hepatic involvement by CTCL.
9) Adequate renal function, defined as calculated creatinine clearance = 30 mL/min using the Cockcroft-Gault formula.
10) Participants previously treated with anti-CD4 antibody or alemtuzumab are eligible, provided their CD4+ cell counts are = 200/mm3.
11) Participants with MF and a known history of non-complicated staphylococcus colonization/infection are eligible, provided they continue to receive stable doses of prophylactic antibiotics.
12) Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test within 7 days prior to receiving study medication.
13) Women of childbearing potential must agree to use effective contraception, defined as oral contraceptives, double barrier method (condom plus spermicide or diaphragm plus spermicide) or practice true abstinence from sexual intercourse (periodic abstinence, e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods, and withdrawal, are not acceptable methods of contraception) during the study and for 6 months after the last dose.
• Women of childbearing potential includes any female who has experienced menarche and who has not undergone successful surgical sterilization or is not postmenopausal (defined as amenorrhea = 12 consecutive months without an alternative medical cause). |
1) Consenso informato approvato dal Comitato etico (CE)/Consiglio di revisione istituzionale (Institutional review board, [IRB]) volontariamente firmato e datato, ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio in conformità alle linee guida regolatorie e istituzionali.
2) Partecipanti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni alla visita pre-trattamento.
3) Diagnosi istologicamente confermata di MF o SS.
- Stadio IB, II-A, II-B, III o IV (Olsen, 2011);
4) Partecipanti che hanno avuto un esito di insuccesso con almeno un ciclo precedente di terapia sistemica (per es., interferone, bexarotene, fotoferesi, chemioterapia antineoplastica). Psoralen più UVA non è considerato una terapia sistemica.
5) Punteggio dello stato di validità ECOG di = 1.
6) Il partecipante ha ottenuto la risoluzione di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente terapia antitumorale di grado = 1 secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, [NCI-CTCAE]) (v.5.0), escludendo le specifiche richieste nei punti 7, 8 e 9 di seguito.
7) Funzione ematologica adeguata, definita come:
a) Conta assoluta dei neutrofili (Absolute neutrophil count, [ANC]) = 1000 cellule/ul (= 1000/mm3) e b) piastrine = 75.000 cellule/ul (=75.000/mm3);
8) Funzionalità epatica adeguata, definita come:
a) Bilirubina = 1,5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, [ULN]) istituzionale specifico, ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert.
b) Aspartato transaminasi/transaminasi glutammico-ossaloacetica sierica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) ciascuna =2,5 × ULN o =5,0 × ULN in presenza di coinvolgimento epatico noto da parte di CTCL.
9) Funzione renale adeguata, definita come clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.
10) I partecipanti precedentemente trattati con anticorpi anti-CD4 o alemtuzumab sono idonei, a condizione che la loro conta delle cellule CD4+ sia = 200/mm3.
11) I partecipanti con MF e un’anamnesi nota di colonizzazione/infezione da stafilococco non complicata sono idonei, a condizione che continuino a ricevere dosi stabili di antibiotici profilattici.
12). Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza con esito negativo entro 7 giorni prima di ricevere il farmaco dello studio.
13) Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, definito come contraccettivi orali, metodo a doppia barriera (preservativo più spermicida o diaframma più spermicida) o praticare l’astinenza completa dai rapporti sessuali (astinenza periodica, per es., calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulatori e coito interrotto, non sono metodi contraccettivi accettabili) durante lo studio e per 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Le donne in età fertile includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e non si sia sottoposta a sterilizzazione chirurgica con esito positivo o non sia in post-menopausa (definita come amenorrea = 12 mesi consecutivi senza una causa medica alternativa). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Current evidence of large cell transformation (LCT). Participants with clinical features suggestive of LCT must have a biopsy performed within 4 months prior to Cycle 1 Day 1 to rule out transformed disease. Participants with a history of LCT but without current aggressive disease and no current evidence of LCT on pathology in
skin or lymph nodes would be eligible.
2) Diagnosed with another malignancy in the past 2 years. However, participants with non-melanoma skin cancers, melanoma in situ, localized cancer of the prostate with current prostate-specific antigen of < 0.1 ng/mL, treated thyroid cancer, or cervical carcinoma in situ or ductal/lobular carcinoma in situ of the breast within the past 2 years may enroll as long as there is no current evidence of disease.
3) Clinical evidence of central nervous system (CNS) metastasis.
4) Psychiatric illness, disability, or social situation that would compromise the participant’s safety or ability to provide consent, or limit compliance with study requirements.
5) Significant uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
a) uncontrolled infection requiring antibiotics;
b) clinically significant cardiac disease (class III or IV of the NYHA classification);
c) unstable angina pectoris;
d) angioplasty, stenting, or myocardial infarction within 6 months;
e) uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP] > 160 mmHg or diastolic BP > 100 mmHg, found on 2 consecutive measurements separated by a 1-week period) despite the use of 2 anti-hypertensive medications;
f) clinically significant cardiac arrhythmia; or
g) uncontrolled diabetes.
6) Active human immunodeficiency virus (HIV), human T-cell lymphotropic virus, type 1, hepatitis B, or hepatitis C disease.
7) Active herpes simplex or herpes zoster. Participants on prophylaxis for herpes may enter the study and should continue to take the prescribed medication for the duration of the study if they started taking medication at least 30 days prior to the Pre-treatment Visit, have no signs of active infection, and their last active infection
was more than 6 months ago.
8) Experienced allergic reactions to monoclonal antibodies or other therapeutic proteins.
9) Known active autoimmune disease (i.e., Graves’ disease; systemic lupus erythematosus; rheumatoid arthritis; Crohn’s disease; psoriasis).
10) Is pregnant (confirmed by beta human chorionic gonadotropin) or lactating.
11) Prior treatment with mogamulizumab.
12) Have had any therapy directed against the participant’s underlying cancer or any investigational medications within 4 weeks of randomization (skin directed treatments, including topicals and radiation within 2 weeks of randomization).
However, participants with rapidly progressive malignant disease may be enrolled prior to this period after discussion with and approval from the Medical Monitor.
For exclusion criteria 13, 14, 15 16 and 17 please refer to the protocol |
1) Attuale evidenza di trasformazione a grandi cellule (Large Cell Transformation, [LCT]). I partecipanti con caratteristiche cliniche indicative di LCT devono sottoporsi a una biopsia eseguita entro 4 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1 per escludere la malattia trasformata.
Saranno idonei i partecipanti con anamnesi di LCT ma senza attuale malattia aggressiva e nessuna attuale evidenza di LCT patologica a livello cutaneo o linfonodale.
2) Diagnosi di un’altra neoplasia maligna negli ultimi 2 anni. Tuttavia, i partecipanti con tumori cutanei non melanomatosi, melanoma in situ, carcinoma prostatico localizzato con antigene prostatico specifico attuale < 0,1 ng/ml, carcinoma tiroideo trattato o carcinoma cervicale in situ o carcinoma duttale/lobulare in situ della mammella negli ultimi 2 anni possono arruolarsi, purché non vi sia alcuna attuale evidenza di malattia.
3) Evidenza clinica di metastasi al sistema nervoso centrale (SNC).
4) Malattia psichiatrica, invalidità o situazione sociale che comprometterebbe la sicurezza o la capacità del partecipante di fornire il consenso o limiterebbe l’aderenza ai requisiti dello studio.
5) Malattia intercorrente significativa non controllata, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a) infezione non controllata che richieda l’uso di antibiotici;
b) cardiopatia clinicamente significativa (classe III o IV in base alla classificazione NYHA);
c) angina pectoris instabile;
d) angioplastica, stenting o infarto miocardico entro 6 mesi;
e) ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [pressione arteriosa, PA] > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, rilevata in 2 misurazioni consecutive separate da un periodo di 1 settimana) nonostante l’uso di 2 farmaci antipertensivi;
f) aritmia cardiaca clinicamente significativa; oppure
g) diabete non controllato.
6) Virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, [HIV]) attivo, virus linfotropo delle cellule T umane di tipo 1, epatite B o epatite C.
7) Herpes simplex o herpes zoster attivo. I partecipanti in profilassi per l’herpes possono accedere allo studio e devono continuare ad assumere il farmaco prescritto per tutta la durata dello studio se hanno iniziato ad assumere il farmaco almeno 30 giorni prima della visita di pre-trattamento, non devono presentare segni di infezione attiva e la loro ultima infezione attiva deve risalire a oltre 6 mesi prima.
8) Manifestazione di reazioni allergiche agli anticorpi monoclonali o ad altre proteine terapeutiche.
9) Malattia autoimmune attiva nota (ovvero, malattia di Graves; lupus eritematoso sistemico; artrite reumatoide; malattia di Crohn; psoriasi).
10) Stato di gravidanza (confermato mediante beta gonadotropina corionica umana) o allattamento.
11) Precedente trattamento con mogamulizumab.
12) Trattamento con qualsiasi terapia diretta contro il tumore sottostante del partecipante o qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane dalla randomizzazione (trattamenti diretti per la pelle, inclusi i farmaci topici e le radiazioni entro 2 settimane dalla randomizzazione).
Tuttavia, i partecipanti con malattia maligna rapidamente progressiva possono essere arruolati prima di questo periodo in seguito a discussione e approvazione da parte del Medical monitor.
Per i criteri di esclusione 13, 14, 15 16 e 17 si faccia riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Percentage of participants experiencing treatment-emergent adverse events.
• Changes in laboratory analyses, physical examinations, vital signs, and ECGs. |
• Percentuale di partecipanti che manifestano eventi avversi emergenti dal trattamento.
• Variazioni nelle analisi di laboratorio, negli esami obiettivi, nei parametri vitali e negli ECG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| TEAEs will be collected throughout study; other safety assessments will be carried out at clinic visits (refer to schedule of activities) |
| Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment emergent adverse events, [TEAE]) saranno raccolti per tutta la durata dello studio; altre valutazioni di sicurezza saranno eseguite alle visite cliniche (fare riferimento al calendario delle attività) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Serum concentrations of mogamulizumab and other PK parameters.
• ORR will be assessed as described by Olsen (2011).
• DOR will be calculated from first response to progression or death.
• Detection of anti-drug antibodies (ADAs) to mogamulizumab and incidence of ADAs.
• Fresh tissue samples will be assessed for changes in CCR4, CD4, and CD8 expression.
• Blood samples will be assessed for circulating malignant T-cells.
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• Concentrazioni sieriche di mogamulizumab e altri parametri PK.
• L’ORR sarà valutato come descritto da Olsen (2011).
• La DOR sarà calcolata dalla prima risposta alla progressione o al decesso.
• Rilevamento di anticorpi anti-farmaco (Antidrug antibodies, [ADA]) contro mogamulizumab e incidenza di ADA.
• Campioni di tessuto fresco saranno valutati per variazioni nell’espressione di CCR4, CD4 e CD8.
• Saranno valutati campioni di sangue per individuare le cellule T maligne circolanti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to the Schedule of Activities (SoAs) in the protocol
PK at Cycle 1 Days 1, 8, 15 & 22;
ORR & DOR: Cycle 1, Day 28 and every 8 weeks thereafter;
ADAs: Day 1 of Cycles 1, 2, 3, 5, 9, 13, 19 and 25;
CCR4, CD4 & CD8 expression: Cycle 1 Day 28;
Circulating malignant T-cells: every 4 weeks |
Fare riferimento al Calendario delle attività (Schedule of Activities, [SoA]) nel protocollo
PK ai Giorni 1, 8, 15 e 22 del Ciclo 1;
ORR E DOR: Giorno 28 del Ciclo 1 e, successivamente, ogni 8 settimane;
ADA: Giorno 1 dei Cicli 1, 2, 3, 5, 9, 13, 19 e 25;
Espressione di CCR4, CD4 e CD8: Giorno 28 del Ciclo 1;
Cellule T maligne circolanti: ogni 4 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is 2 years from the last participant’s first dose or when all participants discontinue treatment, whichever occurs first. |
| La sperimentazione si concluderà a 2 anni dalla prima dose dell’ultimo partecipante o quando tutti i partecipanti interromperanno il trattamento, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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