| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic urothelial cancer |
| Carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally Advanced (inoperable) or metastatic urothelial (bladder) cancer |
| Cancro uroteliale (vescica) localmente avanzato (non operabile) o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To assess the safety and tolerability of investigational treatments
2. To evaluate objective response rate (ORR) of each investigational treatment arm as assessed by BICR per RECIST 1.1
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1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei trattamenti sperimentali
2. Valutare il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) di ciascun braccio di trattamento sperimentale valutato mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1. To evaluate the duration of response (DOR) of each investigational treatment arm as assessed by BICR per RECIST 1.1 |
| 1. Valutare la durata della risposta (Duration of Response, DOR) di ciascun braccio di trattamento sperimentale valutato mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has a histologically or cytologically confirmed diagnosis of locally advanced/unresectable or mUC of the renal pelvis, ureter (upper urinary tract), bladder, or urethra. Participants with nonurothelial tumors, including pure squamous cell carcinoma, pure adenocarcinoma including urachal adenocarcinomas, neuroendocrine tumors, and mesenchymal tumors, are not eligible.
2. Has measurable disease as assessed by the site and verified by BICR according to RECIST 1.1.
3. Has PD-1/L1 refractory locally advanced or mUC as evidenced by:
EITHER disease progression while on treatment or after treatment with an anti-PD-1/L1 mAb for locally advanced/unresectable or mUC administered either as monotherapy, or in combination with other checkpoint inhibitors or other therapies. In these participants, anti-PD-1/L1 mAb treatment is defined by meeting ALL of the following criteria:
a. Has received at least 2 doses of an approved anti-PD-1/L1 mAb.
b. Has demonstrated radiographic disease progression while on treatment or after treatment with an anti-PD-1/L1 mAb by investigator assessment.
c. Disease progression has been documented radiographically by the investigator within 12 weeks from the last dose of anti-PD-1/L1 mAb.
OR
Has experienced disease recurrence while on treatment or after treatment with an anti-PD-1/L1 mAb for MIUC administered as monotherapy. In these participants, anti-PD-1/L1 mAb treatment is defined by meeting ALL of the following criteria:
a. Has received at least 2 doses of an approved anti-PD-1/L1 mAb.
b. Has demonstrated radiographic disease recurrence while on treatment with an anti-PD-1/L1 mAb or within 6 months from treatment completion by investigator assessment.
4. Participants who received an anti-PD-1/L1 mAb for the treatment of locally advanced/unresectable or mUC must have demonstrated disease progression while on treatment or after treatment with an anti-PD-1/L1 mAb based on investigator assessment. If available, scans before treatment with an anti-PD-1/L1 or showing nadir during treatment with an anti-PD-1/L1 mAb and scans that document radiographic disease progression within 12 weeks (84 days) from the last dose of an anti-PD-1/L1 mAb should be submitted to the iCRO.
Participants who received an anti-PD-1/L1 mAb for the treatment of MIUC must have demonstrated disease recurrence while on treatment or within 6 months from treatment completion based on investigator assessment. If available, scan before treatment with an anti-PD-1/L1 mAb and scan that documents radiographic recurrence should be submitted to the iCRO.
5. Participants must provide an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion demonstrating UC, not previously irradiated, and adequate for biomarker evaluation. A newly obtained biopsy is strongly preferred, but not required if archival tissue is evaluable.
6. Has an ECOG performance status of 0 to 1 (as assessed within 7 days of the first dose of study intervention).
7. Has resolution of toxic effect(s) of the most recent prior therapy to Grade 1 or less (except alopecia). If the participant received major surgery or radiation therapy of >30 Gy, they must have recovered from the toxicity (resolved to = Grade 1) and/or complications from the intervention.
8. Has adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days before the start of study intervention.
9. Participants are male or female, =18 years of age at the time of providing documented informed consent.
10. Male participants are eligible to participate if they agree to follow the contraception requirements for the investigational treatment arm to which they are assigned.
• Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
11. Female participants are eligible to participate if they agree to follow the contraception requirements for the investigational treatment arm to which they are assigned.
12. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent for the study. |
1. Ha ricevuto una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma uroteliale localmente avanzato/non resecabile o metastatico della pelvi renale, dell'uretere (tratto urinario superiore), della vescica o dell'uretra. I partecipanti con tumori non uroteliali, inclusi il carcinoma squamocellulare puro e l’adenocarcinoma puro, inclusi gli adenocarcinomi uracali, i tumori neuroendocrini e i tumori mesenchimali non sono idonei.
2. Presenta una malattia misurabile valutata dal sito e verificata tramite revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo RECIST 1.1.
3. Presenta carcinoma uroteliale PD-1/L1 refrattario localmente avanzato o metastatico come evidenziato da:
O una progressione della malattia durante il tratt o dopo il tratt con un mAb anti-PD-1/L1 per UC localmente avanzato/non resecabile o metastatico, somm in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. Per questi partecipanti, il trattamento con mAb anti-PD-1/L1 è determinato dal soddisfacimento di TUTTI i seguenti criteri:
a. Il partecipante ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
b.Il partecipante ha dimostrato la progressione della malattia a livello radiografico durante il trattamento o dopo il trattamento con un mAb anti-PD-1/L1, in base alla valutazione dello sperimentatore.
c.La progressione della malattia è stata documentata radiograficamente dallo sperimentatore entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.
OPPURE
Ha manifestato recidiva della malattia durante il trattamento o dopo il trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 per MIUC somministrato in monoterapia. Per questi partecipanti, il trattamento con mAb anti-PD-1/L1 è determinato dal soddisfacimento di TUTTI i seguenti criteri:
a.Il partecipante ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
b.Il partecipante ha dimostrato la progressione della malattia a livello radiografico durante il trattamento con un mAb anti-PD-1/L1, o entro 6 mesi dal completamento del trattamento in base alla valutazione dello sperimentatore.
4.I partecipanti che hanno ricevuto un mAb anti-PD-1/L1 per il trattamento di UC localmente avanzato/non resecabile o metastatico devono aver dimostrato la progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 sulla base della valutazione dello sperimentatore. Se disponibili, devono essere inviate all'iCRO le scansioni prima del trattamento con un anti-PD-1/L1 o che mostrano il nadir durante il trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 e le scansioni che documentano la progressione della malattia radiograficamente entro 12 settimane (84 giorni) dall'ultima dose di un mAb anti-PD-1/L1.
I partecipanti che hanno ricevuto un mAb anti-PD-1/L1 per il trattamento del MIUC devono aver dimostrato la recidiva della malattia durante il trattamento o entro 6 mesi dal completamento del trattamento, sulla base della valutazione dello sperimentatore. Se disponibile, deve essere presentata all'iCRO una scansione prima del trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 e devono essere scansionati i documenti relativi alla recidiva radiografica.
5.I partecipanti devono fornire un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia appena eseguita del nucleo o escissionale di una lesione tumorale che dimostri l'UC, non precedentemente irradiato e adeguato per la valutazione del biomarcatore. Si preferisce vivamente una biopsia appena eseguita, ma non è obbligatoria se il tessuto d'archivio è valutabile.
6.Presenta uno stato di performance ECOG da 0 a 1 (valutato entro 7 giorni dalla prima dose di trattamento dello studio.
7.Si è ripreso dall’effetto o dagli effetti tossici della terapia precedente più recente fino a un grado 1 o inferiore (eccetto alopecia).
8.Presenta una funzionalità d’organo adeguata. I campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
9.I partecipanti sono uomini o donne, di età >=18 anni al momento della presentazione del consenso informato documentato.
10.I partecipanti di sesso maschile sono ammessi se accettano di seguire i requisiti contraccettivi per il gruppo oggetto di trattamento sperimentale a cui sono stati assegnati
•L'uso di contraccettivi da parte degli uomini deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. Se i requisiti di contraccezione della classificazione locale per uno qualsiasi dei trattamenti dello studio sono più severi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti della classificazione locale.
11. Le partecipanti di sesso femminile sono ammesse se accettano di seguire i requisiti contraccettivi per il gruppo oggetto di trattamento sperimentale a cui sono state assegnate
12. Il partecipante (o il suo rappresentante legale) ha fornito il consenso informato documentato per lo studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known additional nonurothelial malignancy that is progressing or has required active treatment within 3 years prior to study randomization/allocation.
2. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
3. Has known hypersensitivity to active substances or any of their excipients including previous clinically significant hypersensitivity reaction to treatment with pembrolizumab or other investigational agents being evaluated within this study.
4. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 4 weeks before randomization/allocation.
5. Has an active infection requiring systemic therapy.
6. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of first dose of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis.
7. Has had major surgery (<3 weeks before first dose of study intervention).
8. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
9. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention.
10. Has known history of human immunodeficiency virus (HIV; HIV 1/2 antibodies).
11. Has known history of hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
12. Has a history or has current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
13. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant. |
1. Presenta un tumore maligno non-uroteliale aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo entro 3 anni prima della randomizzazione/assegnazione allo studio.
2. Presenta metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa.
3. Presenta un’ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi dei relativi eccipienti, inclusa una precedente reazione da ipersensibilità al trattamento con pembrolizumab o altri agenti sperimentali valutati nell'ambito di questo studio.
4. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica che include agenti sperimentali, entro 4 settimane prima della randomizzazione/assegnazione.
5. Presenta un’infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
6. Ha ricevuto un trattamento radioterapico precedente entro 2 settimane dalla prima dose di trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla radioterapia, non devono aver bisogno di corticosteroidi, né aver sofferto di polmonite da radiazioni.
7. Ha subito un intervento chirurgico importante (<3 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio).
8. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati.
9. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio clinico e ha ricevuto un agente sperimentale o utilizzato un dispositivo sperimentale entro le 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
10. Presenta un’anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
11. Presenta un’anamnesi nota di infezione da epatite B (definita come HBsAg reattiva) o una nota infezione da virus dell'epatite C (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato).
12. Presenta un’anamnesi o una prova attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia nelle analisi di laboratorio che potrebbe inficiare i risultati dello studio, interferire con la partecipazione per tutta la durata dello studio, oppure non è nel miglior interesse del partecipante parteciparvi, a giudizio dello sperimentatore trattante.
13. Ha precedenti di trapianto di tessuto allogenico/organo solido. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percentage of Participants Who Experienced At Least One Adverse Event (AE)
2. Percentage of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an AE
3. Objective Response Rate (ORR) |
1. Percentuale di partecipanti che hanno subito almeno un evento avverso (AE)
2. Percentuale di partecipanti che hanno interrotto il trattamento in studio a causa di un evento avverso
3. Tasso di risposta obiettiva (ORR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 5 years
2. Up to approximately 5 years
3. Up to approximately 2 years |
1. Fino a circa 5 anni
2. Fino a circa 5 anni
3. Fino a circa 2 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Duration of Response (DOR) |
| 1. Durata della risposta (DOR) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to approximately 2 years |
| 1. Fino a circa 2 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| First administration of the investigational agents in the specified population |
| Prima somministrazione degli agenti sperimentali nella popolazione specificata |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| rolling-arm, disegno adattativo, randomizzato, in aperto |
| rolling-arm, adaptive design , randomised, open |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Italy |
| Denmark |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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